伏立康唑血药浓度监测方案及结果分析.pdf

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1、毕业设计作品毕业设计作品题目：伏立康唑血药浓度监测方案及结果分析毕业设计类别产品设计类 方案设计类 工艺设计类目录内容摘要.1一、研究背景.2二、伏立康唑血药浓度监测方案.2（一）血药浓度监测方法.2（二）血药浓度监测结果.4三、结果分析.4四、总结.5参考文献.5致谢.61内容摘要通过分析伏立康唑治疗药物监测（TDM）数据，探讨 TDM 对伏立康唑合理用药的必要性。本方案回顾性分析了 2017 年 1 月至 2017 年 3 月于中南大学湘雅三医院住院治疗并且使用伏立康唑的患者的血药浓度数据，对住院的 89 例次血药浓度进行分析。在测定结果中，有 29 例次（32.6%）的测定结果低于参考浓

2、度范围的下限，20 例（22.5%）次高于参考浓度范围的上限，测定结果处于目标范围之外的比例达 55.1%。监测伏立康唑的血药浓度不但可以减少药物的不良反应，还可以优化治疗效果。为了确保用药安全有效，在使用伏立康唑的过程中确实有必要监测伏立康唑，不但可以反馈给临床以优化个体化给药方案，还可以减少不良反应的发生，保证用药的安全性和有效性。关键词：伏立康唑 血药浓度TDM2伏立康唑血药浓度监测方案及结果分析一、研究背景伏立康唑(voriconazole)是第 2 代广谱三唑类抗真菌药，是氟康唑的衍生物，具有抗菌谱广、作用效果强的特点，其口服吸收率高，生物利用度达 90%以上，临床上用于侵袭性曲霉菌

3、病、侵袭性念珠菌病以及不能耐受其他治疗药物的严重真菌感染，是治疗深部真菌感染的重要药物之一。常见的不良反应包括神经功能障碍、视觉障碍、肝功能异常、肾功能障碍等。伏立康唑在体内经细胞色素 P450 2C19代谢，CYP2C19 酶活性表现为遗传多态性，通过抑制真菌中细胞色素 P450（cytochrome P450,CYP）介导的羊毛固醇 14-去甲基化酶，使真菌细胞膜麦角固醇的生物合成受阻从而导致细胞内重要物质社区受影响或流失而使真菌死亡。伏立康唑体内代谢呈现非线性药代动力学特征，不同基因型病人在相同剂量的给药之后浓度差异较大，有必要对其进行治疗药物监测（therapeutic drug mo

4、nioring，TDM），通过 TDM 获得患者的血药浓度数据，对实施个体化给药，改善药物治疗效果及降低药物不良反应的发生具有重要意义。本文通过对中南大学湘雅三医院的伏立康唑 TDM 血药浓度进行收集和比较，为临床应用提供必要的依据以提高临床疗效和降低不良反应发生。二、伏立康唑血药浓度监测方案（一）血药浓度监测方法1.仪器及方法：本方案是采用 HPLC 法测定人血中伏立康唑浓度。血液浓度的测定仪器采用中南大学湘雅三医院药学部药物分析室使用的FLC-2701二维液相色谱仪（ANAX），其色谱条件如下：LC1:Aston C18(5m,4.650mm,ANAX)色谱柱,流动相：20 mmol/L

5、乙酸铵-乙腈（48:52，V/V）,流速：1.0 mL/min;LC2:ASTON,C18(5m,4.6150mm,ANAX)色谱柱,流动相：40 mmol/L 乙酸铵-乙腈（85:15，V/V）,流速 1.2 mL/min;柱温：45；检测波长：262nm。工作站：岛津 Labsolutions。2.采样标本2017年1 月至 2017年 3月于中南大学湘雅三医院住院治疗并且使用伏立康唑的患者。3.采样方法3患者伏立康唑治疗开始接受负荷剂量的话，给药第 2 天或之后采血检测谷浓度。如果未接受负荷剂量，则在给药第 7 天或之后采血检测谷浓度。治疗达到稳态后则在下次给药前半小时内用EDTA抗凝管

6、抽取静脉血2ml，4200rpm离心5min，吸取上清液处理。4.样品处理精密吸取血浆样品 200L 到 2mL 离心管中，准确加入酸去蛋白 600L,涡旋震荡混匀 1min，高速（13000rpm）离心 10min，取上清液 200L，准确加入 65L 酸保护剂到进样瓶，测定峰面积，用标准曲线法进行外标法计算结果。本方法进样量大，灵敏度高，样品前处理只需要蛋白沉淀，不需要有机溶剂萃取，方法简单快速，仪器稳定性、方法重现性好，峰形佳，测定准确可靠。其 HPLC 色谱图和标准曲线图见图 1 和图 2：图 1 伏立康唑（2.77g/mL）HPLC 色谱图标准曲线：伏立康唑浓度在 0.35-11.2

