分析室系统化研究.ppt

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1、分析室分析室系统化研究及申报资料的撰写系统化研究及申报资料的撰写1撰写调研报告撰写调研报告完成稳定性考察完成稳定性考察及交接生产及交接生产标准修订及申报标准修订及申报生产资料的撰写生产资料的撰写质量研究、稳定质量研究、稳定性考察及申报性考察及申报临床资料撰写临床资料撰写原辅料、中间体原辅料、中间体内控标准的制订内控标准的制订分析室分析室系统化研究系统化研究231.撰写调研报告撰写调研报告n1.1.参加合成室（或制剂室）组织的开题报告会参加合成室（或制剂室）组织的开题报告会 n 项目名称项目名称n 注册类别注册类别n 研究现状研究现状n 上市情况上市情况n 可能的合成路线（或处方工艺）可能的合成

2、路线（或处方工艺）n 专利情况专利情况41.2.查阅文献查阅文献 文献来源文献来源举举 例例查阅内容查阅内容药典及官方标准药典及官方标准 如如CP及药品注册标准、及药品注册标准、EP、USP、BP、日本药局方等日本药局方等 性状、熔点、沸性状、熔点、沸点、折光率、旋点、折光率、旋光度、馏程等理光度、馏程等理化性质。有关物化性质。有关物质测定的色谱条质测定的色谱条件，光学纯度的件，光学纯度的测定方法测定方法，中，中间体熔点范围、间体熔点范围、纯度测定方法及纯度测定方法及限度等。限度等。国内数据库国内数据库 如万方数据、维普资讯、如万方数据、维普资讯、CNKI期刊全文期刊全文及硕博论文等及硕博论文

3、等 国外数据库国外数据库 如如CA、Scifinder、Beilstein、Merck索索引、引、SpringerLink、ScienceDirect、WileyInterScience 等等 专利专利 中国专利、美国专利、欧洲专利等中国专利、美国专利、欧洲专利等 论坛论坛 小木虫论坛、丁香园论坛、色谱网论坛等小木虫论坛、丁香园论坛、色谱网论坛等 51.3.设计研究方案设计研究方案 1.3.1.起始原料、中间体研究方案起始原料、中间体研究方案名称名称设计研究内容设计研究内容备注备注起始原料起始原料熔点、溶解度、比旋度、折光率、含量、熔点、溶解度、比旋度、折光率、含量、杂质等进行测定杂质等进行测

4、定标准复核标准复核质量研究质量研究制订内控标准制订内控标准一般中间体一般中间体熔点、折光率、溶解度、熔点、折光率、溶解度、比旋度、含比旋度、含量、杂质等量、杂质等质量研究质量研究制订内控标准制订内控标准关键中间体关键中间体熔熔点点、折折光光率率、溶溶解解度度、含含量量、杂杂质质、干燥失重、比旋度、光学纯度等干燥失重、比旋度、光学纯度等质量研究质量研究制订内控标准制订内控标准结构确证结构确证新结构中间体新结构中间体同上同上质量研究质量研究制订内控标准制订内控标准结构确证结构确证61.3.2.原料药研究方案原料药研究方案1.3.2.1.理化性质理化性质项目名称项目名称设计研究内容设计研究内容性状性

5、状外观色泽、臭味、结晶、引湿性（采用规范性语言）。外观色泽、臭味、结晶、引湿性（采用规范性语言）。溶解度溶解度根据药品的特性选择根据药品的特性选择5-7种常用溶剂进行试验。种常用溶剂进行试验。熔点熔点 对于熔点难以判断或熔融同时分解的药品的熔点，应用对于熔点难以判断或熔融同时分解的药品的熔点，应用DSC或或TG热分析予以辅热分析予以辅佐。佐。吸收系数吸收系数 选择合适溶剂，采用精制品用五台仪器进行测定，限度为平均值选择合适溶剂，采用精制品用五台仪器进行测定，限度为平均值3%比旋度比旋度选用不同的溶剂进行试验，并和文献值比较。选用不同的溶剂进行试验，并和文献值比较。折光率折光率对液体药品需要设计

6、折光率测定，以确定药品的纯度。对液体药品需要设计折光率测定，以确定药品的纯度。晶型晶型对于存在多种晶型的药品需设计采用对于存在多种晶型的药品需设计采用DSC、X-衍射仪等仪器进行测定。衍射仪等仪器进行测定。其他其他液体药品需测定沸程、相对密度、粘度、凝点等，油脂类药品需测定酸值、碘液体药品需测定沸程、相对密度、粘度、凝点等，油脂类药品需测定酸值、碘值、羟值、皂化值等。值、羟值、皂化值等。71.3.2.原料药研究方案原料药研究方案1.3.2.2.鉴别鉴别 选择专属性强，灵敏度高，重现性好，操作简便、快速的鉴别方法。选择专属性强，灵敏度高，重现性好，操作简便、快速的鉴别方法。鉴别方法鉴别方法设计研

