学习记忆障碍性疾病-课件.ppt

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1、学学 习 记 忆 障障 碍碍 性性 疾疾 病病 一、学一、学习记忆的分的分类学学习：指人和动物通过神经系统接受外界环境 信息而影响自身行为的过程记忆：指将获得的信息或经验在脑内编码、巩 固、保存和读出的神经过程2（一）（一）记忆的分的分类陈述性述性记忆declarativememory;explicitmemory 对事实、事件、情景以及它们之间相互关系的记忆，能够用语言来描述，它进入意识系统。非非陈述性述性记忆non-declarativememory;implicitmemory 形成或读出不依赖于意识或认知过程，没有意识成分的参与，无法用语言来描述。1、陈述与非述与非陈述性述性记忆Squ

2、ire对记忆的分的分类-根据信息根据信息储存与再存与再现的方式的方式3陈陈述性述性述性述性记忆记忆非非非非陈陈述性述性述性述性记忆记忆事件事件事件事件事事事事实实经经典条件反射典条件反射典条件反射典条件反射程序性程序性程序性程序性记忆记忆、技巧和技巧和技巧和技巧和习惯习惯骨骼肌骨骼肌骨骼肌骨骼肌肌肉肌肉肌肉肌肉组织组织情感反情感反情感反情感反应应4（二）学（二）学习的分的分类非非联合型学合型学习联合型学合型学习陈述性述性记忆（对事事实和事件的回和事件的回忆）陈述性学述性学习程序性程序性记忆程序性学程序性学习非非陈述性述性记忆6非非非非联联合型学合型学合型学合型学习习联联合型学合型学合型学合型学

3、习习习惯习惯化化化化敏感化敏感化敏感化敏感化经经典条件反射典条件反射典条件反射典条件反射操作式条件反射操作式条件反射操作式条件反射操作式条件反射事件与事件之事件与事件之间建立建立联系系刺激和反刺激和反刺激和反刺激和反应应之之之之间间没有明确没有明确没有明确没有明确联联系系系系非非非非伤伤害性的重复刺激引起害性的重复刺激引起害性的重复刺激引起害性的重复刺激引起习惯习惯化的化的化的化的产产生，生，生，生，对对刺激反刺激反刺激反刺激反应应逐逐逐逐渐渐减弱减弱减弱减弱伤伤害性刺激引起突触前易化，使神害性刺激引起突触前易化，使神害性刺激引起突触前易化，使神害性刺激引起突触前易化，使神经递质释经递质释放增

4、多放增多放增多放增多7习惯习惯化化化化敏感化敏感化敏感化敏感化条件反射条件反射条件反射条件反射8三、三、记忆的神的神经基基础（一）（一）（一）（一）记忆记忆的神的神的神的神经经回路回路回路回路陈述性述性记忆需要需要边缘系系统的参与的参与非非陈述性述性记忆以以基底神基底神经节为主要主要环节Papez环路路乳乳头丘丘脑束束穹窿穹窿丘丘脑前核前核扣扣带回回旁海旁海马回回 下丘下丘脑乳乳头体体 海海马 1011陈陈述性述性述性述性记忆记忆回路的三个重要回路的三个重要回路的三个重要回路的三个重要环节环节 1.内内侧颞叶（包括嗅皮叶（包括嗅皮层、杏仁复合体、海、杏仁复合体、海马结构和海构和海马旁回等）旁回

5、等）2.内内侧丘丘脑（包括背内（包括背内侧核和前部核核和前部核团的巨的巨细胞部）胞部）3.额叶腹内叶腹内侧部（包括眶回、内部（包括眶回、内侧前前额叶和扣叶和扣带回）回）基底前基底前脑胆碱能系胆碱能系统FeelingSensory cortex11 （二）学（二）学习记忆与突触可塑性与突触可塑性突触可塑性：突触可塑性：指突触在一定条件下调整功能、改变形态及增减 数目的能力，包括传递效能和形态结构的变化它是构成记忆和学习的重要神经化学基础1.LTP（long-termpotention）-突触突触传递效效应的的长时程易化程易化特定的频率和强度刺激，可诱导继后的单个测试刺激引起突触传递效应的增强，表

