变应(过敏性)性鼻炎的诊疗进展.ppt

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1、变应性鼻炎的诊疗进展主要内容变应性鼻炎的流行病学现况变应性鼻炎机制研究进展变应性鼻炎治疗研究进展ISAAC study,Lancet 2006变应性鼻炎及哮喘的发病率Allergic rhinitisAsthma变应变应性鼻炎及哮喘的性鼻炎及哮喘的性鼻炎及哮喘的性鼻炎及哮喘的发发病率病率病率病率变变化化化化趋势趋势Number of centers with changes(increase 1 SE,decrease 1 SE and little change 1 SE)by region,Lancet 2006;368:73343RegionAsthmaAllergic rhinocon

2、junctivitisIncreaseDecreaseLittle changeIncreaseDecreaseLittle change 6-7 year age-groupAfrica001001Asia-Pacific255723Eastern Mediterranean400301India Sub-Continent222213Latin America214511North America101200Northern&Eastern Europe225342Oceania122500Western Europe11271712 13-14 years age-groupAfrica

3、522621Asia-Pacific645915Eastern Mediterranean222321India Sub-Continent242512Latin America735834North America101101Northern&Eastern Europe921624Oceania032122Western Europe1020491312目前AR流行病学调查中存在问题AR诊断标准不统一 仅通过问卷（ISAAC）问卷+局部检查 问卷+变应原检查 问卷+局部检查+变应原检查 国内AR流行病学调查研究国内11城市AR自报率调查国内11城市AR自报率调查基本情况及鼻炎发病率武汉36

4、岁儿童AR流行病学调查结果2-发病率变应性鼻炎机制研究进展Holgate ST,Polosa R.Treatment strategies for allergy and asthma.Nat Rev Immunol.2008 Mar;8(3):218-30变应原原-APC细胞作用及胞作用及T细胞分化胞分化Akdis CA,Akdis M.Mechanisms and treatment of allergic disease in the big picture of regulatory T cells.J Allergy Clin Immunol.2009 Apr;123(4):735-

5、46经典的Th1Th2细胞学说变应原与APC细胞作用，在不同因素的诱导下，APC细胞促使Th0细胞向Th1或Th2方向发展Th1细胞在转录因子T-bet调控作用下，促使细胞分泌Th1型细胞因子（IFN-r,TNF）参与后继炎症反应Th2细胞在转录因子GATA-3调控作用下，促使细胞分泌Th2型细胞因子（IL-4，5，13等）参与后继炎症反应APC与TH0作用，促其向TH1或TH2的分化APCTH0TH1TH2通过T-bet调控通过GATA-3调控Treg细胞调节T细胞(regulatory T cell)是一群具有负调节机体免疫反应的淋巴细胞，通常起着维持自身耐受和避免免疫反应过渡损伤机体的重

6、要作用经典分类方法：自然存在(CD4+CD25+)诱导产生(Tr1:以分泌为IL-10为特征)(Th3:以分泌TGF-b为特征)Treg细胞功能胞功能Akdis CA,Akdis M.Mechanisms and treatment of allergic disease in the big picture of regulatory T cells.J Allergy Clin Immunol.2009 Apr;123(4):735-46Th17细胞Th17细胞作为一个不同于Th1、Th2的细胞亚群，已经被证实在自身免疫病、感染等疾病中发挥重要的作用Th17细胞通过分泌IL-17A、IL-

7、17F、IL-21、IL-22、IL-6、TNF-等细胞因子发挥效应功能已有研究证实，Th17在变应性疾病如哮喘中亦存在过度表达Th2型细胞因子，最终可诱导B细胞产生IgE。IgE与皮肤及粘膜中的肥大细胞及嗜碱粒细胞结合。当变应原再次进入时，可与粘膜中的肥大细胞及嗜碱粒细胞表面的特异性IgE结合，从而启动后继的变应性炎症反应。局部效应细胞募集及炎症反应的启动Holgate ST,Polosa R.Treatment strategies for allergy and asthma.Nat Rev Immunol.2008 Mar;8(3):218-30局部局部变应性炎症的启性炎症的启动和和进