7、究内容设计研究内容化学鉴别化学鉴别 根据药品结构，选择功能团专属的、易于观察的化学反应，如显色、生根据药品结构，选择功能团专属的、易于观察的化学反应，如显色、生成沉淀、产生气体、产生荧光等。成沉淀、产生气体、产生荧光等。色谱法色谱法可以设计选择可以设计选择TLC、HPLC、GC等色谱方法，采用与对照品（或已确等色谱方法，采用与对照品（或已确证的已知药品）在相同条件下进行色谱分离并进行比较。证的已知药品）在相同条件下进行色谱分离并进行比较。光谱法光谱法 常用有紫外分光光度法和红外吸收光谱法（对于具有同质异晶的药品，常用有紫外分光光度法和红外吸收光谱法（对于具有同质异晶的药品，应选用有效晶型的图谱

8、，需要转晶的应规定转晶条件给出处理方法和重应选用有效晶型的图谱，需要转晶的应规定转晶条件给出处理方法和重结晶所用溶剂）。结晶所用溶剂）。其他其他 X-射线衍射法、射线衍射法、DSC法等。法等。81.3.2.原料药研究方案原料药研究方案1.3.2.3.检查检查项目名称项目名称设计研究内容设计研究内容酸度、碱度或酸度、碱度或酸碱度酸碱度 对于原料药，重点是盐类、酯类、酰胺类，或在最后生产工艺中经酸或碱处理样品，需设对于原料药，重点是盐类、酯类、酰胺类，或在最后生产工艺中经酸或碱处理样品，需设计此项检查，检查方法有酸碱滴定法、计此项检查，检查方法有酸碱滴定法、pH测定法、指示剂法。测定法、指示剂法。

9、溶液的澄清度溶液的澄清度与颜色与颜色 一般首选水为溶剂，对在水中难溶的药物根据在其他不同溶剂的溶解情况选择一种常用的一般首选水为溶剂，对在水中难溶的药物根据在其他不同溶剂的溶解情况选择一种常用的溶剂。溶剂。无机阴离子无机阴离子 药物中其他无机阴离子的混入，大多来自原材料和生产工艺，少数为其降解物，如氯化物、药物中其他无机阴离子的混入，大多来自原材料和生产工艺，少数为其降解物，如氯化物、硫酸盐、硫化物、氰化物、磷酸盐、溴化物、碘化物等，可按照现行版药典的方法进行检硫酸盐、硫化物、氰化物、磷酸盐、溴化物、碘化物等，可按照现行版药典的方法进行检测。测。异构体异构体 立体异构体包括光学异构体、几何异构

10、体（又称顺反异构体），一般可设计采用手性柱分立体异构体包括光学异构体、几何异构体（又称顺反异构体），一般可设计采用手性柱分离法、衍生化法、比旋度法、离法、衍生化法、比旋度法、CE法等。法等。干燥失重干燥失重与水分与水分 干燥失重主要测定药物中所含能被驱去的水或其他挥发性物质，对于加热易分解及升华的干燥失重主要测定药物中所含能被驱去的水或其他挥发性物质，对于加热易分解及升华的物质不可采用该法；水分测定是指采用费休氏法或甲苯法测得药品中的残留水和结晶水总物质不可采用该法；水分测定是指采用费休氏法或甲苯法测得药品中的残留水和结晶水总和，但不包括其他挥发性物质。在设计试验时，两种方法需进行比较。和，但

11、不包括其他挥发性物质。在设计试验时，两种方法需进行比较。炽灼残渣炽灼残渣 按现行版药典要求进行检测，对用量小而又价格昂贵的药品，一般可不订入质量标准。按现行版药典要求进行检测，对用量小而又价格昂贵的药品，一般可不订入质量标准。91.3.2.3.检查（续表）检查（续表）项目名称项目名称设计研究内容设计研究内容金属离子和重金属离子和重金属金属药药物物中中对对某某单单一一金金属属离离子子的的检检查查，检检查查方方法法一一般般可可采采用用原原子子吸吸收收分分光光光光度度法法（如如钾钾、钠钠、钙钙、锌锌）、比比浊浊法法或或比比色色法法（如如铜铜、镍镍、铅铅等等）。重重金金属属系系指指在在规规定定的的实实

12、验验条条件件下下，能能与与硫代乙酰胺试液或硫化钠作用显色的杂质。硫代乙酰胺试液或硫化钠作用显色的杂质。有关物质有关物质主主要要考考察察在在生生产产过过程程中中带带入入的的原原料料、中中间间体体、异异构构体体、聚聚合合物物、催催化化剂剂、副副反反应应产产物物及及贮贮存存中中产产生生的的降降解解物物等等。有有关关物物质质常常选选用用TLC法法、HPLC法法、GC法法等等，有有时时也也采采用用显显色色反反应应等等。一一般般多多采采用用HPLC法法，所所用用色色谱谱柱柱首首先先考考虑虑通通用用柱柱（如如C18、C8、Si等等）。流流动动相相应应首首选选甲甲醇醇-水水系系统统，如如需需用用少少量量酸酸碱

