药物性肝病---吉林大学【精品】课件.ppt

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1、药物性肝病肝胆胰内科 肝脏是药物浓集、转化和代谢的主要器官,在药物代谢中起重要的作用。在临床上药物性肝病的表现,可与急性肝炎或慢性肝炎、肝硬化及梗阻性黄疸相似,很易误诊,因此药物性肝病是一个值得注意的医源性疾病。药物性肝病是指在使用某种或几种药物后,由药物本身或其代谢产物引起的不同程度的肝脏损害。诊断与治疗临床表现与分型病理病因与发病机制病因与发病机制药物代谢异常机制药物介导免疫损伤机制遗传因素在药物性肝损伤中的作用药物在肝内的生物转化过程氧化、还原、水解和结合分两相进行第1相反应:药物在肝微粒体药物代谢酶系的催化下,进行氧化还原或水解反应。机体向母药加入极性基团,使药物极性增高,或使非极性脂

2、溶性化合物产生带氧的极性基团。药物极性增强,水溶性增大,溶解度增加,有利于药物从体内排出。在这个过程中最主要的肝药酶为细胞色素P450酶系。P450酶系对药物的代谢有双重性,既可降解也可增加药物的毒性。该酶系还可在其它药物、酶类及某些病理条件下,甚至在某些遗传因素的影响下被抑制或诱导。当解毒酶被抑制或增强 毒性的酶被诱导都可使 药物或其代谢产物在体 内蓄积,从而引起肝损伤。n第2相反应:结合反应n药物或其代谢产物的极性基团与体内一些极性更强的内源性物质,如葡萄糖醛酸、醋酸、甲基、乙酰基、巯基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷氨酰胺等相结合,遮盖了药物分子上某些功能基团,并改变其理化性质,增加其水溶性,降低

3、其脂溶性,促进肾脏排泄,当还原性谷胱甘肽、葡萄糖醛酸等绝对或相对不足时都影响毒性代谢产物的生物转化,产生肝毒性。n药物或其代谢产物作为半抗原与肝特异性蛋白质结合成抗原,经巨噬细胞加工后,被免疫活性细胞识别,致敏T淋巴细胞,产生:T细胞介导的细胞毒巨噬细胞激活因子抗体依赖细胞介导的细胞毒促淤胆因子n造成细胞免疫反应性肝损害。n辅助性T淋巴细胞作用于致敏B细胞,产生抗体。n抗体产生机制占优势时,产生对肝特异性蛋白的自身抗体。n抗体少时,抗体与肝细胞膜结合,在杀伤性T细胞或无标志细胞的参与下,产生抗体依赖性细胞介导的细胞毒,引起较T细胞更强烈的炎症性损害。n抗体产生增加时,形成免疫复合物,在补体参与

4、下,发生免疫复合性疾病。n如多量免疫复合物在肝组织沉积,可造成重症肝炎。n若血循环内的的免疫复合物在肝外局部沉着,可伴发关节炎、皮疹、肾炎等肝外过敏原性疾病病理急慢性肝炎样损伤胆汁淤积性损伤脂肪肝肝纤维化及肝硬化胆汁淤积性损伤n主要特征是毛细胆管型胆汁淤积,伴不同程度的肝细胞坏死和汇管区单核细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞等炎症细胞浸润。n雌激素、雄激素以及类固醇有时可引起单纯性胆汁淤积,不伴或伴轻度肝细胞损伤,汇管区可无炎症反应。脂肪肝n根据脂肪滴大小分为巨泡性和微泡性,巨泡性最常见,肝细胞质被单个大脂肪空泡填充,细胞核受压移至外周是其组织学特性,而微小脂肪空泡填充于肝细胞质内,细胞核不移位是

5、微泡脂肪变的组织学特征。临床表现和分型n1、肝细胞毒损害n肝炎型n脂肪肝型n2、急性肝内淤胆n毛细胆管型n肝毛细胆管型n混合型肝细胞毒损害-n(1)肝炎型(急性肝炎样表现)n与急性病毒性肝炎相似,不同药物引起病理改变也有差异。n异烟肼、甲基多巴可导致急性弥漫性肝炎。n氟烷和普卡霉素可引起小叶中央性坏死(肝小叶腺泡第三区坏死)。n乙酰氨基酚(醋氨酚)过量可引起大块肝坏死。n雷米封潜伏期为1-3个月或以上,氟烷8-13天,醋氨酚2-3天。n此型表现,黄疸出现前即乏力、纳差、恶心、呕吐、黄疸、陶土样便,肝大,一般无发热,血清ALT、AST明显增高,凝血酶原时间延长,重者肝萎缩、肝衰竭。肝细胞毒损害-

