药理学药效动力学及影响药物作用的因素.ppt

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1、PharmacodynamicsPharmacodynamics徐江平徐江平第一第一第一第一节节Drug Action and Drug Action and Pharmacological EffectsPharmacological Effects血管收缩血管收缩心率加快心率加快血压升高血压升高NE-R一、药物作用与药理效应一、药物作用与药理效应 (Drug action&Pharmacological effect)药物作用药物作用:对机体细胞的初始作用对机体细胞的初始作用特异性特异性 (Specificity)(Specificity)：构型、电：构型、电荷、分子大小荷、分子大小药理效

2、应药理效应：引起的机体反应：引起的机体反应兴奋兴奋 (Excitation)(Excitation)：功能增强：功能增强抑制抑制 (Inhibition)(Inhibition)：功能降低：功能降低阿托品阿托品MlGlandslEyelSmooth musclelHeartlBlood vessellCNSB Bl lo oc ck k选 择 性性(Selectivity)(Atropine)第二第二节Therapeutic Effects and Adverse Reactions药物作用副作用毒性反应停药反应后遗效应变态反应特异质反应对因治疗对症治疗补充(替代)治疗治疗作用不良反应对机体不

3、利、不符用药目的治疗作用和不良反应治疗剂量出现的与治疗无关的作用1.副作用副作用 (Side effect)口干唾液分泌扩瞳抑制瞳孔括约肌心率解除迷走神经对心脏的抑制 解痉内脏平滑肌松弛阿 托 品(Atropine)M受体阻断药2.毒性反应毒性反应 (Toxic reaction,Toxicity)用量过大或过久对机体功能、形态产用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。生损害。药理作用延伸药理作用延伸l急性毒性急性毒性 (Acute toxicity)(Acute toxicity)，LDLD5050l慢性毒性慢性毒性 (Chronic toxicity)(Chronic toxicity)l

4、致畸胎致畸胎 (Teratogenesis)(Teratogenesis)l致癌致癌 (Carcinogenesis)(Carcinogenesis)l致突变致突变 (Mutagenesis)(Mutagenesis)二硝基酚二硝基酚二硝基酚二硝基酚白内障白内障白内障白内障氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 耳聋耳聋耳聋耳聋蝮蛇抗栓酶致出血蝮蛇抗栓酶致出血13环环丙丙沙沙星星致致光光敏敏性性皮皮炎炎重大事件重大事件Thalidomide babies3.停停药反反应 (Withdrawal reaction)突然停突然停药后原有疾病加重后原有疾病加重 也称也称反跳

5、反跳(Rebound reaction)l长期服用可乐定停药次日血压长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高即急剧升高l苯巴比妥催眠苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦次晨头晕、困倦l 长期用糖皮质激素长期用糖皮质激素肾上腺皮质功肾上腺皮质功能低下，持续数月能低下，持续数月l 长期大量使用链霉素造成的永久性长期大量使用链霉素造成的永久性耳聋耳聋 4.后后遗效效应（After effect）停药后残留药物引起的生物效应停药后残留药物引起的生物效应 5.变态反反应（Allergy）机理机理 D +P DP （半抗原）（半抗原）（全抗原）（全抗原）药物不同，反物不同，反应相同相同 仅见于少数特异质病人，很小量仅

6、见于少数特异质病人，很小量即可引起。即可引起。6.特异特异质反反应 （Idiosyncrasy）特异特异质病人病人对某种某种药物反物反应异常增高异常增高遗传性遗传性 G-6-PDG-6-PD（葡萄糖（葡萄糖-6-6-磷磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血后可致溶血药物即毒物，利弊并存，物即毒物，利弊并存，必必须权衡，正确衡，正确应用用第三节第三节第三节第三节Dose-effect RelationshipDose-effect Relationship 是从量的角度阐明药物作用的是从量的角度阐明药物作用的规律性。在理论上有助于说明药物规律性。在理论上有助于说明药物作用的