13、碱调调节节流流动动相相的的pH值值，应应明明确确规规定定pH值值及及范范围围；并并尽尽可可能能选选用用流流动动相相作作为为溶溶剂剂；检检测测器器则则应应首首选选UV检检测测器器。气气相相色色谱谱法法的的常常用用固固定定相相为为SE系系列列、OV系列、系列、PEG系列等，担体首选白色并经酸洗后的硅烷化担体，检测器首选系列等，担体首选白色并经酸洗后的硅烷化担体，检测器首选FID。有机残留溶剂有机残留溶剂有有机机溶溶剂剂残残留留量量一一般般采采用用气气相相色色谱谱法法，对对沸沸点点低低的的溶溶剂剂可可用用顶顶空空法法，沸沸点点高高的的溶溶剂剂可可用用溶溶液液直直接接进进样样法法。在在某某些些情情况况

14、下下，可可以以采采用用GC法法以以外外的的方方法法进进行行残残留留溶溶剂剂的的检检查查，如如CE、HPLC、GC/MS、HPLC/MS等法。分为一类溶剂、二类溶剂、三类溶剂、四类溶剂等。等法。分为一类溶剂、二类溶剂、三类溶剂、四类溶剂等。硒或砷盐硒或砷盐硒硒一一般般需需采采用用氧氧瓶瓶燃燃烧烧法法进进行行有有机机破破坏坏后后，用用分分光光光光度度法法，与与对对照照品品溶溶液液对对照照进进行行检检测测。砷砷盐盐有有两两种种检检测测方方法法，第第一一法法为为古古蔡蔡氏氏法法，用用作作药药品品中中砷砷盐盐的的限限量量检检查查；第第二二法法为为二二乙乙基基二硫代氨基甲酸银比色法，既可检查药品中砷盐的限

15、量，又可用作砷盐的含量测定。二硫代氨基甲酸银比色法，既可检查药品中砷盐的限量，又可用作砷盐的含量测定。其他其他对对用用于于供供注注射射用用原原料料药药，必必要要进进需需进进行行异异常常毒毒性性、热热原原或或细细菌菌内内毒毒素素、过过敏敏性性杂杂质质、降降压压物质与无菌等项检查。对脂肪类物质需进行过氧化值检查。物质与无菌等项检查。对脂肪类物质需进行过氧化值检查。101.3.2.原料药研究方案原料药研究方案1.3.2.3.含量测定含量测定方法方法设计研究内容设计研究内容容量分析法容量分析法 是是原原料料药药含含量量测测定定的的首首选选方方法法，如如电电位位滴滴定定法法与与永永停停滴滴定定法法，列列

16、出出滴滴定定曲曲线线，指指示示剂剂终终点点变变色色依依据据，根根据据滴滴定定液液的的消消耗耗量量（V）及及电电位位（E）变变化化，绘绘制制E-V曲曲线线，(E/V)-V曲曲线线和和(2E/2 V)-V曲曲线线，(2E/2 V)-V曲曲线线过过零零时时的的滴滴定定液液体体积积为为滴滴定定终终点点体体积积，指指示示剂剂颜颜色色的的变变化化为为滴滴定终点到达时颜色的变化。定终点到达时颜色的变化。紫外分光光紫外分光光度法或比色度法或比色法法本本法法不不应应是是首首选选的的方方法法，可可用用对对照照品品同同时时测测定定进进行行比比较较计计算算，以以减减少少不不同同仪仪器器的的测测定定误误差差，采采用用吸

17、吸收收系系数数法法时时，E值值小小于于100，一一般般不不宜宜采采用用。比色法显色的专属性优于紫外分光光度法，且受杂质的干扰较小。比色法显色的专属性优于紫外分光光度法，且受杂质的干扰较小。HPLC法法 需需设设计计流流动动相相、检检测测器器、检检测测波波长长、色色谱谱柱柱等等色色谱谱条条件件的的选选择择方方案案，方方法验证应包括线性、准确度、重复性、精密度、溶液稳定性、耐用性等。法验证应包括线性、准确度、重复性、精密度、溶液稳定性、耐用性等。其他其他包括包括GC法、法、IR法、薄层扫描法等。法、薄层扫描法等。111.3.3.药物制剂研究方案药物制剂研究方案1.3.3.1.性状性状n 应应具具体

18、体描描述述药药品品的的颜颜色色和和外外型型，片片剂剂如如为为包包衣衣片片，应应除除去去包包衣衣后后，就就片片心心的的颜颜色色进进行行描描述述。胶胶囊囊剂剂应应在在说说明明为为胶胶丸丸或或硬硬胶胶囊囊后后，对对内内容容物物的的颜颜色色形形状状均均应应记记述述。注注射射液液一一般般应应为为澄澄明明液液体体，颜颜色色应应根根据据药药品品颜颜色色色色号号相相应应描描述述，以以黄黄色色标标准准比比色色液液为为基基准准，浅浅于于1号号稀稀释释一一倍倍的的为为“无无色色”，介介于于1、2号号间间的的为为“几几乎乎无无色色”，介介于于2、4号号间间为为“微微黄黄色色”，介于，介于4、6号间为号间为“淡黄色淡黄