6、n(2)脂肪肝型n本型特点为脂肪肝。n四环素引起的脂肪肝为微泡性(脂肪小滴)脂肪肝。n糖皮质激素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤引起的脂肪肝为巨泡性(脂肪大滴)脂肪肝。n表现为在连续用药3-5天后出现恶心、呕吐、厌食、黄疸、肝大,血清胆红素可170umol/L,也可510umol/L。n微泡性脂肪肝时转氨酶可达正常的5-20倍,巨泡性脂肪肝时,转氨酶仅轻、中度增高,为正常1-3倍,ALP正常或轻度增高,凝血酶原时间延长,可有低血糖,肾功能可减退,出现肝功能衰竭、死亡。急性肝内淤胆-n(1)毛细胆管炎n又称单纯淤胆型n最常见:口服避孕药(甲基孕酮、炔诺酮、炔雌醇)和类固醇激素药物(甲睾酮、康力龙),n其次为

7、华法林、硫唑嘌呤n甲睾酮引起淤胆最常见。n常在服药3-4个月内出现,口服避孕药所致的淤胆,可能为雌激素和孕激素共同作用,潜伏期大多在1-2个月内。n主要病理变化为肝小叶中心区的肝内淤胆,毛细胆管内有胆栓,一般无肝实质损害,亦无炎症改变。n本型临床表现隐匿,无前驱症状,无发热、皮疹及嗜酸粒细胞增高,表现为肝内阻塞性黄疸,黄疸前已有ALT升高,胆固醇、碱性磷酸酶大多轻度增高,停药后黄疸渐消退,预后良好,个别演变为胆汁性肝硬化。n临床表现类似急性病毒性肝炎,有数天无前驱期,伴发热,随后出现皮肤瘙痒、黄疸、便色变浅,肝大,血清胆红素增高,ALT、胆固醇升高,碱性磷酸酶升高,早期嗜酸性粒细胞增高,黄疸一

8、般持续1-4周,少数可持续数月至1-2年。n临床类似胆汁性肝硬化,但组织学上无胆汁性肝硬化的依据,本型停药预后良好,很少死亡。急性肝内淤胆-n(3)混合型n此型兼肝细胞损害和淤胆的病理改变n有些药物的肝损害因人而异,如对氨基水杨酸、磺胺嘧啶所致的肝损害,n有的以实质损害为主,兼有胆汁瘀滞,n有的则以胆汁瘀滞为主,兼有肝实质损害,n临床表现除肝细胞损害的症状和黄疸外,还可伴有肝外器官的损害,如皮疹、淋巴结病变、骨髓、血象改变、间质性心肌炎、间质性肾炎及关节痛等。n一般认为此型肝损害通常是由免疫机制所致。治疗n1、一旦诊断为药物性肝炎,停用有关药物。n2、休息(卧床),给予高热量、高蛋白饮 食,维

9、持水电解质平衡加速药物排泄。n3、淤胆者可试用小量泼尼松治疗,20-30mg/d,以减轻毛细胆管的炎症,增加胆 汁流量。n4、还原型谷胱甘肽,在药物代谢的2相反应 中起重要作用,补充外源性谷胱甘肽,有利 于药物的生化转化。n5、熊去氧胆酸。n6、甘草酸:又称甘草甜素,在机体内通过 水解成葡萄糖醛酸和甘草次酸,促进药物在 2相反应中的生物转化,并发挥非特异性抗 炎作用,尽管甘草次酸的副作用相对较轻,但用药期间也应警惕低血钾、高血压。现今医学分为传统医学、基于“生物-医学模式”近代发展起来的西医，20世纪西医又发展到“社会-心理-生物医学”或综合医学模式，后基因组时代系统生物学的兴起，形成了系统医

10、学在全球的迅速发展，成为继传统医学、西医学之后中、西医学汇通的未来医学。当代中国医学类专业比较优秀的学校有北京大学、华中科技大学、郑州大学等学校。中医即中国传统医药学，是形成于数千年前的中国，是建立在人们与疾病长期斗争的经验总结及阴阳五行、八纲脏腑辨证基础上，运用朴素辩证法及思辨推理方法，认识机体、自然、疾病三者关系，发展起来的一门以“功能人”包括功能脏器为概念的独特的医学哲学理论体系。在治疗上，除了药物外，还有针灸、推拿气功、耳针等特殊疗法，它是世界传统医学中最完善的一种医学理论体系。它为人类尤其为中国人民健康和民族繁衍做出了巨大贡献。西医学是最近三四百年来建立在解剖学、生物学及现代科学技术