7、性质，在实践上可以为临床作用的性质，在实践上可以为临床用药提供参考数值。药物的药理效用药提供参考数值。药物的药理效应随着剂量或浓度的增加而增加，应随着剂量或浓度的增加而增加，二者间的规律性变化叫做量效关系二者间的规律性变化叫做量效关系(dose-effect relationship)(dose-effect relationship)。量效关系量效关系 量量反反应应(graded(graded response)response)：药理效应可以用数或量分级表示者，叫做量反应。如心率、血压、排钠量等。质质反反应应(all(all or or none none responseresponse

8、，quantal quantal response)response)：药理效应以阳性或阴性(全或无)表示者叫做质反应。例如生存或死亡,惊厥或不惊厥等。量反应及质反应量反应及质反应:描述药理效应强弱的指标。描述药理效应强弱的指标。量效曲量效曲线（Dose response curve）100名受名受试者者产生生同一效同一效应 所需所需药物物浓度度频数数图剂量达量达阈值方方产生生效效应在一定在一定剂量量范范围内，效内，效应与与剂量成量成正比正比增加增加剂量，可量，可产生最大效生最大效应达最大效达最大效应后增加后增加剂量不再量不再增增强效效应变异性异性(variability)最大效最大效应(ma

9、ximum effect)药物物浓度度效效应强度度 同同类类药药物物比比较较，等等效效时时的的剂剂量量称称为为效效价价强强度度。在在比比较较两两个个药药物物的的效效价价强强度度时时，两药引起相同效应时它们剂量的比较。两药引起相同效应时它们剂量的比较。例例如如氢氢氯氯噻噻嗪嗪100mg 100mg 与与氯氯噻噻嗪嗪1g1g的的排排钠钠效效应应大大致致相相同同，则则氢氢氯氯噻噻嗪嗪的的效效价价强强度为氯噻嗪的度为氯噻嗪的1010倍。倍。效价强度(potency)药物引起的最大效应称为药药物引起的最大效应称为药物的效能。也称最大效应。此物的效能。也称最大效应。此时即使再增加剂量或浓度效应时即使再增加

10、剂量或浓度效应也不再增强。也不再增强。效能(efficacy)(efficacy)能引起药理效应的最小剂量能引起药理效应的最小剂量 (minimum effective dose(minimum effective dose，concentration)concentration)或称或称阈剂量阈剂量(浓度浓度)(threshold dose(threshold dose，concentration)concentration)最小有效量（浓度）试比较试比较A，B，C的效能和效价强度的效能和效价强度效效应强度度药物物浓度度100%50%0最小有效最小有效浓度（度（阈浓度）度）半数有效量半数有效

11、量(EC50或或ED50)引起引起50%阳性反阳性反应 50%最大效最大效应的量的量半数中毒量半数中毒量（TD50TD50或或TC50TC50）：在一定试验条）：在一定试验条件下引起件下引起50%50%受试动物产生毒性反应的剂量。受试动物产生毒性反应的剂量。该值是经统计学处理所得的结果。该值是经统计学处理所得的结果。半数致死量半数致死量（Median lethal dose,LD50或或LCLC5050）：）：在一定试验条件下引起在一定试验条件下引起50%50%受试动物死亡的剂量。该值是经统计学处理受试动物死亡的剂量。该值是经统计学处理所得的结果。所得的结果。Some Acute Oral L

12、D50 Values CategoryDoseSpecies Chemical(mg/kg body weight)Practically nontoxic15 000Slightly toxic10 000Mouse 乙醇乙醇 5 000Moderately toxic 4 900Rat 氯化钠氯化钠 750Rat 阿托品阿托品 500Highly toxic 250Rat 胺甲萘胺甲萘(杀虫药杀虫药)50Extremely toxic 13Rat 对硫磷对硫磷(杀虫药杀虫药)5Supertoxic 3Rat 华法林华法林 0.4Duck 黄曲霉素黄曲霉素B1治治疗指数指数(Therapeu

13、tic Index)表示表示药物物安全性安全性效效应死亡死亡治治疗指数指数 安全范安全范围(Safety range):ED95和和LD5之之间的范的范围。治治疗窗窗(Therapeutic Window):产生治生治疗效效应的的药物物浓度范度范围。适适应多数人，少数可有毒性或无效。多数人，少数可有毒性或无效。第四第四第四第四节节Mechanisms of Drug Mechanisms of Drug ActionAction1.1.改变理化条件改变理化条件2.2.影响细胞物质代谢影响细胞物质代谢3.3.影响生理物质转运、递质释放、激素分泌影响生理物质转运、递质释放、激素分泌4.4.改变酶的