19、色”，介于，介于6、8号间为号间为“黄色黄色”。121.3.3.药物制剂研究方案药物制剂研究方案1.3.3.2.鉴别鉴别n制制剂剂的的鉴鉴别别试试验验，在在设设计计试试验验方方案案时时除除尽尽可可能能采采用用与与原原料料药药相相同同方方法法外，还应注意以下几点：外，还应注意以下几点：（1）制剂中均加有辅料，不宜用物理常数作为鉴别；）制剂中均加有辅料，不宜用物理常数作为鉴别；（2）某某些些制制剂剂的的主主药药含含量量甚甚微微必必须须采采用用灵灵敏敏度度较较高高、专专属属性性较较强强、操操作作较简便的方法。较简便的方法。（3）由于制剂中共存药物（复方制剂）和辅料的干扰，应分离除去。）由于制剂中共存

20、药物（复方制剂）和辅料的干扰，应分离除去。（4）对对于于含含量量测测定定采采用用紫紫外外分分光光光光度度法法或或HPLC、GC法法测测定定的的药药品品，可可以以最最大大吸吸收收波波长长（或或特特定定波波长长下下吸吸光光度度吸吸光光度度比比值值）及及保保留留时时间间的的一一致性作鉴别。致性作鉴别。（5）对异构体药物制剂应有专属性强的鉴别方法。）对异构体药物制剂应有专属性强的鉴别方法。131.3.3.药物制剂研究方案药物制剂研究方案1.3.3.3.检查检查项目名称项目名称设计研究内容设计研究内容崩解时限崩解时限 对于不同片剂类型的崩解时限的时间限度是不同的，如普通片为对于不同片剂类型的崩解时限的时

21、间限度是不同的，如普通片为15min内、含片为内、含片为30min内，分散为内，分散为3 min内、泡腾片与舌下片均为内、泡腾片与舌下片均为5 min内。内。溶出度溶出度 重点用于在水中微溶或不溶的药物，检测方法主要有三种，为转蓝法、浆法、小杯法。重点用于在水中微溶或不溶的药物，检测方法主要有三种，为转蓝法、浆法、小杯法。溶出介质应尽量采用水、溶出介质应尽量采用水、0.1mol/L盐酸溶液或磷酸盐缓冲液（盐酸溶液或磷酸盐缓冲液（pH38），对于有些药物），对于有些药物在上述溶剂中的溶解度较小，根据需要加入其他有机溶剂如乙醇、异丙醇、吐温在上述溶剂中的溶解度较小，根据需要加入其他有机溶剂如乙醇、

22、异丙醇、吐温-80、十二、十二烷基磺酸钠烷基磺酸钠(0.5%以下以下)等。等。转蓝法转速以转蓝法转速以100转转/分为主，浆法以分为主，浆法以50转转/分为主，不管选用哪一种方法，均采用低速搅分为主，不管选用哪一种方法，均采用低速搅拌为宜。溶出量一般为拌为宜。溶出量一般为45分钟分钟70%，在溶出度研究中，首先应按规定对溶出仪进行校正。，在溶出度研究中，首先应按规定对溶出仪进行校正。释放度释放度 缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂等需进行释放度检查，可采用溶出仪进行测缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂等需进行释放度检查，可采用溶出仪进行测定，缓、控释制剂及肠溶制剂模拟体温应控制在定，缓

23、、控释制剂及肠溶制剂模拟体温应控制在370.5，但透皮贴剂模拟表皮温度应，但透皮贴剂模拟表皮温度应控制在控制在320.5。在拟定释放度测定方法时，应将释药全过程的数据作累积释放率在拟定释放度测定方法时，应将释药全过程的数据作累积释放率-时间的释药速度曲线图。时间的释药速度曲线图。累积释放率要求达到累积释放率要求达到90%以上。至少应测定三个时间取样点的释放量，分为开始取样点以上。至少应测定三个时间取样点的释放量，分为开始取样点（累积释放率约（累积释放率约30%），用于考察药物是否突释；中间取样点（累积释放率约），用于考察药物是否突释；中间取样点（累积释放率约50%），用），用于确定药物的特性；

24、最后取样点（累积释放率约于确定药物的特性；最后取样点（累积释放率约75%）。）。pH值值 是注射液必须控制的项目。是注射液必须控制的项目。141.3.3.药物制剂研究方案药物制剂研究方案1.3.3.3.检查检查（续表）（续表）项目名称项目名称设计研究内容设计研究内容含量均匀度含量均匀度 根根据据药药典典规规定定，片片剂剂、胶胶囊囊剂剂或或注注射射用用无无菌菌粉粉未未，每每片片（个个）标标示示量量不不大大于于10mg或或主主药药含含量量小小于于每每片片（个个）重重量量5%者者；其其他他制制剂剂中中每每个个标标示示量量小小于于2mg或或主主药药含含量量小小于于2%者者；以以及及透透皮皮贴贴剂剂，均