6、现为电位振幅增大和潜伏期缩短，可持续较长时间。2.LTD（long-termdepression）-突触突触传递效效应的的长时程抑制程抑制突触可塑性的突触可塑性的电生理生理现象：象：13海海马部位的部位的LTP海海马通路通路-三突触三突触联系的回路系的回路Schaffer侧支支纤维通路通路通通电流流记录前穿前穿质纤维通路通路齿状回状回苔状苔状纤维通路通路15长时长时程增程增强强的机制：的机制：1 1）NMDANMDA受体激活受体激活2 2）钙钙离子离子进进入突触后膜，入突触后膜，激活蛋白激激活蛋白激酶酶：CaMKII CaMKII、PKCPKC维维持：持：1 1）突触前）突触前2 2）突触后）

7、突触后16小小小小脑脑的的的的长时长时程抑制程抑制程抑制程抑制刺激平行刺激平行纤维刺激爬行刺激爬行纤维记录浦肯野浦肯野细胞胞对刺激平行刺激平行纤维的反的反应配配对刺激爬行和平行刺激爬行和平行纤维前后的前后的时间同同同同时时重复刺激平行重复刺激平行重复刺激平行重复刺激平行纤维纤维和爬行和爬行和爬行和爬行纤维纤维，平行，平行，平行，平行纤维纤维与浦肯野与浦肯野与浦肯野与浦肯野细细胞突触胞突触胞突触胞突触连连接的接的接的接的LTDLTD18短短时记忆与与长时记忆是是整整个个记忆过程程的的不不同同阶段段,具具有有不不同同的的神神经机制机制短短时记忆的形成的形成-对已经存在的前体蛋白进行修饰使突触 的传

8、递效能发生改变-神经可塑性长时记忆的形成的形成-新基因的表达和蛋白质的合成引起突触 结构或数目的改变，从而使突触的传递 效能发生长时程的改变。四、四、记忆的分子基的分子基础19Kandel 海兔海兔Aplysia缩腮模式腮模式成功揭示了成功揭示了习惯化和敏感化化和敏感化这一一简单的学的学习形式的突触机制，形式的突触机制，首次从首次从细胞和分子水平胞和分子水平阐明学明学习和和记忆的神的神经机制机制20 虹管虹管:Siphon:Siphon腮腮:Gill:Gill 喷水喷水缩腮缩腮找到了找到了负责虹管的感虹管的感觉神神经元和元和负责缩腮的运腮的运动神神经元元21SiphonGill习惯化：化：22

9、习惯化可能作用的部位化可能作用的部位皮肤感皮肤感觉神神经末梢末梢感感觉与运与运动神神经元之元之间的突触的突触肌肉的反肌肉的反应减弱减弱24海兔海兔海兔海兔细细胞水平的胞水平的胞水平的胞水平的习惯习惯化化化化刺激刺激突触前神突触前神经元元突触后神突触后神经元元刺激数目刺激数目1）感）感觉细胞水平胞水平2）突触水平）突触水平习惯化化发生在生在突触水平突触水平，导致突触前神致突触前神经递质释放降低。放降低。3）运）运动细胞水平胞水平25 突触效能减弱的机制突触效能减弱的机制突触效能减弱的机制突触效能减弱的机制 习惯化的机制化的机制突触前感突触前感觉神神经元末梢元末梢递质释放量减少放量减少 递质释递质

10、释放减少的可能机制放减少的可能机制放减少的可能机制放减少的可能机制可可动员的突触囊泡数目减少的突触囊泡数目减少突触前膜突触前膜N型型Ca2+通道失活通道失活26海兔海兔海兔海兔细细胞水平的敏感化胞水平的敏感化胞水平的敏感化胞水平的敏感化敏感化：敏感化：当当给与海兔与海兔头部短部短暂电击后，后，刺激虹管会引刺激虹管会引发强烈的烈的缩腮反腮反应，导致致缩腮反射的敏感化。腮反射的敏感化。敏感刺激敏感刺激敏感刺激敏感刺激L29神神经元元释放神放神经递质，导致感致感觉神神经元元释放更多的神放更多的神经递质。5-HT28 海兔海兔长时敏感化伴随有突触敏感化伴随有突触结构的构的变化化敏感化的机制敏感化的机制