14、活性改变酶的活性5.5.影响细胞膜离子通透影响细胞膜离子通透6.6.影响核酸代谢影响核酸代谢7.7.影响免疫功能影响免疫功能8.8.非特异性作用非特异性作用9.9.作用于受体作用于受体药物通过下列方式发挥作用（因药物而异）药物通过下列方式发挥作用（因药物而异）第第第第 五五五五 节节Interaction of Drug and Interaction of Drug and ReceptorReceptorl lAny large molecule in a cell to which a drug binds to produce its effectDefinition of Recep

15、tor任何能与药物结合产生药理作用的细胞上的大分子 一、受体概念一、受体概念信息放大系统生理、药理学反应l功能蛋白,细胞膜或细胞内l可识别微量化学物质l介导细胞信号传导Receptor 内源性配体药物Drug binding to receptorD+RD-R Complexa)a)High affinityHigh affinity:for its endogenous ligand for its endogenous ligand at physiological concentrationsat physiological concentrations.b)b)SelectivityS

16、electivity:structural and steric structural and steric specificityspecificity.c)c)SaturabilitySaturability receptors exists in finite receptors exists in finite numbers.numbers.d)d)ReversibilityReversibility binding must occur non-binding must occur non-covalently due to weak intermolecular covalent

17、ly due to weak intermolecular forces(H-bonding,van der Waal forces).forces(H-bonding,van der Waal forces).44二、受体的特性二、受体的特性三、药物与受体作用学说三、药物与受体作用学说1.占领学说（occupation theory）：n n Clark 和 Gaddum（1933年）首先提出：药物只有占领受体，才能产生效应。效应的强度与被占领的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。n n Ariens 提出修正（1954年）：药物激动受体产生效应，不仅需要亲和力（Affinity）

18、而且还需要有内在活力（Intrinsic activity,）Clark 受受体体结结合合量量与与效效应应的的关关系系2.速率学说（速率学说（rate theory）Paton（1961年）提出：n n 药物效应的产生是药物分子与受体碰撞的频率，而与占领受体的数量无关。n n 药物与受体：1.结合、解离均较快者为激动剂；2.结合快，解离稍慢着为部分激动剂；3.结合快，解离更慢着为拮抗剂。3.二态模型学说（二态模型学说（two model theory）D+R*AR*D+RBR效应（激动药）弱效应（部分激动药）无效应（拮抗药）1.激动药：对R*亲和力大，结合后产生效应；2.部分激动药：对R与R*

19、均有不同的亲和力；3.拮抗药：对R与R*的亲和力对等，牢固结合受体但不产生效应，能减弱或阻断激动药的作用。实例图实例图TransductionDifferent receptor types are linked to Different receptor types are linked to effector systems either directly or through effector systems either directly or through simple or more-complex intermediate signal simple or more-compl

20、ex intermediate signal amplification systems.Some examples are:amplification systems.Some examples are:a)a)7-transmembrane GPCRs7-transmembrane GPCRs b)b)Ligand-gated ion channels Ligand-gated ion channels(Ionotropic receptorsIonotropic receptors)c)c)Single-transmembrane receptors Single-transmembra

21、ne receptors(Receptor tyrosine kinases)(Receptor tyrosine kinases)d)d)Soluble steroid hormones(Soluble steroid hormones(Nuclear Nuclear receptorsreceptors)51四、受体类型四、受体类型(Receptor classes)Receptor types52激动药激动药（Agonist）=100部分激动药部分激动药(Partial agonist)0%100%拮抗药拮抗药（Antagonist）=0 五、作用于受体的药物分类五、作用于受体的药物分类

