rhTPO用于白血病化疗后血小板课件.ppt

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1、rhTPOrhTPO用于白血病化疗后血小用于白血病化疗后血小板板减少的治疗减少的治疗内容提要内容提要血小板减少和血小板输注血小板减少和血小板输注1rhTPO治疗白血病患者（巩固化治疗白血病患者（巩固化疗期）化疗诱导血小板减少疗期）化疗诱导血小板减少73例例2rhTPO治疗急性白血病（初次诱导治疗急性白血病（初次诱导化疗）化疗后血小板减少的临床观察化疗）化疗后血小板减少的临床观察34特比澳特比澳治疗白血病化疗后治疗白血病化疗后血小板减少的临床观察血小板减少的临床观察血小板减少的原因血小板减少的原因v血小板生成减少：血小板生成减少：遗传性遗传性 获得性：骨髓浸润（肿瘤、白血病、骨髓纤维化及结核等）

2、、获得性：骨髓浸润（肿瘤、白血病、骨髓纤维化及结核等）、骨髓抑制药物骨髓抑制药物、辐射、巨核细胞再生障碍、病毒感染等。、辐射、巨核细胞再生障碍、病毒感染等。v血小板破坏增加：血小板破坏增加：非免疫性血小板破坏增强：血栓性血小板减少性紫癜、感染、非免疫性血小板破坏增强：血栓性血小板减少性紫癜、感染、药物引起、急性呼吸窘迫综合征、严重烧伤等。药物引起、急性呼吸窘迫综合征、严重烧伤等。免疫性血小板破坏增强：特发性血小板减少性紫癜、药物引起、免疫性血小板破坏增强：特发性血小板减少性紫癜、药物引起、肝素引起、输血后紫癜等。肝素引起、输血后紫癜等。v血小板分布异常：血小板分布异常：脾肿大等。脾肿大等。反复

3、化疗会使血小板减少越发严重反复化疗会使血小板减少越发严重颅内出血是白血病死亡主要原因颅内出血是白血病死亡主要原因v感染、出血、多脏器衰竭是急性白血病感染、出血、多脏器衰竭是急性白血病(AL)(AL)死亡的主要死亡的主要原因。原因。v随着高效抗生素的不断问世和应用，感染所致的病死率随着高效抗生素的不断问世和应用，感染所致的病死率逐渐下降，而逐渐下降，而颅内出血（颅内出血（ICHICH）仍是白血病死亡的主要）仍是白血病死亡的主要原因。原因。急性白血病并发颅内出血高危因素分析实用神经疾病杂志Sep.2004.Vol.7 No.5出血倾向血小板输注增加影响化疗效果 -血小板减少症通常会延长化疗周期并血

4、小板减少症通常会延长化疗周期并/或出现或出现剂量耐受降低剂量耐受降低,影响治疗效果影响治疗效果增加费用Elting,et al.J Clin Oncol.2001;19:1137STEPHEN,et al.Volume 4 2001 Oncology Special Edition对化疗病人的不良影响对化疗病人的不良影响血小板输注血小板输注应用血小板生长因子应用血小板生长因子 -预防出血 -减少血小板输注 -维持化疗剂量强度STEPHEN,et al.Volume 4 2001 Oncology Special Edition治疗选择反复输注血小板，会引起血小板输注反复输注血小板，会引起血小板

5、输注无效无效v血小板无效输注血小板无效输注（refractoriness to platelet refractoriness to platelet transfusiontransfusion，RPTRPT）：一般情况下，把监控血小板输注结一般情况下，把监控血小板输注结果常用的公式，即校正计数增值（果常用的公式，即校正计数增值（CCICCI）和血小板回收率）和血小板回收率作为判别依据，当输注后作为判别依据，当输注后1h CCI7.51h CCI7.5和和20h CCI4.520h CCI4.5或或1h1h回收率回收率20%20%，则认为血小板输注无效。，则认为血小板输注无效。v已证实：已证

6、实：随着输注血小板次数的增加，血小板的增高指数随着输注血小板次数的增加，血小板的增高指数在进行性降低，距下在进行性降低，距下1 1次需要输注血小板的天数也在进行次需要输注血小板的天数也在进行性缩短。性缩短。这种变化即使在不发生血小板同种异体免疫的情这种变化即使在不发生血小板同种异体免疫的情况下也被观察到。况下也被观察到。1、基于循证医学的血小板输注指南，2007美国ASH血小板输注指南2、血小板输注指南，英国血液学标准委员会（BCSH）rhTPOrhTPO特异性升高血小板特异性升高血小板v针对存在出血先兆表现的针对存在出血先兆表现的ALAL患者，早期运用重组人促血小患者，早期运用重组人促血小板