11、1、感、感觉神神经元突触前活化区数目、范元突触前活化区数目、范围和囊泡数目增加和囊泡数目增加 介介导敏感化的中敏感化的中间神神经元元释放的放的递质为：5-羟色胺（色胺（5-HT）2、感、感觉神神经元突触前的曲元突触前的曲张体数目增加，体数目增加，树状突起增加状突起增加29 CREB-P DNA-易化易化CRE相关基因的相关基因的转录 突触突触发生生结构改构改变 形成新的形成新的稳定突触定突触连接接cAMP与与PKA调节亚基上基上cAMP位点位点结合，合，释放放PKA催化催化亚基基cAMP水平升高水平升高PKACREB-CBP(CREBbindingprotein)例：例：cAMP如何介如何介导

12、蛋白合成的蛋白合成的长时记忆的形成？的形成？入核入核31AlzheimersDisease（AD,阿尔茨海默病）阿尔茨海默病）高锟 光纤之父 里根 美国总统 撒切尔夫人 前英国首相33痴呆（dementia)痴呆：痴呆：是用来描述疾病引起脑损伤后的一组临床症状。是由 于大脑器质性病变造成的进行性智能衰退，智能在达 到正常水平以后再出现的进行性衰退.老年痴呆老年痴呆:是指发生在中老年人群中的痴呆性疾病，常见的是：阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)血管 性痴呆（Vascular Dementia,VD）34痴呆是由于大脑病变引起的进行性智能衰退痴呆是由于大脑病变引起的进行性智

13、能衰退痴呆是由于大脑病变引起的进行性智能衰退痴呆是由于大脑病变引起的进行性智能衰退Alzheimer diseaseVascular DementiaOthersCreutzfeldt-JakobLewy bodyKuruParkinsonHuntingtonWilsonBinswanger 抑郁症 充血性心力衰竭 肾衰 低血糖 高血糖 甲状腺功能异常 结核 脑肿瘤 酗酒 电解质紊乱 35Alois Alzheimer:German neuropathologist and psychiatrist1906年，阿尔茨海默首次报告了51岁脑功能渐进性衰退女患者长达4年9个月的观察、诊治以及研究的

14、结果1910年，德国精神病学家克雷皮林在其编撰精神病学教科书之中，把上述病症称为阿尔茨海默病 阿尔茨海默病（Alzheimers disease；AD）是一种以脑组织选择性损害和以神经原纤维缠结和老年斑为脑内病理特征的痴呆性疾病。36患者奥古斯特一一.AD的发病率和病理的发病率和病理二二.AD的分子病理学的分子病理学三三.早老素与早老素与AD四四.ApoE与与AD五五.影响影响AD病理进展的其他因素病理进展的其他因素六六.AD的治疗的治疗37内内容容基因基因 SAD:Sporadic AD 散发性AD FAD:Familial AD；1%；常染色体显性遗传AD与年龄有相关性与年龄有相关性 早发

15、型AD:Early-onset Alzheimer disease 65岁 迟发型AD:Late-onset Alzheimer disease 65岁AD的分类的分类:38AD与年龄有相关性39我国老年痴呆症患者世界最多，60岁及以上人群老年期痴呆患病率为4.2%。患者2/3是女性（一）（一）脑形态学改变脑形态学改变 肉眼:可见脑组织明显萎缩、重量减轻、脑回变薄、脑沟变宽、变深、脑室扩大。Normal AD40AD特征性病理变化:在显微镜下可见到大量老年斑老年斑(senile plaque,SP)和神经原纤维缠结神经原纤维缠结(Neurofibrillary tangle,NFT），体视学方