7、7 g/mL 范围内线性关系良好，y=80750.6x+4247.01，（R=0.9998，P0.05，n=5）。定量下限 0.35g/mL。图 2 伏立康唑测定方法校准曲线图4（二）血药浓度监测结果本方案回顾性统计分析了 2017 年 1 月至 2017 年 3 月于中南大学湘雅三医院住院治疗并且使用伏立康唑的患者的血药浓度数据。统计软件：本方案采用 Microsoft Excel 2010 进行统计分析。1.标本来源期间纳入本方案的 2017 年 51 月至 2017 年 3 月于中南大学湘雅三医院住院治疗并且使用伏立康唑的患者共 89 例次血药谷浓度，其中男性 49 例，女性 40 例，

8、年龄介于 11 到 83 岁之间，年龄中位数为 50 岁。2.血药浓度测定结果目前从文献报道多主张伏立康唑的治疗谷浓度在 1.05.5g/mL 之间，这个浓度范围能够达到较好的疗效和降低不良反应发生率，所以本方案将伏立康唑的目标检测浓度定为 1.05.5g/mL。血药浓度测定结果如表 1 所示：表 1 伏立康唑谷浓度分布伏立康唑浓度范围(B/mgL-1)例次百分比%5.52022.5三、结果分析本方案采用全自动二维液相色谱技术对伏立康唑进行检测，方法稳定可靠，灵敏度高，是良好的检测伏立康唑血药浓度方法，对伏立康唑的测定结果进行了初步统计，具有一定的临床参考价值。从标本来源来看，分布在多个临床科

9、室，其中较多的是血液科、ICU 和呼吸科，这与国内目前主要的研究状况一致，移植科和感染科也有文献报道使用伏立康唑较多的科室，接下来将想办法尽量把大部分用药患者的血药浓度纳入监测和研究。在首次测定结果中，有 29 例次（32.6%）的测定结果低于参考浓度范围的下限，20 例（22.5%）次高于参考浓度范围的上限，测定结果处于目标范围之外的比例达 55.1%，进一步说明了伏立康唑的个体代谢差异非常大，使用伏立康唑的患者迫切需要进行血药浓度监测。加上伏立康唑受药物相互作用影响大，临床上有许5多药物与伏立康唑存在相同的代谢途径，导致许多药物与伏立康唑存在相互作用，使伏立康唑浓度下降到目标浓度范围以下导

10、致治疗失败。例如血液科造血干细胞移植后常服用免疫抑制剂和糖皮质激素，有文献报道这两类药物能使伏立康唑浓度降低，有待以后的研究中进一步分析验证。有少量首次测定暂时未找出血药浓度低于 1.0g/mL 的原因的患者，且调整剂量之后再次测定浓度仍未达到 1.0g/mL 以上，这可能与其基因多态性导致的代谢快慢有关，目前本方案暂时未对患者进行基因检测。此外有20例结果高于5.5g/mL的，有些药物也经过 CYP2C17、CYP2C9 和 CYP3A4 代谢，与伏立康唑产生竞争性拮抗，使伏立康唑浓度升高，本方案在这些病例中尚未发现由上述原因导致的浓度升高的情况。除了个别改用其他药物，大部分经过调整用药剂量

11、之后血药浓度重新达到了目标范围。本方案也存在一些不足，例如，89 例标本量较小，患者的病情不全一致，采血时间由于临床医生和护士的忽视未严格控制在给药前半小时内,没有采集峰浓度做对比等，有待接下来进一步继续完善研究方案。四、总结监测伏立康唑的血药浓度不但可以减少药物的不良反应，还可以优化治疗效果，实现真正意义上的个体化治疗。为了确保用药安全有效，在使用伏立康唑的过程中有必要监测伏立康唑，可以反馈给临床以优化个体化给药方案，以减轻患者痛苦，提高临床制定治疗方案的准确性。参考文献1 颜苗，王柠柠，李紫薇，等.伏立康唑血药浓度检测结果评析J.药学实践杂志，2016,34（5）：421-4462 孟现民，张莉.伏立康唑药物相互作用与处理对策J.中国新药与临床杂志，2009,28（6）：415-4203 何高丽，张菁.伏立康唑治疗药物浓度检测的探讨J.中国感染与化疗杂志，2014,14（1）：77-81