7、生成素板生成素(rhTPO)(rhTPO)有利于血小板的回升。有利于血小板的回升。Clinical Focus，February 20,2005，Vol 20，No.4TPOTPO与受体与受体结结合合调调控血小板生成控血小板生成Kuter,D.J.Blood2007;109:4607-4606内容提要内容提要血小板减少和血小板输注血小板减少和血小板输注1rhTPO治疗白血病患者（巩固化疗治疗白血病患者（巩固化疗期）化疗诱导血小板减少期）化疗诱导血小板减少2rhTPO治疗急性白血病（初次诱导治疗急性白血病（初次诱导化疗）化疗后血小板减少的临床观察化疗）化疗后血小板减少的临床观察34特比澳特比澳治

8、疗白血病化疗后治疗白血病化疗后血小板减少的临床观察血小板减少的临床观察重组人血小板生成素治疗白血病重组人血小板生成素治疗白血病患者化疗诱导血小板减少患者化疗诱导血小板减少7373例例中国新药杂志中国新药杂志2004，13（4）P555-559白春梅，赵永强，韩少梅，邹晓阳，单渊东3.病毒性肺炎病毒性肺炎 如冠状病毒、腺病毒、流感病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒等。如冠状病毒、腺病毒、流感病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒等。4.真菌性肺炎真菌性肺炎 如白念珠菌、曲霉、放射菌等。如白念珠菌、曲霉、放射菌等。5.其它病原体所致的肺炎其它病原体所致的肺炎 如立克次体、弓形虫、原虫、寄生虫如肺包虫、肺吸虫、

9、肺血吸虫）等。机体免疫力低下者（如艾滋病患者）容易伴发肺部卡氏肺包子虫、军团菌、鸟形分支杆菌、结核菌、弓形体等感染。如立克次体、弓形虫、原虫、寄生虫如肺包虫、肺吸虫、肺血吸虫）等。机体免疫力低下者（如艾滋病患者）容易伴发肺部卡氏肺包子虫、军团菌、鸟形分支杆菌、结核菌、弓形体等感染。6.理化因素所致的肺炎理化因素所致的肺炎 如放射性肺炎、胃酸吸入、药物等引起的化学性肺炎等。如放射性肺炎、胃酸吸入、药物等引起的化学性肺炎等。7.支原体肺炎支原体肺炎 由肺炎支气体引起。由肺炎支气体引起。编辑本段编辑本段 发病原因发病原因肺炎肺炎患肺炎的原因可能是：接触到一些厉害的患肺炎的原因可能是：接触到一些厉害的

10、病菌病菌或病毒身体抵抗力弱，或病毒身体抵抗力弱，如长期吸烟。如长期吸烟。上呼吸道感染上呼吸道感染 时，没有正确处理。例如是没有正确地看时，没有正确处理。例如是没有正确地看医生医生、没有正确地看服药，又或者是滥用止咳药止咳以至痰和菌愈积愈多（、没有正确地看服药，又或者是滥用止咳药止咳以至痰和菌愈积愈多（Sputumretention)。如果一年内有多过一次真正的肺炎如果一年内有多过一次真正的肺炎（一些医生误看（一些医生误看 X光片或滥用了肺炎的诊断光片或滥用了肺炎的诊断)，原因可能是：身体抵抗力弱，原因可能是：身体抵抗力弱（先天性或后天性（先天性或后天性)气管气管有异物。尤其是幼童。有异物。尤其

11、是幼童。心肺有其它病变：如癌病、气管扩张、肺尘埃沉着病、没有正确地看医生、没有正确地看服药，又或者是滥用止咳心肺有其它病变：如癌病、气管扩张、肺尘埃沉着病、没有正确地看医生、没有正确地看服药，又或者是滥用止咳药止咳以至痰和菌愈积愈多（药止咳以至痰和菌愈积愈多（Sputumretention)工作环境有问题。注意改善空气流通、工作环境有问题。注意改善空气流通、冷气系统冷气系统。完全缓解完全缓解完全缓解完全缓解的白血病患者。的白血病患者。的白血病患者。的白血病患者。(1)(1)预计生存期预计生存期预计生存期预计生存期 3 3个月；个月；个月；个月；(2)(2)ECOGECOG体能分级体能分级体能分