11、基础上、发展起来的一门以“解剖人、肉体人”为概念的、新兴的现代医学科学理论体系。主要采用科学实验方法，从宏观到微观，直至目前的分子基因层次水平，发展极为迅速，超过其它任何一门医学科学，成为世界医学史上的主流。可见中西医学，一个是以“功能人”为概念的独特的哲学医学理论体系，一个是以“解剖人、肉体人”为概念的新兴的现代医学科学理论体系，二者都不是以完整人为研究对象的科学，从理论讲二者都不是科学的，势必影响各自发展。事实也证明这一切，中医长期停滞不前、疗效也不确实。西医尽管发展到目前的基因分子层次，但疾病发病率居高不下，对绝大部分疾病发病原因认识不清、发病机理弄不明白，治疗受到制约，在小小SARS、

12、禽流感面前竟束手无策，在糖尿病、癌症、心脑血管疾病、尿毒症等相当多疾病面前更是不得不求助或借助中医治疗。一个是疗效不确实，一个是有些甚至相当多疾病无法治疗，这就是中西医学结合的缘由。然而，由于二者是两套理论、两股道上跑的车，风马牛不相及，从理论上讲就没有结合的可能，只是形式上的融合罢了。故出现西医对治疗不了的疾病只好求助中医，而中医则往往采用西医诊断中医治疗，以及中西治疗法一块用的局面。至于循证医学、比较医学、后现代医学、行为医学等所谓“医学”，都称不上一门独立的医学科学，关于这一点在灵魂医学有关章节中将有相关点评。总之，目前以中西医学为主的世界各种医学科学都存在不完整性的瑕疵，即都是以不完整

13、的人为研究对象的医学科学，故不能解决目前存在于中西医学甚至人文社会科学史上一切疑难模糊问题，成为阻碍医学科学前进的羁绊。的确，要解决目前存在于中西医学甚至人文社会科学上一切疑难模糊问题，显然已完全超出了中西医学所涉及的范畴，我们必须跳出中西医学的理论框架，建立起一个新的医学理论体系-东方医学和西方医学（即西医）的融合形成现代系统医学。该体系所涉及的一切问题不管从广度上，还是从深度上，都应该远远超过现有的中西医学理论，并将现有中西医学理论纳入自己的理论框架范围之内。为了肩负起这一历史使命，原创人生、医学理论体系灵魂医学 soul medicine应运而生，她不但从宏观上或战略上圆满解释并解决了存

14、在于人类医学及人文社会科学史上的一切疑难模糊问题，而且还能够使人们得以启迪人生，不得不重新认识人类自身、不得不重新认识人类赖以生存的这个多维世界。医学化验医学定义（medicine），是处理人健康定义中人的生理处于良好状态相关问题的一种科学，以治疗预防生理疾病和提高人体生理机体健康为目的。狭义的医学只是疾病的治疗和机体有效功能的极限恢复，广义的医学还包括中国养生学和由此衍生的西方的营养学。现在世界上医学主要有西方微观西医学和东方宏观中医学两大系统体系。医学的科学性在与应用基础医学的理论不断完善和实践的验证，例如生化、生理、微生物学、解剖、病理学、药理学、统计学、流行病学，中医学及中医技能等，来

15、治疗疾病与促进健康。虽然东西方由于思维方式的不同导致研究人体健康与外界联系及病理机制的宏观微观顺序不同，但在不远的将来中西医实践的丰富经验的积累和理论的形成必将诞生新的医学-人类医学。不同于现代医学，不同于传统中医，金水医学诞生了，金水医学是以驱除病理，恢复生理为主张的全新医学，走出了人类医学的误区，治疗疾病的特色鲜明，不论是任何疾病都能做到从危为安，由重到轻的恢复办法。金水医学认识到人体是生命体，生命体有自己的强大的生理自我愈合功能，帮助生命体恢复自主作用才是治疗疾病的根本。针对当今现代文明病，现代疑难病，现代慢性病，亚健康，一体多病，取得了巨大的成功，治疗法则为“胃肠洁，气血流，玄府开，营

16、卫昌”人生命体运动符合自然节律，最终达到人体生理增强，消灭疾病的目的。编辑本段医学的分类 医学研究医学可分为现代医学（即通常说的西医学）和传统医学（包括中医学、藏医学、蒙医学等）多种医学体系。不同地区和民族都有相应的一些医学体系，宗旨和目的不相同。印度传统医学系统也被认为很发达。研究领域大方向包括基础医学、临床医学、检验医学、预防医学、保健医学、康复医学等。基础医学包括：医学生物数学,医学生物化学,医学生物物理学,人体解剖学,医学细胞生物学,人体生理学,人体组织学,人体胚胎学,医学遗传学,人体免疫学,医学寄生虫学,医学微生物学,医学病毒学,人体病理学,病理生理学,药理学,医学实验动物学,医学心