8、行行早发相反应早发相反应迟发相反应迟发相反应组胺组胺白三烯白三烯前列腺素前列腺素化学因子化学因子细胞因子细胞因子促进血管内皮及粘膜上皮促进血管内皮及粘膜上皮细胞产生细胞产生ICAM-1，VCAM-1，使淋巴细胞及炎症效应，使淋巴细胞及炎症效应细胞向局部募集细胞向局部募集促使到达局部的炎症细胞促使到达局部的炎症细胞活化，并产生相应的效应活化，并产生相应的效应功能功能变应性鼻炎的治疗进展变应原避免经典的治疗药物变应原特异性免疫治疗新的治疗药物研究进展变应原避免原避免对室内尘螨进行避免，目前的研究表明在对变应性鼻炎的症状改善上无任何效果。但对哮喘的症状有一定的改善作用。2007年新版的ARIA指南已

9、不再将变应原避免作为普适性措施，而仅对某些严格推荐的患者适用2003;349:237Bed covers in persistent allergic rhinitisTerreehorst et al.N Engl J Med.2003;349:237VariablePrimary end pointRhinitis-spcific visual-analogue scaleImpermeable-Cover GroupControl GroupP Value No.of patients114118 Base-line score52.18+2.7949.82+2.760.56 12-Mo

10、 score42.35+2.7938.96+2.680.38 Mean change(95%Cl)P value-9.83(-15.28 to-4.39)0.001-10.86(-16.64 to-5.09)0.001 Difference between changes(95%Cl)1.03(-6.87 to 8.94)0.80Terreehorst et al.N Engl J Med.2003;349:2372004;351:1068-80937 subjects randomized469 assigned to environmental intervention468 assign

11、ed to control444 included in Year 2 analyses407 included inYear 2 analyses425 included in Year 1 analyses414 included inYear 2 analysesAdapted from Morgan WJ et al.New Engl J Med 2004;351:1068-80Environmental intervention in urban US children with asthmaMorgan WJ et al.New Engl J Med 2004;351:1068-8

12、0Environmental intervention in urban US children with asthmaThe difference between treatment arms wasstatistically significant(p0.001)in bothphases of the studyModified from van Cauwenberge P Allergy 2000;55:116-134经典药物治疗经典药物治疗口服抗组口服抗组胺药胺药鼻喷抗组鼻喷抗组胺药胺药白三烯受白三烯受体抑制剂体抑制剂鼻用激鼻用激素素鼻用减充鼻用减充血剂血剂口服减口服减充血剂充血剂鼻

13、用抗胆鼻用抗胆碱能药碱能药鼻用肥鼻用肥大细胞大细胞膜稳定膜稳定剂剂流涕流涕+00+鼻塞鼻塞+0+喷嚏喷嚏+000+鼻痒鼻痒+000+眼部症状眼部症状+0+0000起效时间起效时间1 hr15 min48 hr12 hr5-15 min1 hr15-30 min-持续时间持续时间12-24 hr6-12 hr24 hr12-48 hr3-6 hr12-24 hr4-12 hr2-6 hrB-lymphocyte:IgG4 and IgE production(via IL-6 and IL-10)AntigenIgEAntigenNasal epitheliumMast cellMacropha

14、geIL-6IL-6,IL-8adhesion moleculeexpression:P-,E-selectin,VCAM-1 Induces rollingEndotheliumT-lymphocyte:IFN-g g and IL-4release acc.tophenotypereduction of tight junction protein ZO-1,induction ofICAM-1Histamine抗组胺药作用机制抗组胺药作用机制Simons E.N Engl J Med 2004;Adapted from Leurs et al激素类药物作用机制激素类药物作用机制Holga

15、te ST,Polosa R.Treatment strategies for allergy and asthma.Nat Rev Immunol.2008 Mar;8(3):218-30Inflammatory Cells(mast cells,eosinophils)Sensory Nerves(C fibers)CysLTsEdemaBloodVesselDecreased Mucus TransportEosinophilInfluxCationic Protein Release,Epithelial-Cell DamageContraction and Proliferation

16、Airway Smooth MuscleIncreased MucusSecretionAirway EpitheliumCurr Med Res Opin 2007;23:721白三烯受体抑制药物作用机制白三烯受体抑制药物作用机制特异性免疫治疗特异性免疫治疗早期作用早期作用显著改善过敏症状显著地减少患者的对症用药持续效果持续效果脱敏治疗期间持续存在的效果影响过敏症的发病机制长期疗效长期疗效脱敏治疗终止后仍存在的疗效预防作用预防作用防止发生新的过敏和疾病的恶化WHO Position Paper 1998Adapted from Robinson DS,J Clin Invest 2004;1