16、法可发现一些部位有大量的神经元减少神经元减少(neuronal loss)41AD-transgenic miceSPNFT老年斑:是一种脑内细胞外的病理改变 (-amyloid)神经原纤维缠结:是神经元内的病理变化(Tau)刚果红 硫代黄素S染色42（二）（二）SP和和NFT病理改变病理改变43BraakandBraak1991A-StageAA-StageBA-StageCNeuropathological staging of AD I43NFT-StagesI-II(Entorhinalstages)NFT-StagesIII-IV(Limbicstages)NFT-StagesV-V

17、I(Neocorticalstages)BraakandBraak1991Neurofibrillarytangles=NFTNeuropathological staging of AD II44内嗅区皮质、海马CA1区，杏仁核、Meynert基底核等神经元的丧失。轻度AD，内嗅区皮质的第II层已有50%的神经元丧失。严重的AD病人，内嗅区皮质第II层细胞的丧失可达90%。(三三)神经细胞的缺失与突触改变神经细胞的缺失与突触改变体视学观察体视学观察：一些脑区的神经元总数减少BasalNucleusofMeynert45EntorhinalcortexStratumpyramidaleofCA

18、1TemporalcortexFrontalcortex46Granulovacuolarbodies（粒状空泡小体）（粒状空泡小体）形态：小的空泡组成：tubulin and neurofilament proteinsHiranobodies（平野小体）（平野小体）组成：actin,actinin and vinculin（四）其它病理结构（四）其它病理结构47一一.AD的发病率和病理的发病率和病理二二.AD的分子病理学的分子病理学三三.早老素与早老素与AD四四.ApoE与与AD五五.影响阿尔茨海默病病理进展的其他因素影响阿尔茨海默病病理进展的其他因素六六.AD诊断的研究诊断的研究七七.A

19、D治疗治疗48二二.AD的分子病理学的分子病理学1、-淀粉样蛋白和老年斑 2、Tau和神经原纤维缠结及其病理机制49-淀粉样蛋白淀粉样蛋白老年斑的主要成分是淀粉样物质。它由一种被称为-淀粉样蛋白(-amyloidprotein,A)的多肽构成。该多肽长度为39-43个氨基酸残基不等，呈疏水性。50一一)-淀粉样蛋白淀粉样蛋白2.A 聚集聚集3.A 降解途径降解途径 4.脑内脑内A 增加的增加的原因原因5.A 的神经毒性的神经毒性6.A 毒性作用的机制毒性作用的机制511.A 形成形成APP位于21号染色体，AD脑内APP表达增加 1.A 形成形成A来源于其前体蛋白(-amyloid precu

20、rsor protein，APP)52酶剪切N CAPP代谢:53产生产生A 途径途径:-分泌酶（-secretase)和-分泌酶(-secretase)将APP从A序列的两侧切开，产生的A分泌到细胞外。不产生不产生A 途径途径:-分泌酶(-secretase)将APP从A序列的中间切开，形成约100kD的长的N-端片断，分泌到细胞外，称为分泌性APP-secretase APP-secretase-APPsC99A AICD 671 711/713-分泌分泌酶途径途径Lumen orextracellularCytoplasmTMTM产生A途径54-secretase-APPsP3-secr

21、etaseC83 AICDAPP687-分泌分泌酶途径途径Lumen orextracellularCytoplasmTMTM不产生A途径55PKC -secretase-分泌酶不是单一的蛋白酶，而是一类膜结合蛋白一类属于解聚素和金属蛋白酶(a disintegrin and metalloproteinase，ADAM)家族成员的蛋白质(ADAM10，ADAM17，和ADAM9)，被认为具有-分泌酶的生物学功能.PKC 是-分泌酶活性的重要调节通路56-secretase：-siteAPP-cleavingenzyme-BACEA形成的先决条件 分泌酶定位于11号染色体，是A生成的限速酶57