12、级体能分级 2 2级；级；级；级；(3)(3)前次化疗后血小板计数最低值前次化疗后血小板计数最低值前次化疗后血小板计数最低值前次化疗后血小板计数最低值7575 10109 9/L L，恢复后不超过恢复后不超过恢复后不超过恢复后不超过300300 10109 9/L/L；(4)(4)仍需接受至少两个周期相同方案的化疗，剂仍需接受至少两个周期相同方案的化疗，剂仍需接受至少两个周期相同方案的化疗，剂仍需接受至少两个周期相同方案的化疗，剂量调整不超过量调整不超过量调整不超过量调整不超过 10%10%；受试者受试者受试者为完全缓解的受试者为完全缓解的白血病白血病患者。患者。非随机自身对照试验非随机自身对

13、照试验对照周期：对照周期：对照周期：对照周期：化化化化疗疗疗疗后后后后不不不不注注注注射射射射rhTPOrhTPO，如如如如化化化化疗疗疗疗后后后后血血血血小小小小板板板板计计计计数数数数最最最最低低低低值值值值 7575 10109 9/L L，且且且且符符符符合合合合其其其其他他他他入入入入选选选选标标标标准准准准，则则则则入入入入选选选选试试试试验验验验，该该该该周期作为自身对照周期。周期作为自身对照周期。周期作为自身对照周期。周期作为自身对照周期。用药周期：用药周期：用药周期：用药周期：化化化化疗疗疗疗后后后后624624小小小小时时时时皮皮皮皮下下下下注注注注射射射射rhTPOrhT

14、PO，1.01.0 g/kgg/kg，qdqd，疗程，疗程，疗程，疗程1414天。天。天。天。若若若若未未未未达达达达1414天天天天血血血血小小小小板板板板计计计计数数数数与与与与化化化化疗疗疗疗后后后后最最最最低低低低值值值值相相相相比比比比增增增增高高高高 5050 10109 9/L L则则则则停停停停止止止止继续给药。继续给药。继续给药。继续给药。化疗后：化疗后：1.血小板降低的最低值；血小板降低的最低值；2.血小板计数恢复的最高值；血小板计数恢复的最高值；3.血小板血小板50 109/L的持续时间；的持续时间；4.血小板升至血小板升至75 109/L和和100 109/L所需天数；

15、所需天数；5.血小板输注次数及数量血小板输注次数及数量。疗效评估疗效评估完成病例情况完成病例情况分分组n男男女女年年龄(岁)体重体重(kg)平均用药（d）自身自身对照照73442939.71561.51212.13.0结结果果特比澳使血小板恢复的天数缩短特比澳使血小板恢复的天数缩短23天天P=0.033P=0.008P=0.000特比澳可缩短白血病患者化疗后特比澳可缩短白血病患者化疗后潜在严重出血的危险天数潜在严重出血的危险天数用药组大约用药组大约5 5天开始起效天开始起效,2,2周达高峰周达高峰,作用持续作用持续2828天左右天左右.血小板输注情况比较血小板输注情况比较血小板输注次数及输注量

16、均有不同程度减少。血小板输注次数及输注量均有不同程度减少。血小板输注次数及输注量均有不同程度减少。血小板输注次数及输注量均有不同程度减少。白血病非随机自身对照试验白血病非随机自身对照试验周期周期周期周期n n输注次数（次）输注次数（次）输注次数（次）输注次数（次）输注量（输注量（输注量（输注量（u u）用药周期用药周期用药周期用药周期73731.31.71.31.715.824.515.824.5对照周期对照周期对照周期对照周期73731.82.31.82.320.629.620.629.6P P值值值值0.0250.0250.0220.022对照周期血小板低于对照周期血小板低于20109/L

17、者（者（n=58）:血小板血小板50 109/L持续时间、恢复至持续时间、恢复至75 109/L和和100 109/L所需时间比较所需时间比较（天（天)50 109/L持持续时间至至75 109/L所需所需时间至至100 109/L所需所需时间用用药周期周期12.18.122.68.025.08.3对照周期照周期14.47.325.66.928.16.2P值0.0160.0060.003缩短缩短缩短缩短3 3天天天天 缩短缩短缩短缩短3 3天天天天 白血病非随机自身对照试验白血病非随机自身对照试验-重度血小板减少重度血小板减少血小板输注情况比较血小板输注情况比较血小板输注情况比较血小板输注情况

18、比较平均血小板输注次数及输注量均有不同程度减少。平均血小板输注次数及输注量均有不同程度减少。平均血小板输注次数及输注量均有不同程度减少。平均血小板输注次数及输注量均有不同程度减少。周期周期周期周期n n输注次数（次）输注次数（次）输注次数（次）输注次数（次）输注量（输注量（输注量（输注量（u u）用药周期用药周期用药周期用药周期58581.61.81.61.819.426.019.426.0对照周期对照周期对照周期对照周期58582.22.42.22.426.330.826.330.8P P值值值值0.0160.0160.030.03白血病非随机自身对照试验白血病非随机自身对照试验-重度血小板