25、均应应检检查查含含量量均均匀匀度度。对对于于药药物物的的有有效效浓浓度度与与毒毒副副反反应应浓浓度度比比较较接接近近的的品品种，或混匀工艺较困难的品种，每片（个）标示量不大于种，或混匀工艺较困难的品种，每片（个）标示量不大于25mg者，也应检查含量均匀度。者，也应检查含量均匀度。有关物质有关物质 主要考察药物中的降解产物：主要考察药物中的降解产物：（1）制制剂剂中中的的活活性性成成分分，在在制制备备工工艺艺及及贮贮藏藏过过程程中中，因因受受湿湿度度、温温度度、光光线线或或因因微微生生物物的的作作用用，可可能能发发生生水水解解、氧氧化化、分分解解、异异构构化化、晶晶型型转转变变、聚聚合合、潮潮解

26、解等等变变化化而而产产生生的的降降解解产物。产物。（2）制剂中的活性成分与赋形剂、容器、密封系统的反应产物。）制剂中的活性成分与赋形剂、容器、密封系统的反应产物。（3）要要重重点点考考察察辅辅料料对对有有关关物物质质检检查查的的干干扰扰，如如果果辅辅料料出出峰峰，则则存存在在干干扰扰降降解解产产物物检检测测的的可可能能性性，最最好好采采用用原原料料药药、空空白白辅辅料料、制制剂剂及及各各自自的的破破坏坏样样品品平平行行考考察察、比比对对，判判断断是是否否存在辅料的干扰。存在辅料的干扰。其他其他 注射液除以上项目外还需进行不溶性微粒、可见异物、异常毒性、热原或细菌内毒素、无注射液除以上项目外还需

27、进行不溶性微粒、可见异物、异常毒性、热原或细菌内毒素、无菌及装量等检查。固体制剂需进行微生物限度、重量（或装量）差异等检查。另外根据制菌及装量等检查。固体制剂需进行微生物限度、重量（或装量）差异等检查。另外根据制备工艺特点可能需要进行残留溶剂测定。备工艺特点可能需要进行残留溶剂测定。151.3.3.药物制剂研究方案药物制剂研究方案1.3.3.4.含量测定含量测定方法方法设计研究内容设计研究内容紫外分光光度紫外分光光度法法在在设设计计该该法法时时应应充充分分考考虑虑辅辅料料、共共存存物物和和降降解解产产物物等等对对测测定定结结果果的的干干扰扰，测测定定时时宜宜采采用用水水、各各种种缓缓冲冲液液、

28、0.1mol/L盐盐酸酸溶溶液液、0.1mol/L氢氢氧氧化化钠钠溶溶液液等等作作溶溶剂。剂。比色法或荧光比色法或荧光分光光度法分光光度法需排除需排除辅料、共存物等干扰，并对方法可行性设计验证方案。辅料、共存物等干扰，并对方法可行性设计验证方案。HPLC法或法或GC法法 需需设设计计流流动动相相、检检测测器器、色色谱谱柱柱等等色色谱谱条条件件的的选选择择方方案案，方方法法验验证证应应包括线性、回收率、重复性、精密度、溶液稳定性、耐用性等。包括线性、回收率、重复性、精密度、溶液稳定性、耐用性等。其他其他采用原料药的测定方法进行研究。采用原料药的测定方法进行研究。161.4.对照品、仪器、试剂计划

29、对照品、仪器、试剂计划n对对于于项项目目研研究究中中所所涉涉及及到到对对照照品品（包包括括杂杂质质对对照照品品、重重要要中中间间体体）、对对照照制制剂剂（国国内内外外已已上上市市销销售售的的制制剂剂），要要查查清清生生产产厂厂家家（或或供供应应公公司司）、价价格格，计计算算质质量量研研究究用用量量，并并提提前前做做购购买买计计划划。另另外外对对研研究究中中所所用用的的特特殊殊仪仪器器和和试试剂剂，也也需需提提前前计划。计划。n自自制制对对照照品品应应当当在在质质量量研研究究前前计计算算用用量量，同同时时需需进进行行相相应应的的结结构构确确证证和和质质量量研研究究工工作作，并并制制订订质质量标准

30、。量标准。171.5.工作计划工作计划n对对起起始始原原料料、中中间间体体、质质量量研研究究、稳稳定定性性考考察察等等研究时间进行初步安排。研究时间进行初步安排。1.6.撰写调研报告及开题报告撰写撰写调研报告及开题报告撰写n调调研研报报告告及及开开题题报报告告内内容容应应包包括括：文文献献综综述述、初初步步研研究究方方案案、工工作作计计划划、可可能能遇遇到到的的困困难难及及需需相相关关部部门门提提供供的的资资料料、样样品品等等，其其中中开开题题报报告告需需采采用用PPT形式。形式。182.原辅料、中间体内控质量标准原辅料、中间体内控质量标准的制订的制订n2.1.起始原料起始原料n 2.1.1.