22、 -secretase-分泌酶复合体组成:PS(Presenilin)异二聚体、单过性跨膜蛋白Nicastrin(NCSTN)和另外两个整膜蛋白APH1、PEN2。Presenilin 是-secretase的主要组成成分58-and -secretases:profound changes in ADBBRC 299(2002)37337659 AD纤维状纤维状A 2.A 聚集聚集片层结构是形成A必需的中间状态，温度、时间和浓度依赖性60A:电镜B：原子力显微镜3.A 降解途径降解途径 Neprilysin：中性内肽酶中性内肽酶Insulin-degradingenzyme(IDE)：胰岛素

23、：胰岛素降解酶降解酶Plasmin：纤维蛋白溶酶纤维蛋白溶酶胶质细胞胶质细胞内吞内吞向外周转运向外周转运61Thiorphan：肽酶抑制剂4.脑内脑内A 增加的增加的原因原因?1)-secretase?2)-secretase?3)-secretase?4)APP表达增加表达增加?5)APP突变突变?6)A fibrillisation?7)A degradation?625.A 的神经毒性的神经毒性A 的神经毒性与其聚集状态有关的神经毒性与其聚集状态有关：A1-40、A1-42/43聚集后有细胞毒性作用；而A1-42/43的聚集毒性更强A 1.诱导神经元凋亡2.破坏神经通路,突触功能3.Ta

24、u蛋白磷酸化4.破坏细胞内钙平衡5.加重兴奋性氨基酸、自由基的毒性6.活化胶质细胞 细胞表面?进入细胞?神经元内形成?63-amyloidfibrilsinducetauphosphorylationandlossofmicrotubulebinding.Neuron.1995,14(4):879-88.641.A可诱导tau磷酸化2.Tau介导A诱导的神经退行性变A-Tau5.1A 的神经毒性的神经毒性TauTauCerebralA InducesAberrantAxonalSproutingandEctopicTerminalFormationinADTransgenicMice The

25、Journal of Neuroscience,1999,19(19)A-Neuritedystrophy神经纤维异常膨大、畏缩、神经纤维异常膨大、畏缩、扭曲；出芽扭曲；出芽655.2A 的神经毒性的神经毒性神经元内堆积神经元内堆积A 与学习记忆障碍关联与学习记忆障碍关联Neuron,Vol.45,675688,2005665.3A 的神经毒性的神经毒性Agliareaction,inflammation675.4A 的神经毒性的神经毒性6.A 毒性作用的机制毒性作用的机制2受体中介假说受体中介假说 3小胶质细胞中介假说小胶质细胞中介假说 4神经细胞轴浆转运障碍假说神经细胞轴浆转运障碍假说 5

26、内质网相关蛋白内质网相关蛋白-A复合物毒性假说复合物毒性假说 6钙离子通道假说钙离子通道假说1A 纤丝聚合假说纤丝聚合假说7氧化应激假说氧化应激假说 68二二.AD的分子病理学的分子病理学Tau和神经原纤维缠结及其病理机制和神经原纤维缠结及其病理机制-淀粉样蛋白和老年斑淀粉样蛋白和老年斑69二）二）Tau蛋白与神经原纤维缠结蛋白与神经原纤维缠结TaugeneTaumRNATau蛋白基因位于蛋白基因位于17号染色体号染色体,由由17个外显子和个外显子和16个内含个内含子组成，成人脑中有子组成，成人脑中有5-6种异构体种异构体70Tau蛋白生理功能：蛋白生理功能：1.诱导并促进微管蛋白聚合成微管诱

27、导并促进微管蛋白聚合成微管2.防止微管解聚，维持其结构稳定性防止微管解聚，维持其结构稳定性3.参与细胞内信使系统参与细胞内信使系统Tau蛋白是一种微管关联蛋白蛋白是一种微管关联蛋白微管蛋白微管蛋白Tau蛋白蛋白71神经原纤维缠结的形成神经原纤维缠结的形成72磷酸化的TauAD脑中分离到的变性神经原纤维根据理化特性可分为两种形式:1.在强的变性剂中也极难溶解，其核心部分不被蛋白水解酶降解 2.可溶于强的变性剂，能被蛋白酶水解。电镜下：NFT由双股螺旋纤维(paired helical filament,PHF)所组成，它们是成束密集排列的纤维结构。73（一）（一）Tau蛋白异常磷酸化机制及其对细

