药物对机体的作用-药效.ppt

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1、第二章 药物对机体的作用药效学 Pharmacodynamics主要内容 药物的效应和作用药物的效应和作用 量效关系量效关系 构效关系构效关系 作用机制作用机制第一节 药物的基本作用药物作用和药理效应作用作用：药物与机体组织间的初始作用：药物与机体组织间的初始作用 ActionAction 效应效应：药物作用所引起机体功能和形态上的变化：药物作用所引起机体功能和形态上的变化 Effect Effect药物药物 靶点结合靶点结合 生理、生化、形态改变生理、生化、形态改变 效应效应 作用机制作用机制 药理作用药理作用药物作用的性质1.调节功能 调整机体原有的生理、生化功能水平 兴奋(Excitat

2、ion)：机体原有功能增强 抑制(Inhibition)：机体原有功能减弱 特点：兴奋 抑制，同一机体内不同器官作用不同2.抗病原体及抗肿瘤3.补充机体缺乏的必需的物质 药物作用的方式 局部作用：如局部麻醉药引起局麻作用局部作用：如局部麻醉药引起局麻作用 全身作用：又称吸收作用或系统作用全身作用：又称吸收作用或系统作用 根本区别：药物是否吸收入血根本区别：药物是否吸收入血 选择作用和普遍细胞作用选择作用选择作用 药物只对某些器官或系统产生作用，只影响少药物只对某些器官或系统产生作用，只影响少数或某种功能。数或某种功能。药物的选择性取决于药物的结构，靶器官的结药物的选择性取决于药物的结构，靶器官

3、的结合部位，亲和力大，反应性高。合部位，亲和力大，反应性高。选择作用是相对的，与用药剂量有关。选择作用是相对的，与用药剂量有关。普遍细胞作用普遍细胞作用 外用的消毒防腐药、抗肿瘤药外用的消毒防腐药、抗肿瘤药两重性 防治作用防治作用 不良反应不良反应（1）防治作用 指达到防治效果的作用 对因治疗：治本 对症治疗：治标原则：急则治其标，缓则治其本，标本兼治（2）不良反应 WHO：为了预防、诊断、治疗疾病或改变人体的生理功能，在正常用法用量情况下出现的不期望的有害反应。（药品不良反应监测管理办法）：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的、意外的并引起其它疾病或有害反应。不良反应与药品质量事故

4、和医疗事故有本质的区别广义的不良反应：包括药品质量、用法不当不良事件 药物治疗期间发生的任何不利的医疗事件，不一定与药物有因果关系。药源性疾病 因药物不良反应致机体局部或器官功能或结构损害的一系列症状和体征。不良反应种类副作用：药物在副作用：药物在治疗剂量治疗剂量出现的与治疗无关的不出现的与治疗无关的不适反应。较轻微，能转化，药物固有，可预知。适反应。较轻微，能转化，药物固有，可预知。毒性反应：用药毒性反应：用药剂量过大剂量过大或或用药时间过长用药时间过长而引起而引起的不良反应。的不良反应。较严重，危害较大较严重，危害较大 急性毒性急性毒性 慢性毒性慢性毒性变态反应：机体受药物刺激，发生异常的

5、免疫反变态反应：机体受药物刺激，发生异常的免疫反应。应。与剂量无关，不可预知。过敏体质易发生。与剂量无关，不可预知。过敏体质易发生。防止：一问二试三观察防止：一问二试三观察后遗效应：后遗效应：指停药后，血浆中药物浓度降至阈指停药后，血浆中药物浓度降至阈浓度以下残存的生物效应。短暂浓度以下残存的生物效应。短暂 持久持久继发反应：由于药物治疗作用引起的不良后果继发反应：由于药物治疗作用引起的不良后果 二重感染二重感染特异质反应：少数特异质病人对某些药物反应特特异质反应：少数特异质病人对某些药物反应特别敏感，反应性质可能与正常人不同。别敏感，反应性质可能与正常人不同。致畸、致癌、致突变致畸、致癌、致

6、突变 药物依赖性药物依赖性 身体依赖性、精神依赖性身体依赖性、精神依赖性反应停(沙利度胺)动物无致死量，“无毒性”镇静剂 1957西德上市，在欧洲被广泛用于妊娠反应 1961报告与海豹肢畸胎有关，10000余例一、药物的量一、药物的量-效关系效关系:(dose-effect relationship):(dose-effect relationship)指在一定剂量范围内，药物的药理效应随着剂指在一定剂量范围内，药物的药理效应随着剂量或浓度的增加而增强。量或浓度的增加而增强。第二节 量效关系与构效关系0 2 4 6 8 10 12 100效效应应(%)50EmaxKD量反应的量效曲线量反应的量

7、效曲线0 3 10 30 100（1）量反应(quantitative response)(quantitative response)药理效应强度可用数字或量的分级表示药理效应强度可用数字或量的分级表示q最小有效量最小有效量(minimal effective dose)(minimal effective dose)能引起药理能引起药理效应的最小剂量（或最小浓度），或称阈剂量。效应的最小剂量（或最小浓度），或称阈剂量。q效能效能(efficacy)(efficacy)指药物的最大效应（指药物的最大效应（YY轴的最高点）轴的最高点），比较效应的差别，比较效应的差别q强度强度(potency)