19、减少重度血小板减少对照周期血小板低于对照周期血小板低于20109/L者（者（n=58）:内容提要内容提要血小板减少和血小板输注血小板减少和血小板输注1rhTPO治疗白血病患者（巩固化疗治疗白血病患者（巩固化疗期）化疗诱导血小板减少期）化疗诱导血小板减少2rhTPO治疗急性白血病（初次诱治疗急性白血病（初次诱导化疗）化疗后血小板减少的临导化疗）化疗后血小板减少的临床观察床观察34特比澳特比澳治疗白血病化疗后治疗白血病化疗后血小板减少的临床观察血小板减少的临床观察重组人血小板生成素治疗急性白血重组人血小板生成素治疗急性白血病化疗后血小板减少的临床观察病化疗后血小板减少的临床观察上海瑞金医院上海瑞金

20、医院 广东省人民医院广东省人民医院西安交大第一人民医院西安交大第一人民医院 福建协和医院福建协和医院广州市第一人民医院广州市第一人民医院 西安西京医院西安西京医院 南京军区福州总医院南京军区福州总医院 重庆西南医院重庆西南医院广州医学院第二附属医院广州医学院第二附属医院 四川华西医院四川华西医院福州泉州市第一人民医院福州泉州市第一人民医院评价重组人血小板生成素评价重组人血小板生成素(rhTPO)治疗治疗急性白血病急性白血病化疗后化疗后血小板减少的血小板减少的疗效和安全性疗效和安全性。试验目的试验目的接受接受初次诱导化疗初次诱导化疗的急性白血病患者的急性白血病患者。（1 1）急性白血病且需要进行

21、常规化疗的患者；急性白血病且需要进行常规化疗的患者；（2 2）开始化疗前患者血小板计数）开始化疗前患者血小板计数3030 10109 9/L/L；（3 3）AMLAML的诱导方案为的诱导方案为DA3+7DA3+7标准方案、标准方案、ALLALL的诱导方案为的诱导方案为VDPVDP方案；方案；（4 4）治疗组）治疗组9191例，来源于各地医院例，来源于各地医院,使用使用rhTPOrhTPO；（5 5）对照组）对照组3030例，为上海瑞金医院同期进行治疗的急性白血例，为上海瑞金医院同期进行治疗的急性白血病初发患者，未使用病初发患者，未使用rhTPOrhTPO及其它血小板生成因子。及其它血小板生成因

22、子。受试者受试者方方法法q 开放、前瞻性、病例对照研究。q 治疗组于化疗结束后72小时开始接受rhTPO皮下注射，剂量为300u/kg，每日1次，预计疗程为14天。q 对照组30例不使用rhTPO及其它血小板生成因子，动态观察两组病例的血小板增长及血小板输注情况。q 无论治疗组或是对照组，当血小板20109/L时，均予以单采血小板输注。排除标准排除标准r 对生物制剂有严重过敏病史；r 有近期血栓病史；r 妊娠或哺乳；r M7的患者；r 研究者认为患者不宜参加本研究的其它情况。观察指标观察指标化疗后：化疗后：1.血小板降低的最低值；2.第4、8、12、16、20、24天血小板计数水平；3.血小板

23、30109/L、50109/L的持续天数；4.输注单采血小板的数量；5.用药后的不良反应。特比澳停药指征特比澳停药指征u 给药后3天内未输注血小板，且血小板计数连续2天50109/L时；u 血小板计数升高到100109/L时，则停止继续给药。完成病例情况完成病例情况分分组n男男女女年年龄(岁)ANLLALL治治疗组91543719-726328对照照组30171319-69228结结果果两组间化疗后（使用特比澳前）血小板计数无统计学差异。P0.01P0.01*各时间点血小板计数比较各时间点血小板计数比较化疗后天数化疗后天数d d*血小板血小板 10109 9/L/LP0.01P0.01P0.0

24、1P500109/L患者。研究设计研究设计 分为A、B、C三组，每组30例，共90例诱导缓解后接受巩固治疗的急性白血病患者；第一周期的化疗（d17）以不使用rhTPO作为内部对照。四周后，病人接受相同剂量的第二疗程的化疗，并按下述方案应用rhTPO。给药方法给药方法vA A组：组：化疗化疗结束后第结束后第1 1天至第天至第1010天天接受特比澳皮下注接受特比澳皮下注射，剂量为射，剂量为300U/kg/d300U/kg/d，每日一次，疗程，每日一次，疗程1010天天；vB B组：组：化疗化疗开始后第开始后第1 1天到第天到第1010天天，连续接受特比澳，连续接受特比澳皮下注射，剂量为皮下注射，剂