17、理学,生物医学工程学,医学信息学,急救学,护病学,新中心法则。临床医学包括：临床诊断学 实验诊断学.影像诊断学+放射诊断学+超声诊断学+核医诊断学*临床治疗学 职能治疗学 化学治疗学 生物治疗学 血液治疗学 组织器官治疗学 饮食治疗学 物理治疗学 语言治疗学 心理治疗学 内科学 外科学 泌尿科学 妇产科学 儿科学 老年医学 眼科学 耳鼻喉科学 口腔医学 传染病学 皮肤医学 神经医学 精神病学 肿瘤医学 急诊医学 麻醉学 护理学 家庭医学 性医学 临终关怀学 康复医学 保健医学 听力学。编辑本段医学的起源 手术治疗中、西医学的起源大致相同。主要包括：救护、求食的本能行为。如动物受伤会舐其伤口、遇

18、热会避入水中，人与动物一样有着本能救护。人类的求食本能在寻找食物时，逐渐发现了葱、姜、蒜、粳米、薏米等虽为食物或调味品，却具有治病作用；生活经验创造了医学。先古人类通过劳动制造出利器，从而产生了砭石、骨针等医疗器具，逐渐掌握了运用工具治疗疾病的经验。与此同时，人们发现活动肢体可以舒筋活络，强身健体，“导引术”、“五禽戏”的形成，也是古代人们积累生活经验后产生的保健养生观；医、巫的合与分。由于原始人受制于智力尚未开化，对自然界的变化以及宇宙间的一切反常现象，心存恐惧，难以做科学、合理的解释，因而误以为有超自然的力量主宰其中。故巫、医合流曾是中、西医学共有的一段历史。在中医学的历史进程中，“祝由”

19、术沿袭数千年，属于元明临床“十三”科之一，但以医学为目的的解剖可追溯到公元11年(西汉王莽新朝三年)，是中国古老的实证医学萌芽。由于儒、释、道三教合流所形成的中国文化格局，“重道轻器”衍生出的务虚倾向，重体悟而疏实证，必然缺少逻辑推理，致使中国的实证医学成就在日后难以与西方医学同日而语。古埃及医师运用念咒、画符和草药治病，前二者就是巫医。西医在古希腊时期就开始医巫分家，亚里士多德曾详细描述了动物的内脏和器官，古希腊医学最高成就的代表人物希波克拉底将唯物主义哲学运用于医学之中，在论圣病中说：“被人们称为神圣的疾病(指癫痫和一些精神患者)，在我看来一点也不比其他病症更神、更圣，与其他任何疾病一样起

20、源于自然的原因。只因这些病症状奇异，而人们对它们又一无所知，充满疑惑，故而将其原因和性质归之于神灵。”亚里士多德所创立的唯物主义医学体系，加快了医学科学化的进程；轴心时代中、西医学的峰巅之作。雅斯贝而斯曾说：“如果历史有一个轴心，那么我们就必须将这轴心作为一系列对全部人类都有意义的事件，发生于公元前800至200年间的这种精神历程似乎构成了这样一个轴心。非凡的事件都集中发生在这个时期。并且是独立地发生在中国、印度和西方”。这一阶段，是东、西方哲学、科学、文化发展的重要时期。此时诸子蜂起，儒家、墨家、道家、法家学派林立，形成了空前绝后的学术繁荣局面，对中华文化的发展起了奠基作用；处在古典希腊文明

21、的开创时期，出现了德谟克利特、费底亚斯、阿基米德、苏格拉底等哲人和智者。在东、西方科学和文化昌明的大背景下，黄帝内经和希波克拉底全集代表着中、西两座医学的峰巅之作便自然而然的诞生了。内经的问世，标志着中医学已从简单的临床经验积累，升华到系统的理论总结。关于希波克拉底全集，意大利著名医史学家卡斯蒂格略尼认为：“是自然科学几乎没有萌芽的时代，在医术上具有先进性的最宝贵的代表文献。希波克拉底学派的医学虽然在解剖学、生理学、病理学的知识上有缺陷，虽然只是很少而粗略地研究过动物，但是它主要是建立在临床实验和哲学推理的基础上，终能使医学提高到难以超过的高度。这是历史上最有意义的现象之一，并可能是最重要的，因为它说明通过经验，实际观察和正确的推理，可以得到极有价值的宝贵材料，他的确解决了医学历史上具有决定性倾向的开端。”比较黄帝内经和希波克拉底全集，二者的理论建构有诸多相似之处：废巫存医、整体观念、调节平衡、哲学思辩、临床实践。其中黄帝内经强调以五脏为中心的整体观，从外测内，可以不依赖解剖形态学而照样诊治疾病。其理论体系是自洽的，难以突破；希波克拉底全集虽然没有系统的解剖学和生理学等基础知识，但却强调具体的解剖结构，为医学的实证开了先河。这些差异为中、西医学的日后分向而行埋下了伏笔。本文档下载后可以修改编辑，欢迎下载收藏。