31、质量要求质量要求 n 起起始始原原料料应应质质量量稳稳定定、可可控控，应应有有来来源源、标标准准和和供供货货商商的的检检验验报报告告，必必要要时时应应根根据据制制备备工工艺艺的的要要求求建建立立内内控控标标准准。对对由由起起始始原原料料引引入入的的杂杂质质、异异构构体体，必必要要时时应应进进行行相相关关的的研研究究并并提提供供质质量量控控制制方方法法；对对具具有有手手性性的的起起始始原原料料，应应制制订订作作为为杂杂质质的的对对映映异异构构体体或或非非对对映映异异构构体体的的限限度，同时应对该起始原料在制备过程中可能引入的杂质有一定的了解。度，同时应对该起始原料在制备过程中可能引入的杂质有一定

32、的了解。19n2.1.起始原料起始原料n 2.1.2.质量研究质量研究 n 首首先先按按照照生生产产厂厂家家提提供供的的质质量量标标准准对对样样品品进进行行检检验验，对对标标准准的的合合理理性性进进行行验验证证。一一般般厂厂家家的的标标准准都都比比较较简简单单，有有时时无无含含量量测测定定项项或或无无有有关关物物质质测测定定项项，按按照照厂厂家家提提供供的的反反应应原原料料、中中间间体体对对含含量量或或有有关关物物质质测测定定方方法法进进行行研研究究，含含量量测测定定方方法法最最好好采采用用容容量量法法，以以指指示示剂剂颜颜色色变变化化确确定定终终点点，同同时时以以电电位位滴滴定定法法对对方方

33、法法的的可可行行性性进进行行验验证证，如如容容量量法法不不可可行行，可可采采用用HPLC法法；有有关关物物质质测测定定方方法法可可选选用用TLC法法、HPLC法法、GC法法等等，研研究究方方法法同同成成品品，需需进进行行流流动动相相选选择择、波波长长选选择择、分分离离度度、检检测测限限测测定定、破破坏坏性性、溶溶液液稳稳定定性性等等试试验验，并并根根据据实实际际测测定定结结果果和和合合成成工工艺艺的的需需要要制制订订合合理理的的范范围围。另另外外按按照照起起始始原原料料的的需需要要及及工工艺艺要要求求，增加比旋度、折光率、馏程、对映体含量等的标准。增加比旋度、折光率、馏程、对映体含量等的标准。

34、20n2.1.起始原料起始原料n 2.1.3.内控标准内控标准 n 一般要求对产品质量有一定影响的起始原料、试剂应制订内控标准。一般要求对产品质量有一定影响的起始原料、试剂应制订内控标准。内控标准应重点考虑以下几个方面：内控标准应重点考虑以下几个方面：n（1）对名称、化学结构、理化性质要有清楚的描述；）对名称、化学结构、理化性质要有清楚的描述；n（2）要有具体的来源，包括生产厂家和简单的制备工艺；）要有具体的来源，包括生产厂家和简单的制备工艺；n（3）提供证明其含量的数据，对所含杂质情况（包含有毒溶剂）进行）提供证明其含量的数据，对所含杂质情况（包含有毒溶剂）进行定量或定性的描述；定量或定性的

35、描述；n（4）如果需要采用起始原料或试剂进行特殊反应，对其质量应有特别）如果需要采用起始原料或试剂进行特殊反应，对其质量应有特别的要求，如对于必须在干燥条件下进行的反应，需要对起始原料或试的要求，如对于必须在干燥条件下进行的反应，需要对起始原料或试剂中的水分含量进行严格的要求和控制；若起始原料为手性化合物，剂中的水分含量进行严格的要求和控制；若起始原料为手性化合物，需要对对映异构体或非对映异构体的限度有一定的要求。需要对对映异构体或非对映异构体的限度有一定的要求。21n2.1.起始原料起始原料n 2.1.4.样品检测样品检测 n 起始原料的内控质量标准制订好以后，对样品进行检验并发检验报起始原

36、料的内控质量标准制订好以后，对样品进行检验并发检验报告，并按告，并按“原始记录撰写要求原始记录撰写要求”记录起始原料、中间体的原始记录本记录起始原料、中间体的原始记录本上。对于不符合内控标准的起始原料或试剂，应对精制后的样品重新上。对于不符合内控标准的起始原料或试剂，应对精制后的样品重新检测并发报告。检测并发报告。22n2.2.中间体中间体n2.2.1.新结构的中间体新结构的中间体n一般情况下应对其结构进行确证，并对理化常数、质量控制（定性、一般情况下应对其结构进行确证，并对理化常数、质量控制（定性、定量）进行研究。定量）进行研究。n结构研究：一般应进行红外、紫外、核磁共振（碳谱、氢谱，必要时

37、结构研究：一般应进行红外、紫外、核磁共振（碳谱、氢谱，必要时进行二维相关谱）和质谱等研究，以确证该中间体的结构。进行二维相关谱）和质谱等研究，以确证该中间体的结构。n理化常数研究一般包括：熔点、沸点、比旋度、溶解度等。理化常数研究一般包括：熔点、沸点、比旋度、溶解度等。n质量研究一般包括：性状、异构体、有关物质、含量等。质量研究一般包括：性状、异构体、有关物质、含量等。23n2.2.中间体中间体n2.2.2.已知结构的关键中间体已知结构的关键中间体n一般情况下应对其理化常数、质量（定性、定量）进行研究，根据结一般情况下应对其理化常数、质量（定性、定量）进行研究，根据结构确证研究的需要，提供相应