25、量为300U/kg/d300U/kg/d，疗程，疗程1010天天；vC C组：组：化疗化疗结束后第结束后第1 1天至第天至第5 5天天接受特比澳皮下注接受特比澳皮下注射，剂量为射，剂量为600U/kg/d600U/kg/d，每日一次，疗程，每日一次，疗程5 5天天。如。如5 5天内血小板计数未达天内血小板计数未达100100 10109 9/L/L，则继续给药。，则继续给药。合并用药合并用药v1 1、可以根据实际合并应用粒细胞集落刺激因子、可以根据实际合并应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)(G-CSF)和和EPOEPO。v2 2、血小板计数、血小板计数2020 10109 9/L/L或预计有

26、出血可能时，或预计有出血可能时，允许输注血小板，严重贫血允许输注血小板，严重贫血(Hb(Hb 80g/L)80g/L)允许输注允许输注红细胞。红细胞。v3 3、粒细胞减少伴发热或感染，可给予抗生素治疗。、粒细胞减少伴发热或感染，可给予抗生素治疗。疗效评价指标疗效评价指标化疗后：化疗后：1、血小板降低的最低值；2、血小板计数恢复的最高值；3、血小板30109/L 持续天数；4、血小板计数50109/L持续天数及恢复至100109/L所需天数；5、血小板输注需求：血小板输注的次数和数量。组织者及临床试验研究单位J 临床试验组织者 单位名称：中山大学附属第一医院血液科 J 项目总负责人：李娟 J 临

27、床研究单位（排名不分先后）中山大学附属第二医院血液科 项目负责人：尹松梅 中山大学附属第三医院血液科 项目负责人：林东军 南方医院血液科 项目负责人：孟凡义 广东省人民医院血液科 项目负责人：杜 欣 广州医学院第二附属医院血液科 项目负责人：冯 莹 1.大叶性（肺泡性）肺炎大叶性（肺泡性）肺炎 为肺实质炎症，通常累及肺大叶的全部或大部，并不累及支气管。病原体现在肺泡引起炎症，继之导致部分或整个肺段、肺叶发生炎症改变，致病菌多为肺炎链球菌。本病多见于青壮年，临床起病急，主要症状为寒颤高热、咳嗽、胸痛、呼吸困难和为肺实质炎症，通常累及肺大叶的全部或大部，并不累及支气管。病原体现在肺泡引起炎症，继之

28、导致部分或整个肺段、肺叶发生炎症改变，致病菌多为肺炎链球菌。本病多见于青壮年，临床起病急，主要症状为寒颤高热、咳嗽、胸痛、呼吸困难和咳铁锈色痰。咳铁锈色痰。2.小叶性（支气管）肺炎小叶性（支气管）肺炎 指病原体经支气管入侵，引起细支气管、终末细支气管和肺泡的炎症。病原体有肺炎链球菌、葡萄球菌、病毒、肺炎支原体以及军团菌等。常继发于支气管炎、支气管扩张、上呼吸道病毒感染以及长期卧床的危重病人。指病原体经支气管入侵，引起细支气管、终末细支气管和肺泡的炎症。病原体有肺炎链球菌、葡萄球菌、病毒、肺炎支原体以及军团菌等。常继发于支气管炎、支气管扩张、上呼吸道病毒感染以及长期卧床的危重病人。3.间质性肺炎

29、间质性肺炎 以肺间质炎症为主，病变累及支气管壁及其周围组织，有肺泡壁增生及间质水肿。可由细菌、支原体、衣原体、病毒或卡氏肺囊虫等引起。以肺间质炎症为主，病变累及支气管壁及其周围组织，有肺泡壁增生及间质水肿。可由细菌、支原体、衣原体、病毒或卡氏肺囊虫等引起。病因学分类病因学分类1.细菌性肺炎细菌性肺炎 如肺炎链球菌（即肺炎球菌）、金黄色葡萄球菌、甲型溶血性链球菌、肺炎克雷白杆菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、埃希大肠杆菌、绿脓杆菌等。如肺炎链球菌（即肺炎球菌）、金黄色葡萄球菌、甲型溶血性链球菌、肺炎克雷白杆菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、埃希大肠杆菌、绿脓杆菌等。2.非典型病原体所致的肺炎非典型病原体所致的肺炎 如军团菌、支原体和衣原体等。如军团菌、支原体和衣原体等。