17、14:1389-97(-)IFNgIgGTh1Immunotherapy(high dose Ag)(-)TGF-bIgAIL-10IgG4TregNatural exposure(low dose Ag)+IgEEosinophilIL-4IL-5IgEAllergyAPCTh2B cellIL-13特异性免疫治疗机制特异性免疫治疗机制特异性免疫治特异性免疫治疗的的10年年长期期观察察Patients included205Control group102SIT group103Continued for 3 years as controls94Continued for 3 years

18、on SIT97Follow up at 5 years83Follow up at 5 years 95Follow up at 10 years68Follow up at 10 years 79Jacobsen et al,Allergy 2007;62:943948Odds-ratio=2.52(1.3 5.1)Odds-ratio=2.68(1.3 5.7)Odds-ratio=2.48(1.2 5.4)10 years(n=117)5 years(n=142)3 years(n=151)PAT study prevention of asthma601940326015382948

19、162924特异性免疫治疗的特异性免疫治疗的10年长期观察年长期观察-对哮喘的预防作用对哮喘的预防作用Jacobsen et al,Allergy 2007;62:943948入选对象138 名单一尘螨过敏儿童（5-8岁）75名儿童行尘螨特异性免疫治疗63名儿童作为对照组随访观察3年新的过敏发生率SIT 组 24.6%(17 out of 69)对照组 66.6%(36 out of 54)G.B.Pajno,S.Parmiani et al,Clin Exp Allergy 2001;31:1392-1397特异性免疫治特异性免疫治疗预防新的防新的过敏敏产生生Number of monose

20、nsitised patients特异性免疫治特异性免疫治疗的客的客观监测指指标00.20.40.60.811.21.40510152025MonthTi/Si-T0/S0+/-SEMControl0.7 g 7.0 g 21.0 g Ipsen et al,JACI 2000;105:S313 abstract1.Blocking IgGearlyresponselateresponseHamid QA et al,JACI 1997;99:161 2.Late phase skin responseafter allergenchallenge特异性免疫治特异性免疫治疗的客的客观监测指指标

21、024604000800012000AprMayJunJulSepDecFebSkin LPR(mm2)LPRp=0.007UpdosingMaintenanceUK pollen seasonFrancis J et al,JACI 2008;121:1120-1125 特异性免疫治疗的客观监测指标特异性免疫治疗的客观监测指标2.Late phase skin response0246AprMayJunJulSepDecFebLPR0200400600IL-10(pg/ml)IL-10p=0.007p=0.001UpdosingMaintenanceUK pollen seasonFranc

22、is J et al,JACI 2008;121:1120-1125 特异性免疫治疗的客观监测指标特异性免疫治疗的客观监测指标3.IL-10新的治疗药物研究新的治疗药物研究 -由基因泰克和诺华公司研发，已获 美国FDA批准上市 -用于常规治疗无法控制的严重患者 -作为特异性免疫治疗时的辅助治疗 1.抗IgE抗体-Omalizumab新的治疗药物研究新的治疗药物研究1.抗IgE抗体-Omalizumab治疗机制Placebo,N=136 Omalizumab50mg,N=137 150mg,N=134 300mg.N=129omalizumab 对季节性变应性鼻炎的治疗对季节性变应性鼻炎的治疗平

23、均每周症状得分41320273Aug1017241SepOct81522291.41.21.00.80.60.40.20.0Casale T,et al.JAMA 2001;286:2956 SQ treatments every 3-4 weeks x 3-4 First dose prior to the pollen season 新的治疗药物研究新的治疗药物研究2.重组自身IgE肽段疫苗：利用该肽段诱导产生针对自身IgE的抗体，从而形成类似Omalizumab的保护作用。目前在对过敏性哮喘的研究中刚进入II期临床试验阶段1。3.Lumiliximab：针对FcRII的抗体，亦可降低游离IgE水平。目前已通过I期临床试验2。1Vernersson,M.,Ledin,A.FASEB J.16,875877 (2002).2 Poole,J.A.,Meng,J.JACI.116,780788(2005).新的治疗药物研究新的治疗药物研究4.针对相应细胞因子的药物-抗细胞因子抗体（主要针对Th2型细 胞因子如IL-4，5，13等）-重组细胞因子（主要为Th1型细胞 因子如IFN-r，IL-12）-转录因子抑制剂（主要针对Th2型细 胞转录因子如GATA3，STAT6）新的治疗药物研究新的治疗药物研究4.针对相应细胞因子的药物作用机制