22、 降低其亲和力，而不改变内在降低其亲和力，而不改变内在活性活性 增加激动药剂量后量效曲线平增加激动药剂量后量效曲线平行右移行右移竞争性拮抗药竞争性拮抗药(Competitive antagonist)与激与激动药竞争同一受体，可逆性争同一受体，可逆性结合合Agonist aloneAgonist+antagonistIncreased agonist+antagonist激激动药 递增增剂量量的的竞争性拮抗争性拮抗药激动药激动药 剂量比剂量比对数浓度（激动药对数浓度（激动药）最大效应（最大效应（%）非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药(Noncompetitive antagonist,Irrever

23、sible antagonist)在拮抗药作用下，激动药的亲和力在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，增加剂量也不和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的能恢复到无拮抗药时的Emax.Emax.激动药激动药药物的对数浓度药物的对数浓度最大效应（最大效应（%）竞争性拮抗药竞争性拮抗药非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药脱敏(desensitization)长期用激动药 后反应性下降六、受体的调节六、受体的调节 维持机体内环境稳定非特异性脱敏：对某类激动药 脱敏后，对其它受体激动药 也反应性下降 机制 受体有共同反馈调节机制 信号传导通路某共同环节被调节特异性脱敏：仅对某类激动药 脱敏

24、 机制 受体磷酸化；受体内移增敏增敏（hypersensitization）长期用拮抗药后反应性增强长期用拮抗药后反应性增强特例：特例：NicotineNicotine是是N-RN-R的激动剂的激动剂长期吸烟的人脑组织中长期吸烟的人脑组织中N-R数目上调！数目上调！第六节第六节第六节第六节Factors affecting Factors affecting drug responsedrug response药药物因素物因素物因素物因素Pharmaceutical FactorsPharmaceutical Factors机体因素机体因素机体因素机体因素Biological FactorsB

25、iological Factors药物因素药物因素药物因素药物因素Pharmaceutical Pharmaceutical Pharmaceutical Pharmaceutical FactorsFactorsFactorsFactors1.药物剂型药物剂型硝酸甘油硝酸甘油舌下含服：舌下含服：口服：口服：2.5-5mg2.5-5mg贴皮：贴皮：10mg10mg剂型是药物的应用形式，对药物效应的发挥剂型是药物的应用形式，对药物效应的发挥起非常重要作用起非常重要作用a a改变药理作用的性质改变药理作用的性质 b b影响药物疗效和毒副作用影响药物疗效和毒副作用 c c影响药物作用的潜伏期和持续时

26、间影响药物作用的潜伏期和持续时间 d d靶向作用靶向作用如静脉乳剂、微球制剂、脂质如静脉乳剂、微球制剂、脂质体制剂、纳米囊和纳米球制剂均具有一定的体制剂、纳米囊和纳米球制剂均具有一定的靶向作用和缓释性。靶向作用和缓释性。a.a.给药间隔与给药次数给药间隔与给药次数 给药间隔与血药给药间隔与血药 浓度波动浓度波动b.b.给药时间给药时间 时辰药理学（昼夜变化规律）时辰药理学（昼夜变化规律）c.c.给药途径给药途径 吸收速度和数量；作用也有吸收速度和数量；作用也有 差异差异d.d.服药与饮食服药与饮食 扑热息痛、布洛分等退热药，扑热息痛、布洛分等退热药，不可同服糖。地高辛、洋地黄不能与牛奶同服。不

27、可同服糖。地高辛、洋地黄不能与牛奶同服。e.e.反复用药反复用药2.给药方式给药方式3.联合用药与药物相互作用（1）药代动力学性药物相互作用：四环素四环素+FeFe2+2+、CaCa2+2+发生络合吸收发生络合吸收 阿司匹林阿司匹林+香豆素类香豆素类 血浆蛋白结合血浆蛋白结合 出血出血(a)(a)影响药物吸收影响药物吸收 胃复安增强肠胃复安增强肠 蠕动，使药物吸收减少。蠕动，使药物吸收减少。(b)(b)竞争与血浆蛋白结合竞争与血浆蛋白结合 结合能结合能 力弱的血浆浓度高。力弱的血浆浓度高。(c)(c)影响肝药酶活性影响肝药酶活性 诱导或抑制。诱导或抑制。(d)(d)对药物在肾脏排泄的影响对药物

