依折麦布、阿利吉仑、阿扎那韦的信息简述-课件.ppt

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1、依折麦布、阿利吉依折麦布、阿利吉仑、阿扎那、阿扎那韦的信息的信息简述述 三个药物：依折麦布、阿利吉仑、阿扎那韦简述其基本信息；申报情况，专利情况；合成路线（专利）依折麦布Ezetimibe通用名通用名：Ezetimibe依折麦布，又名依泽替米贝商品名商品名：Zetia；Ezetrol，益适纯CAS：163222-33-1适适应症：症：高血脂症原研厂家原研厂家：默克与先灵葆雅合作上市情况上市情况：2002年首先在德国上市，已在90多个国家和地区上市化合物化合物专利到期：利到期：2016年8月在2003年开始进入我国临床。2006年SFDA批准了美国先灵葆雅公司的产品在中国获得注册销售，商品名为“

2、Ezetrol”（益适纯）。进口药品注册证号:H200601132007年下半年开始真正起步。目前已经进入我国11个省的医保目录。新型的选择性胆固醇吸收抑制剂它是世界首个首个选择性肠道胆固醇吸收抑制剂。它主要作用于外源性外源性胆固醇代谢途径选择性抑制食物以及胆汁中的胆固醇在小肠的吸收;而他汀类药物则作用于肝脏内源性胆固醇合成途径。治治疗特点：特点：由于其减少了小肠上皮细胞对胆固醇的摄取和吸收，因此使肠道中的胆固醇排泄增加，同时减少了胆固醇向肝脏的转运。口服吸收后进入肝肠循环，反复进入肠道的作用部位，其糖脂化代谢产物也具有药物活性，进一步阻止胆固醇的吸收。而且几乎不通过细胞色素P450酶代谢，与

3、其他药物间相互作用少，安全性和耐受性良好。药物物联用：用：多项研究结果证实，与最低剂量他汀类药物联用时疗效相当于单独应用最高剂量他汀类药物的疗效，优于把他汀类药物剂量翻倍。其与辛伐他汀组成的复方制剂VYTORIN（葆至能），已于2004年7月23日经美国食品和药物管理局(FDA)正式批准上市，用于单纯他汀治疗不能控制高脂血症患者。药代动力学吸收：口服后，依折麦布被迅速吸收，并广泛结合成具药理活性的酚化葡萄糖苷酸（依折麦布-葡萄糖苷酸）。依折麦布葡萄糖苷酸结合物在服药后12小时内达到平均血浆峰浓度，而依折麦布则在412小时出现平均血浆峰浓度。因依折麦布不溶于注射用水性介质中，故无法测得其绝对生物

4、利用度。10mg依折麦布片同食物（高脂或无脂饮食）一起服用并不影响其口服生物利用度。本品可以与食物一起或分开服用。分布：依折麦布及依折麦布-葡萄糖苷酸结合物与血浆蛋白结合率分别为99.7%及8892%。代谢：主要在小肠和肝脏与葡萄糖苷酸结合，并随后由胆汁及肾脏排出。在所有研究过的种属中，有极小量依折麦布进行氧化代谢。依折麦布和依折麦布-葡萄糖苷酸结合物是血浆中检测到的主要药物衍生物，分别占血浆中总药物浓度的1020和8090。血浆中依折麦布和依折麦布-葡萄糖苷酸结合物的清除较为缓慢，提示有明显肠肝循环。清除：受试者口服20mg依折麦布后，总依折麦布约占血浆总放射性的93%。在10天的收集期内，

5、从粪便和尿液中分别约可回收服用放射性的78%和11%。48小时后，血浆中检测不到放射性。专利号标题申请日申请人法律状态CN102731489一种依折麦布关键中间体的制备方法2011-04-11天津药物研究院公开CN101133020依泽替米贝多晶型2007-11-5特瓦制药工业有限公司发明专利申请公布后的视为撤回CN101423511依泽替米贝中间体及依泽替米贝的合成方法2008-06-18中山奕安泰医药科技有限公司实质审查的生效CN101935309依泽替米贝的制备方法及其中间体2008-04-01上海特化医药科技有限公司实质审查的生效WO2009/150038CN102066318制备依泽