38、的结构研究资料。构确证研究的需要，提供相应的结构研究资料。n理化常数测定一般应包括：熔点、沸点、比旋度、溶解度等，并与文理化常数测定一般应包括：熔点、沸点、比旋度、溶解度等，并与文献报道的有关数据比较。献报道的有关数据比较。n质量控制一般包括：性状、异构体、有关物质、含量等。质量控制一般包括：性状、异构体、有关物质、含量等。n结构研究：如果因终产品结构确证的需要，应对其结构进行确证，并结构研究：如果因终产品结构确证的需要，应对其结构进行确证，并应与有关的文献资料进行比较。应与有关的文献资料进行比较。24n2.2.中间体中间体n2.2.3.已知结构的关键中间体已知结构的关键中间体n一般情况下应对

39、其理化常数进行研究，并与文献资料进行比较，同时一般情况下应对其理化常数进行研究，并与文献资料进行比较，同时还应对其质量进行研究，并根据结构确证研究的需要，提供相应的结还应对其质量进行研究，并根据结构确证研究的需要，提供相应的结构研究资料。构研究资料。n理化常数测定一般包括：熔点、沸点、比旋度、溶解度等。理化常数测定一般包括：熔点、沸点、比旋度、溶解度等。n质量研究一般包括：采用质量研究一般包括：采用 TLC、HPLC、GC 等方法，对其在反应过等方法，对其在反应过程中进行定量或定性控制。程中进行定量或定性控制。n结构研究：如果由于终产品结构确证研究的需要，应对其结构进行确结构研究：如果由于终产

40、品结构确证研究的需要，应对其结构进行确证，并应与有关的文献资料进行比较。证，并应与有关的文献资料进行比较。25n2.2.中间体中间体n2.2.4.质量研究及内控标准的制订质量研究及内控标准的制订 n（1）熔点：根据文献数据和实际测定结果制订熔点范围；）熔点：根据文献数据和实际测定结果制订熔点范围；n（2）折光率：对于液态中间体需要检测折光率；）折光率：对于液态中间体需要检测折光率；n（3）含量：最好采用容量法，如果能购买到对照品，也可采用紫外分光光度）含量：最好采用容量法，如果能购买到对照品，也可采用紫外分光光度法和色谱法（法和色谱法（HPLC法、法、GC法），研究方法及原始记录的撰写依照成品

41、进行；法），研究方法及原始记录的撰写依照成品进行；n（4）有关物质：可采用）有关物质：可采用TLC法、法、HPLC法、法、GC法等；法等；n（5）光学纯度：对于有手性中心的药物，可以通过测定比旋度进行初步的控）光学纯度：对于有手性中心的药物，可以通过测定比旋度进行初步的控制，然后采用制，然后采用HPLC法对手性中间体进行异构体分离，并按照工艺需要制订合法对手性中间体进行异构体分离，并按照工艺需要制订合适的限度。适的限度。n（6）干燥失重（水分测定）：对于合成工艺中对水含量要求较高的中间体需）干燥失重（水分测定）：对于合成工艺中对水含量要求较高的中间体需进行该项检查。进行该项检查。n（7）其他：

42、按照工艺路线要求及中间体的特性需要增加的特殊检验项目。）其他：按照工艺路线要求及中间体的特性需要增加的特殊检验项目。n 要求：对于每个中间体都需进行详细质量研究，研究方法同成品，根据研要求：对于每个中间体都需进行详细质量研究，研究方法同成品，根据研究结果制订内控质量标准，对中间体进行检验并发报告。所有的研究过程及究结果制订内控质量标准，对中间体进行检验并发报告。所有的研究过程及研究结果都要按研究结果都要按“原始记录撰写要求原始记录撰写要求”记录在起始原料、中间体的原始记录记录在起始原料、中间体的原始记录本上。本上。26n2.2.中间体中间体n2.2.4.质量研究及内控标准的制订质量研究及内控标

43、准的制订 n（1）熔点：根据文献数据和实际测定结果制订熔点范围；）熔点：根据文献数据和实际测定结果制订熔点范围；n（2）折光率：对于液态中间体需要检测折光率；）折光率：对于液态中间体需要检测折光率；n（3）含量：最好采用容量法，如果能购买到对照品，也可采用紫外分光光度）含量：最好采用容量法，如果能购买到对照品，也可采用紫外分光光度法和色谱法（法和色谱法（HPLC法、法、GC法），研究方法及原始记录的撰写依照成品进行；法），研究方法及原始记录的撰写依照成品进行；n（4）有关物质：可采用）有关物质：可采用TLC法、法、HPLC法、法、GC法等；法等；n（5）光学纯度：对于有手性中心的药物，可以通过

44、测定比旋度进行初步的控）光学纯度：对于有手性中心的药物，可以通过测定比旋度进行初步的控制，然后采用制，然后采用HPLC法对手性中间体进行异构体分离，并按照工艺需要制订合法对手性中间体进行异构体分离，并按照工艺需要制订合适的限度。适的限度。n（6）干燥失重（水分测定）：对于合成工艺中对水含量要求较高的中间体需）干燥失重（水分测定）：对于合成工艺中对水含量要求较高的中间体需进行该项检查。进行该项检查。n（7）其他：按照工艺路线要求及中间体的特性需要增加的特殊检验项目。）其他：按照工艺路线要求及中间体的特性需要增加的特殊检验项目。n 要求：对于每个中间体都需进行详细质量研究，研究方法同成品，根据研要