28、在肾脏排泄的影响 药动学的相互作用药动学的相互作用（2）药效动力学性药物相互作用：）药效动力学性药物相互作用：l生理性拮抗和协同 咖啡因+催眠药 兴奋或镇静作用l受体水平的拮抗和协同 阻滞剂+Adr 高血压危象l干扰神经递质的转运 三环类抑制CA再摄取再摄取 Adr升压作用升压作用（3）配伍禁忌静脉滴注时尤为注意静脉滴注时尤为注意:分层，沉淀，变色，产生气分层，沉淀，变色，产生气体或潜在变化。体或潜在变化。机体因素机体因素机体因素机体因素Biological FactorsBiological Factors1.AGE（年龄年龄）l小儿的药物代谢清除率较高l小儿对药物较敏感l发育阶段，易受药物

29、影响l老年的器官功能降低老年的器官功能降低l对药物敏感性增高对药物敏感性增高小儿药物常用量计算小儿药物常用量计算小儿剂量小儿剂量(mg)=(mg)=每平方米用药量每平方米用药量(mg/m(mg/m2 2)体表面积体表面积(m(m2 2)体表面积体表面积(m(m2 2)=)=体重体重(kg)0.035+0.1(kg)0.035+0.1或或=(=(年龄年龄+5)0.07+5)0.07 小儿药量按成人剂量折算表小儿药量按成人剂量折算表小儿年龄小儿年龄相当于成人用量的比例相当于成人用量的比例初生初生1月月1/181/141月月6月月1/141/76月月1岁岁1/71/51岁岁2岁岁1/51/42岁岁4

30、岁岁1/41/34岁岁6岁岁1/32/56岁岁9岁岁 2/51/29岁岁14岁岁1/22/3老年药理学特点老年药理学特点药动学药动学 血浆蛋白含量降低血浆蛋白含量降低 肝功能下降肝功能下降 排泄是影响老年人药动学的最重要因素排泄是影响老年人药动学的最重要因素 药效学药效学 个体差异较大个体差异较大 ,易引起药物毒副作用易引起药物毒副作用 对药物的耐受性相应也较差对药物的耐受性相应也较差 老年人的用药剂量，一般为成年人剂量老年人的用药剂量，一般为成年人剂量 的的3/43/4左右。左右。肾小球滤过率肾小球滤过率心脏指数心脏指数生活能力生活能力肾血流量肾血流量最大呼吸能力最大呼吸能力功功 能能（%）

31、年年 龄（岁）龄（岁）药物反应和药物代谢酶活性有性别差异。2.GENDER（性别性别）l酒精在女性代谢较男性慢（女性更易发生中毒反应;l女性对特非那定（terfenadine，抗组胺药）的心脏毒性更敏感激素作用：雌、孕激素抑制药物代谢女性对药物的清除能力多比男性弱，如女性利眠宁T1/2为男性的2倍3.SIZE/OBESITY（体重和肥胖）（体重和肥胖）l影响分布容积影响分布容积l影响清除率影响清除率l遗传是是药物反物反应的决定的决定因素，可影响因素，可影响PK、PD4.GENETIC FACTOR（遗传因素）因素）a.a.药物吸收障碍药物吸收障碍b.b.药物分布异常药物分布异常c.c.代谢过程

32、异常代谢过程异常:乙酰化代谢乙酰化代谢 琥珀胆碱代谢琥珀胆碱代谢 遗传性高铁血红蛋白血症遗传性高铁血红蛋白血症 药物引起溶血性贫血药物引起溶血性贫血 如特异质如特异质(idiosyncrasy)(idiosyncrasy)反应反应 Log10 urinary debrisoquine/4-hydroxydebrisoquine rationNumber of subjectsExtensive metabolizers(EM)Poor metabolizers(PM)HoursHoursTimololMetoprololPMPMEMEMPlasma concentration(g/ml)Pla