6、替米贝的方法和含有其的组合物2008-09-24力奇制药公司实质审查的生效WO2007/030721CN101263111一种合成依泽替米贝的中间体的方法2008-09-24特瓦制药工业有限公司发明专利申请公布后的视为撤回WO2008/089984CN101679236依泽替米贝的制备方法和其的衍生物2001-06-26克尔克公司实质审查的生效WO2010/012775CN102112430合成依泽替米贝的方法和用于该方法的中间体2001-06-26力奇制药公司实质审查的生效合成路线图解一合成路线图解三CN101423511CN101935309分子式：C30H53N3O6分子量：551.76

7、阿利吉仑是新一代非肽类肾素抑制剂，能在第一环节阻断肾素-血管紧张素系统（RAS），降低肾素活性，减少AngII和醛甾酮的生成，不影响缓激肽和前列腺素的代谢，起到降血压和治疗心血管疾病的作用,对肾脏具一定的保护作用本品选择性高、口服、长效2009年，全球心血管病药物市场总规模已超过1000亿美元，相当于国际医药市场总销售额的16%17%，其中，作用于肾素-血管紧张素系统的药物增长30.3%2009年销售额2.9亿美元，比2008年增长101%，预计2014年将超过10亿美元受理号药品名称药品类型申请类型注册类型承办日期申请厂家办理状态JYHB1100759阿利吉仑片化药补充申请2011-10-0

8、9北京诺华制药有限公司制证完毕已发批件JYHB1100760阿利吉仑片化药补充申请2011-10-09北京诺华制药有限公司制证完毕已发批件JYHB1000530阿利吉仑片化药补充申请2010-07-02北京诺华制药有限公司制证完毕已发批件JYHB1000531阿利吉仑片化药补充申请2010-07-02北京诺华制药有限公司制证完毕已发批件JXHL1000043阿利吉仑片化药进口2010-03-26北京凯维斯医药咨询有限公司制证完毕已发批件JXHL1000044阿利吉仑片化药进口2010-02-21北京凯维斯医药咨询有限公司制证完毕已发批件JXHL0900415阿利吉仑氨氯地平片化药进口2009-

9、12-29JXHL0900416阿利吉仑氨氯地平片化药进口2009-12-24JXHL0800386阿利吉仑片化药进口2008-12-12北京诺华制药有限公司制证完毕已发批件JXHL0800349阿利吉仑片化药进口2008-12-11北京凯维斯医药咨询有限公司制证完毕已发批件JXHL0800387阿利吉仑片化药进口2008-11-28北京诺华制药有限公司制证完毕已发批件JXHL0800350阿利吉仑片化药进口2008-10-28北京凯维斯医药咨询有限公司制证完毕已发批件JXHL0700163阿利吉仑片化药进口1.12007-06-21JYHB0601112阿利吉仑片化药补充申请2006-12-

10、28JXHL0500049阿利吉仑片化药进口1.12005-03-22JXHL0500048阿利吉仑片化药进口1.12005-03-22专利号标题申请日申请人法律状态WO-2008061622CN101594857阿利吉仑半富马酸盐的晶型2007-11-05诺瓦提斯公司授权WO-2008155338CN101679178肾素抑制剂例如阿利吉仑的中间体的合成方法2008-06-18诺瓦提斯公司实质审查的生效WO2009143423CN102036948阿利吉仑单富马酸盐及其制备方法2009-05-22特瓦制药工业有限公司实质审查的生效WO-00202508CN1440381取代的辛酰胺的制备方法

11、2001-06-26斯皮德尔药品公司授权WO-00202508CN1817872取代的辛酰胺的制备方法2001-06-26授权WO-00202500CN1440379(R)-2-烷基-3-苯基丙酸的制备2001-06-26授权WO-2005058291CN1893932包括肾素抑制剂的微乳预浓缩物2004-12-17授权EP-00678503CN1117960新的-氨基-羟基-芳基-链烷酰胺类化合物1995-4-17西巴-盖尔基股份公司授权国内有产品及制剂专利的同族专利，并且已经获得授权。快速增长的心血管疾病患者人数给心血管疾病药物带来巨大的市场空间，但品种众多，未来市场竞争也会异常激烈。最常