28、胞的毒性作用蛋白异常磷酸化机制及其对细胞的毒性作用（二）（二）Tau蛋白异常糖基化机制及其细胞毒性蛋白异常糖基化机制及其细胞毒性（三）（三）Tau蛋白基因异常及构象改变蛋白基因异常及构象改变Tau蛋白的异常修饰蛋白的异常修饰74磷酸化-去磷酸化的失平衡导致的tau蛋白磷酸化，与tau蛋白功能异常和聚集有关（一）Tau蛋白异常磷酸化机制蛋白异常磷酸化机制AT100 is specific for phosphorylated tau in AD.751蛋白激酶在蛋白激酶在AD样样tau蛋白异常磷酸化中的作用蛋白异常磷酸化中的作用 根据蛋白激酶催化底物磷酸化反应的序列特点，丝氨酰/苏氨酰蛋白激酶分

29、为两大类：（1）脯氨酸指导的蛋白激酶（proline-directed protein kinase，PDPK）a.extracellular signal related protein kinase，ERKs b.cyclin-dependent kinase-2，cdk-2 c.cyclin-dependent kinase-5，cdk-5 d.GSK-3（2）非脯氨酸指导的蛋白激酶（non-PDPK）a.cAMP-dependent protein kinase，PKA b.protein kinase C，PKC c.calcium/calmodulin-dependent prot

30、ein kinase II，CaM KII）、d.酪蛋白激酶（casein kinase）CK-1,-2。762蛋白磷酸酯酶在蛋白磷酸酯酶在AD样样tau蛋白异常磷酸化中的作用蛋白异常磷酸化中的作用 AD中，PHF/NFT的空间位阻效应不利于蛋白磷酸酶对tau的去磷酸化作用 五类蛋白磷酸酯酶（protein phosphatases，PP）:PP-1、PP-2A、PP-2B、PP-2C和PP-5 77PP1PP2APP2BCdk5GSK3PP5PKA1.Tau蛋白磷酸化导致微管系统失稳蛋白磷酸化导致微管系统失稳2.Tau蛋白过度磷酸化与蛋白过度磷酸化与Tau聚集有关聚集有关3.磷酸化磷酸化Ta

31、u蛋白本生具有神经毒性作用蛋白本生具有神经毒性作用（二）Tau蛋白磷酸化的病理意义蛋白磷酸化的病理意义78（二）（二）Tau蛋白异常糖基化机制及其细胞毒性蛋白异常糖基化机制及其细胞毒性（三）（三）Tau蛋白基因异常及构象改变蛋白基因异常及构象改变79（四）（四）Tau蛋白其他修饰：糖化；异常泛素化；蛋白其他修饰：糖化；异常泛素化；异常截断作用；异常硝基化；异常截断作用；异常硝基化；多胺化多胺化（一）（一）Tau蛋白异常磷酸化机制及其对细胞的毒性作用蛋白异常磷酸化机制及其对细胞的毒性作用（二）Tau蛋白异常糖基化机制及其细胞毒性蛋白异常糖基化机制及其细胞毒性1.糖基化糖基化（glycosylat

32、ion）-指在糖基转移酶的作用下，将糖基以共价键形式连接到蛋白质分子形成糖蛋白（glycoprotein）的过程。AD中tau蛋白被异常糖基化修饰以N-糖苷键糖苷键为主。2异常糖基化的细胞毒性异常糖基化的细胞毒性 tau蛋白的糖基化可引起分子间的广 泛交联，并 产生细胞毒性3异常糖基化与磷酸化的关系异常糖基化与磷酸化的关系 tau蛋白的异常磷酸化可促进其 异常糖基化，tau的糖基化可促进其磷酸化。80Tau基因突变基因突变（三）Tau蛋白基因异常及构象改变蛋白基因异常及构象改变基因编码区突变基因编码区突变-可影响tau蛋白与微管结合功能并使其更容易聚积，使患者脑中出现典型的AD样PHF/NFT