33、sma concentration(ng/ml)肝脏疾病：影响肝脏疾病：影响 PKl肝实质损伤肝实质损伤 酶活性酶活性降低降低l肝组织结构紊乱肝组织结构紊乱 血流量改变5.DISEASE（疾病疾病）葡萄糖醛葡萄糖醛酸转移酶酸转移酶磺基转磺基转移酶移酶乙酰基转乙酰基转移酶移酶谷胱甘肽谷胱甘肽转移酶转移酶酶活性（酶活性（mmol/min/mg蛋白）蛋白）左：左：正常人正常人 右：右：肝脏疾病患者肝脏疾病患者普萘洛尔血浆浓度（普萘洛尔血浆浓度（g/L）肝硬化肝硬化正常正常h肌酐清除率肌酐清除率(ml/min)90(h)头孢平头孢平（Cefepime）血浆浓度血浆浓度（mg/L)药理学药理学效应效应安

34、慰剂安慰剂绝对效应绝对效应非特异性非特异性药物作用药物作用非特异性非特异性医疗效应医疗效应自然恢复自然恢复无治疗无治疗安安慰慰剂剂总总效效应应6.PLACEBO EFFECTS（安慰剂效应安慰剂效应）l源源于于医医患患关关系系、治治疗疗手手段段和和医医生生对病人的心理影响对病人的心理影响l有有效效达达30%30%以以上上，疼疼痛痛、咳咳嗽嗽、焦焦虑虑、紧紧张张、感感冒冒等等。心心绞绞痛痛和和心衰的控制有效。心衰的控制有效。l不不良良反反应应30%30%，嗜嗜睡睡、头头晕晕、乏乏力力、注注意意力力分分散散、恶恶心心、口口干干，腹痛、腹泻、白细胞腹痛、腹泻、白细胞 等等l致敏反应：药物性变态反应致

35、敏反应：药物性变态反应l耐受性耐受性：机体对药物反应性：机体对药物反应性 快速耐受性：快速耐受性：麻黄碱麻黄碱l耐药性：病原体或肿瘤细胞对药物的耐药性：病原体或肿瘤细胞对药物的敏感性敏感性 l麻醉药品的药物依赖性和药物滥用麻醉药品的药物依赖性和药物滥用7.VARIATION IN RESPONSE TO DRUGS （药物反物反应变异异）药物依赖性药物依赖性（drug dependencedrug dependence）是麻醉药品）是麻醉药品（多为成瘾性药物，非指全身或局部麻醉药）（多为成瘾性药物，非指全身或局部麻醉药）或精神药品所具有的严重不良反应。或精神药品所具有的严重不良反应。躯体依赖性

36、（维持机能和生命活动）躯体依赖性（维持机能和生命活动）精神依赖性（强烈的渴望，不择手段获得）精神依赖性（强烈的渴望，不择手段获得）“摇头丸摇头丸”的主要成分为中枢兴奋剂甲基苯的主要成分为中枢兴奋剂甲基苯丙胺和丙胺和MDMA(MDMA(替甲基苯丙胺替甲基苯丙胺)的混合物。可导的混合物。可导致精神障碍致精神障碍,与精神分裂症十分相似。与精神分裂症十分相似。8.种族种族（ETHNICITY）GenesSocialCulturalEnvironmentINTRINSICEXTRINSIC心率降低（心率降低（%）心平均心平均动脉脉压降低率降低降低率降低（%）运运动站立站立静卧静卧静卧静卧站立站立中国人中

37、国人白人白人In the age of the Genome，Why do people respond differently to drugs?n nVariability in:-Drug metabolism genotypeDrug transporter genotypeDrug receptor genotypeDrug/drug/environment/genotype interactionsGeneChip Analysis S M A R T C A R DJ.P.Xu GENOME(Confidential)Personalized Medication in the

38、FutureIn the future(?years),your doctor will be able to select the best drug to treat your disease and the appropriate dose based on knowledge of your specific genetic makeup!XenobioGeneChipPrescribed DoseAdministered Dose.Patient Compliance.Medication ErrorsConcentration at Locus of Action.rate of

39、extent of absorption.body size and composition.distribution in body fluid.binding in plasma and tissue.rate of elimination.physiological variable.pathological factors.genetic factors.interaction with other drugs.development of tolerance.drug-receptor interaction.functional state.placebo effectsIntensity of Effect