45、求：对于每个中间体都需进行详细质量研究，研究方法同成品，根据研究结果制订内控质量标准，对中间体进行检验并发报告。所有的研究过程及究结果制订内控质量标准，对中间体进行检验并发报告。所有的研究过程及研究结果都要按研究结果都要按“原始记录撰写要求原始记录撰写要求”记录在起始原料、中间体的原始记录记录在起始原料、中间体的原始记录本上。本上。27n2.3.制剂原辅料的检测制剂原辅料的检测 n（1）原料：对于购买其他厂家生产的制剂用原料，需要供应商提供原料：对于购买其他厂家生产的制剂用原料，需要供应商提供质量标准、检验报告等，原料进厂后，需按质量标准对原料进行全检，质量标准、检验报告等，原料进厂后，需按质

46、量标准对原料进行全检，并按制剂工艺的要求适当增订项目。并按制剂工艺的要求适当增订项目。n（2）辅料：对于常用的且经过质保部检验的辅料，将不再对其检验。）辅料：对于常用的且经过质保部检验的辅料，将不再对其检验。对非常用的且未经质保部检验的辅料，需供应商提供质量标准、检验对非常用的且未经质保部检验的辅料，需供应商提供质量标准、检验报告，并按质量标准对辅料进行检验，按制剂工艺的要求对质量标准报告，并按质量标准对辅料进行检验，按制剂工艺的要求对质量标准进行修订。进行修订。n 要求：对于原辅料的质量标准（及修订后的质量标准）、检验结果、要求：对于原辅料的质量标准（及修订后的质量标准）、检验结果、检验白报

47、告都要详细记录在原辅料的原始记录上。检验白报告都要详细记录在原辅料的原始记录上。28n2.4.初步质量研究初步质量研究 n 按照设计方案对主要项目（包括熔点、溶出度、含量、含量均匀度、有关按照设计方案对主要项目（包括熔点、溶出度、含量、含量均匀度、有关物质、光学纯度等）进行初步质量研究。如有关物质采用物质、光学纯度等）进行初步质量研究。如有关物质采用TLC法时，需要选择法时，需要选择展开剂、显色剂，同时进行分离度（包括中间体、副产物、降解产物、成品展开剂、显色剂，同时进行分离度（包括中间体、副产物、降解产物、成品的分离）试验、破坏性试验、溶液稳定性试验；而采用的分离）试验、破坏性试验、溶液稳定

48、性试验；而采用HPLC法时，需要确定法时，需要确定色谱柱、流动相（对多种流动相进行选择）、检测器（检测波长）、流速、色谱柱、流动相（对多种流动相进行选择）、检测器（检测波长）、流速、样品制备方法等，采用样品制备方法等，采用GC法时，需要确定色谱柱、载气、检测器、升温方式、法时，需要确定色谱柱、载气、检测器、升温方式、样品制备方法等，均需对方法的可行性进行验证。如对溶出度初步研究时，样品制备方法等，均需对方法的可行性进行验证。如对溶出度初步研究时，需要确定溶出介质、转速、检测方法等。需要确定溶出介质、转速、检测方法等。n 要求：对重点检测项目都要进行细致的研究，对方法的可行性进行初步的要求：对重

49、点检测项目都要进行细致的研究，对方法的可行性进行初步的验证，研究过程和验证资料都要详细记录在原始记录中，为今后正式质量研验证，研究过程和验证资料都要详细记录在原始记录中，为今后正式质量研究打下良好的基础。究打下良好的基础。293.质量研究、稳定性考察及申报资料的撰写质量研究、稳定性考察及申报资料的撰写 n3.1.质量研究及申报资料的撰写质量研究及申报资料的撰写 n 3.1.1.原料药质量研究及申报资料的撰写原料药质量研究及申报资料的撰写 n 3.1.1.1.原料及对照品来源原料及对照品来源n原料：需写明原料的生产单位及批号。原料：需写明原料的生产单位及批号。n对对照照品品（包包括括杂杂质质对对

50、照照品品）：需需注注明明对对照照品品的的生生产产厂厂家家、批批号号、含含量量、杂杂质质（若若为为已已知知杂杂质质需需注注明明杂杂质质名名称称及及含含量量，另另外外需需写写明明最最大大未未知知杂杂质质的的含含量量）、光学纯度等。光学纯度等。n3.1.1.2.含量限度含量限度n 根据现行版中国药典的要求及三批样品（或多批样品）的测定结果（注明测根据现行版中国药典的要求及三批样品（或多批样品）的测定结果（注明测定方法，如采用非水滴定法），制订含量测定限度。一般为按干燥品（或无定方法，如采用非水滴定法），制订含量测定限度。一般为按干燥品（或无水物）计算含量（应写明分子式）不得少于水物）计算含量（应写明