33、病理改变。在非编码区突变在非编码区突变-引起外显子10异常剪切，使患者脑内3R-tau和4R-tau组成比率改变。4R-tau比3R-tau更易被脑内的蛋白激酶磷酸化并聚积成细丝，4R-tau/3R-tau比率增高可引起神经变性。81TauopathyFTDP-17:常染色体显性遗传病，第17号染色体上tau基因突变8283总结：总结：Tau蛋白异常学说蛋白异常学说蛋白激酶/磷酸酯酶生物学活性微管破坏轴突运输障碍神经细胞退化痴呆PHF异常泛素化结合正常tau与正常HMW-MAPTau聚积NFTTau硝基化，多胺化Tau基因突变其他蛋白质异常磷酸化Tau异常磷酸化Tau异常糖基化Tau异常糖化一

34、一.AD的发病率和病理的发病率和病理二二.AD的分子病理学的分子病理学三三.AD的分子遗传学的分子遗传学：APP、早老素与、早老素与ApoE四四.影响阿尔茨海默病病理进展的其他因素影响阿尔茨海默病病理进展的其他因素五五.AD诊断的研究诊断的研究六六.AD治疗治疗84三三.阿尔茨海默病的分子遗传学阿尔茨海默病的分子遗传学AD病因很复杂，目前肯定的因素只有两个，即增龄与遗传。部分AD的发病呈家族性，属常染色体显性遗传，已知的FAD病例绝大多数都与此相关。目前至少已知4个遗传学位点：1号染色体：PS2（早老素）14号染色体：PS1 19号染色体：ApoE（载脂蛋白E）21号染色体：APP 85一）A

35、PP基因定位于21号染色体上，1991年 Goate等发现APP的点突变。APP基因突变的可能致病机理：基因突变的可能致病机理：1.减少了减少了“非非-A-产生通路产生通路”的酶切，使的酶切，使 位位酶切更为容易，酶切更为容易，A 的的产生相应增加。产生相应增加。2.破坏了翻译调节机制，使破坏了翻译调节机制，使APP翻译过量，进而翻译过量，进而A 产生过量产生过量3.通过细胞内的通过细胞内的C-terminal参与凋亡参与凋亡86involved in cell cycle regulationThe presumptive adaptor G proteinAPP蛋白结构蛋白结构生理配体生理

36、配体?N-terminal：C-terminal:87二）早老素早老素(presenilin，PS)的基因突变的基因突变PS包括PS-1和PS-2，PS是-分泌酶的活性中心。PS突变的病理机制突变的病理机制：1、增加A42/A40比例，即具有高毒性作用的A42产生增多 2、PS通过影响转运过程而促进APP的代谢。3.PS对Tau异常磷酸化的影响:可增加与GSK-3 的结合，并增加其活性。4.PS突变参与细胞凋亡 88三）载脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)4等位基因 ApoE 有3种亚型（ApoE2、ApoE3和ApoE4），参与迟发型家族性AD，是AD发生的危险因子。Ap

37、oE可积聚于老年斑和神经原纤维缠结内。89四四.影响影响AD病理进展的其他因素病理进展的其他因素 一)炎症反应 二)金属三)细胞周期失调 四)胆固醇和酯类代谢五)吸烟 六)激素七)脑创伤八)氧化代谢性应激、线粒体、自由基与钙离子九)精神卫生因素十)饮食习惯十一)脑老化多因素会聚导致阿尔茨海默病90二）金属与AD不利：不利：有益：有益：2、Cu2+/Fe3+A+O2H2O21、Cu2+fA1、Zn2+(中性）中性）Cu2+（偏酸性）（偏酸性）A沉沉积4、Zn2+为BACE(金属蛋白金属蛋白酶）所需）所需2、Zn2+为A降解降解酶所需所需3、Zn2+/Cu2+ApoE,-2M+A91精神病学研究人