12、见的不良反应主要包括鼻咽炎、头痛、头晕、腹泻、背部疼痛和疲劳(发病率在2.4-8.5之间)。除常见不良反应，其还可能引发患者水肿。因此2009年，欧洲药品管理局(EMEA)建议在阿利吉仑片的药品信息中增加新的禁忌症和警告：阿利吉仑不得用于曾经使用过该药且出现血管性水肿的患者，同时建议增添警告信息，说明出现血管性水肿体征的患者应该停止用药并就诊。化合物专利CN1117960，将于2015年到期重大障碍：晶型专利CN101594857。其他因素：合成难度大WO0208172ZL2.4阿扎那韦Atazanavir通用名通用名：Atazanavir阿扎那韦商品名商品名：Reyataz，锐艾妥CAS：1

13、98904-31-3适适应症：症：抗HIV药原研厂家原研厂家：百时美施贵宝进口口药品注册品注册证号号:H20110493专利到期利到期时间：2017-04-09药理作用：理作用：本品是一新型氮杂肽类蛋白酶抑制剂(PI)，其体外活性与奈非那韦(Nelfinavir)等非肽类PI不同，本品是根据酶-氮杂肽复合物的X射线衍射研究设计而成的，具有C-2对称的化学结构。它是HIV-1蛋白酶的高选择性和高效的抑制剂，通过阻断病毒gap和gap-pol前体多聚蛋白的裂解，从而抑制病毒结构蛋白、逆转录酶、整合酶和蛋白酶的生成，使HIV-1感染的细胞释放出非感染性的不成熟的病毒颗粒。药动学：学：本品吸收迅速，达

14、峰时间为2.5h，当每日剂量为200800mg时，其药时曲线下面积(AUC)和血药峰浓度(Cmax)的增加呈剂量相关性，48天达稳态浓度。食物可增加其生物利用度，食用清淡饮食与禁食状态下，口服单剂量400mg，Cmax增加57%，AUC增加70%。健康志愿者口服400mg，每日1次，614天，血药谷浓度Cmin为149219ng/ml，Cmax为29185867ng/ml，达峰时间(Tmax)为24h，达稳态时药时曲线下面积(AUCr)为1859033500ngh/ml。对慢吸收和快吸收类型两组患者，400mg或600mg，每日1次，中央室的表观容积分别为187L和109L，一级吸收速率常数分

15、别为1.45/h和6.48/h。本品主要由肝脏微粒体细胞色素P450CYP3A同工酶代谢，经胆汁消除。三种主要的代谢产物均无抗HIV活性。胶囊的生物利用度为口服溶液的60%68%。注意事注意事项：1具有轻、中度肝损害的患者慎用。2本品主要经肝脏代谢，具有轻、中度肝损害的患者应用时易发生药物蓄积，注意调整剂量。药物相物相应作用：作用：1本品是中度CYP3A抑制剂，抑制常数为2.22.7nmol/L。与CYP3A强大的抑制剂利托那韦合用，本品的血药浓度增加数倍。2与CYP3A诱导剂艾法韦仑合用，本品的Cmax、AUC和Cmin分别减少了59%、74%和99%。3本品与拉米夫定以及齐多夫定合用时剂量

16、不需调整。4与依法韦仑合用时，必须同时合用利托那韦，一般为本品300mg利托那韦100mg依法韦仑600mg。5与替诺福韦合用时，必须同时合用利托那韦，一般为本品300mg利托那韦100mg替诺福韦30mg。专利公开号标题申请日申请单位法律状态CN102485713一种合成阿扎那韦的新方法上海迪赛诺医药发展有限公司公开CN101778624含有阿扎那韦的压片组合物百时美施贵宝公司发明专利申请公布后的视为撤回CN101391978HIV-1蛋白酶抑制剂阿扎那韦的新的合成方法中国科学院上海药物研究所授权WO2005108349CN1980666制备阿扎那韦硫酸氢盐的方法和新的形式布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司授权US7491819B1制备用于治疗HIV的阿扎那韦硫氢盐和新的结晶2009-02-17授权WO9740029抗病毒活性的杂环阿扎那韦衍生物制备授权WO9740029CN101391978CN101391978CN101391978