38、员发现：约束的生活方式（精神病学研究人员发现：约束的生活方式（lifestyle）可导致认知能力下）可导致认知能力下降。降。-废用性假说废用性假说社会学研究人员发现：社会网络是否丰富与认知能力水平有关联。社会学研究人员发现：社会网络是否丰富与认知能力水平有关联。与社会隔离可加速老年人的认知能力的下降。与社会隔离可加速老年人的认知能力的下降。九)精神卫生因素EnvironmentalEnrichmentReducesA LevelsandAmyloidDepositioninTransgenicMice.Cell120:701,2005NEP、IDE:皆为皆为A降解酶降解酶92A-IM十）饮食习

39、惯十）饮食习惯金属离子金属离子脂质含量脂质含量植物雌激素：对抗植物雌激素：对抗A的神经毒性，神经保护的神经毒性，神经保护能量能量维生素：维生素：-胡萝卜素、维生素胡萝卜素、维生素E和和C补充可改善老年人认知补充可改善老年人认知93AD治疗策略1.AD的一般护理、经济、法律2.西医药治疗 胆碱酯酶抑制剂疗法 抗炎:消炎痛 NSAIDs(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs)Statins:降低胆固醇 针对-Amyloid：和分泌酶抑制剂；主动免疫和被动免疫 针对tau蛋白磷酸化：GSK-3和CDK5的抑制剂 其他：神经保护因子:NGF 抗氧化物和自由基清除剂:

40、补充Vit C、VitE 性激素：雌激素3.中医药治疗 针刺五.AD治疗9495AD的胆碱能缺乏学说：的胆碱能缺乏学说：胆碱能神经元的进行性退变 中枢乙酰胆碱含量下降 胆碱酯酶（AchE）活性上升乙酰胆碱与ADAChE抑制剂是目前临床上应用最广泛、研究最多的一类药物 是唯一通过美国FDA批准的药物 治疗角度：乙酰胆碱前体 胆碱酯酶抑制剂 选择性乙酰胆碱受体激动剂 1996年：多奈哌齐(donepezil，又称为安理申)2000年：利斯的明(rivastigmine)2002年：加兰他敏(galantamine)1993年：他克林(tacrine)第一个被批准作为治疗AD的药物治疗策略：提高治疗

41、策略：提高Ach的浓度的浓度962.谷氨酸受体拮抗剂 谷氨酸是脑内主要兴奋性神经递质，在生理情况下，其在脑功能活动和突触可塑性方面起重要作用。病理情况下，谷氨酸受体被异常激活而产生兴奋性毒性。AD:以前的多种谷氨酸受体拮抗剂，因无效或毒副作用被否决。美金刚(memantine)是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂，可适度结合NMDA受体降低谷氨酸所引起的兴奋性毒性 目前美金刚已被FDA批准用于治疗轻、中度AD。97 3.抗炎抗炎长期使用NSAIDs(Nonsteroidal anti-inflammatory drug)的人群中，AD发病率和认知障碍的危险性明显降低，如布洛芬、奈普生和消炎痛NSA

42、IDs lower amyloid and change presenilin 1 conformation.Nat.Med.2004 984.Statins他丁类降胆固醇药他丁类降胆固醇药服他丁类药物（抑制胆固醇合成的限速酶）的人群AD发病率降低 70%机制：其抑制了、分泌酶的作用,活化分泌酶，从而减少A的生成脑内胆固醇过高可沉积于海马内,促使APP 降解为A,造成神经元变性995.针对针对A(1)Stopping its production(2)Increasing its breakdown(3)Counteracting its toxic effects 100BACE1被认为是最有希望的被认为是最有希望的AD药物治疗靶点药物治疗靶点A 免疫治疗免疫治疗抑制A 聚集清除老年斑101被动免疫有效不仅清除老年斑，还清除神经元内A改善Tau病理注射抗注射抗A 抗体抗体102一一.AD的发病率和病理的发病率和病理二二.AD的分子病理的分子病理三三.早老素与早老素与AD四四.ApoE与与AD五五.影响影响AD病理进展的其他因素病理进展的其他因素六六.AD的治疗的治疗103小小 结结104谢谢！