8、(potency)，或称效价强度，引起等效反应的，或称效价强度，引起等效反应的相对浓度或剂量。值越小，效价强度越大（相对浓度或剂量。值越小，效价强度越大（1/1/剂剂量）量）0 3 10 30 药物评价重要指标效效 能能效效 价价概念概念或称最大效 或称最大效 应 应，为药 为药 物 物的 的 药 药 理效 理效 应 应 的最大 的最大 值 值达到同等效 达到同等效 应 应（通常采（通常采用 用50%50%效 效 应 应 量）所 量）所需的 需的 剂 剂 量 量意意义义反映 反映 药 药 物的内在活性 物的内在活性 反映 反映 药 药 物 物 对 对 受体的 受体的 亲 亲 和 和力 力应应用

9、用再增加 再增加 剂 剂 量，效 量，效 应 应 不会 不会增加，反会 增加，反会 产 产 生或加 生或加重不良反 重不良反 应 应效价大 效价大 时临 时临 床用量 床用量 较 较 小 小极量极量 出现疗效的最大剂量称极量，或安全用药的出现疗效的最大剂量称极量，或安全用药的最大限度。最大限度。最小中毒量最小中毒量(minimal toxic dose)(minimal toxic dose)出现中毒症状的出现中毒症状的最小剂量最小剂量半数有效量半数有效量（EDED5050）指最大效应一半所用的药物）指最大效应一半所用的药物剂量剂量（2）质反应(qualitative response)观察的

10、药理效应是用阳性或阴性出现的频率观察的药理效应是用阳性或阴性出现的频率 50 70 100 200反应数(%)100 80 60 40 20频数分布曲线药效药效半数有效量（半数有效量（EDED5050）指半数实验动物指半数实验动物出现阳性反应的药物剂量出现阳性反应的药物剂量毒效毒效半数致死量（半数致死量（LDLD5050）指半数实验动物死指半数实验动物死亡的药物剂量亡的药物剂量药物安全性评价指标治疗指数（治疗指数（TITI）用用LDLD5050/ED/ED5050表示。此数值越大表示。此数值越大越安全。越安全。安全范围安全范围(margin of safety)(margin of safet

11、y)最小有效量和最小中最小有效量和最小中毒量之间的距离毒量之间的距离 安全指数安全指数 LDLD55/ED/ED9595 安全界限安全界限（LDLD11-ED-ED9999）/ED/ED9999特例：量效曲线与毒性曲线不平行，特例：量效曲线与毒性曲线不平行，TITI不能完全不能完全反映药物的安全性。反映药物的安全性。二、构效关系 化学结构决定药物的效应，化学结构是药物特化学结构决定药物的效应，化学结构是药物特异性的物质基础。异性的物质基础。拟似药、拮抗药拟似药、拮抗药 光学异构体光学异构体 左旋体左旋体 右旋体右旋体 同一类药物的作用性质取决于基本骨架结构同一类药物的作用性质取决于基本骨架结构

12、 取代基团越大内在活性越弱（激动剂取代基团越大内在活性越弱（激动剂部分激部分激动剂动剂拮抗剂）拮抗剂）疗效与化学结构的统一性 药物药物-CH-CH22NHRNHR上上RR的变化的变化aa作用作用特异性特异性 亲和力 亲和力 激动 激动 拮抗 拮抗 部分激动 部分激动去甲肾上腺素 去甲肾上腺素-H-H115.15.1肾上腺素 肾上腺素-CHCH33115.65.6异丙肾上腺素 异丙肾上腺素-CH(CHCH(CH33)220.40.44.54.5-CC44HH99 2.0 2.0乙烯雌酚与雌二醇比较乙烯雌酚与雌二醇比较萘普生对映体萘普生对映体奎尼丁（右旋），左旋抗疟；氯霉素，左旋抗菌 奎尼丁（右旋

13、），左旋抗疟；氯霉素，左旋抗菌抗炎作用强第三节 药物作用机制 1.药物与受体的相互作用药物与受体的相互作用2.与酶的相互作用与酶的相互作用3.影响离子通道影响离子通道4.影响载体转运影响载体转运5.影响核酸代谢影响核酸代谢6.影响免疫机制影响免疫机制7.改变细胞周围环境的理化性质改变细胞周围环境的理化性质 改变渗透压 改变渗透压 如口服硫酸镁，静注甘露醇 如口服硫酸镁，静注甘露醇 络合作用 络合作用 二巯基丁二酸钠 二巯基丁二酸钠 改变 改变pH pH值 值 如三硅酸镁、氢氧化铝 如三硅酸镁、氢氧化铝8.补充机体所缺乏的各种物质补充机体所缺乏的各种物质受体理论受体(receptor)：存在于细

14、胞膜上、胞浆内或细胞核上的大分子蛋白质，能识别、传递信息并引起效应的细胞成分。配体(ligand)内源性 神经递质、激素等外源性 药物 能与受体特异性结合的物质1878年 Langley 提出受体物质1909年 Ehrlich 提出 Receptor1933年 Clark：提出占领学说，之后Ariens进行修正 提出内在活性概念，出现速率学说、二态学说、第二信使学说70年代：电鳐电器官中分离出Ach受体8090年代：分子水平纯化分子克隆化AA序列受体构型的确定测定功能区段重组入细胞膜发展成受体药理学受体理论的发现受体学说（一）占领学说（一）占领学说 亲和力亲和力 药物与受体的结合能力药物与受体

15、的结合能力 内在活性内在活性 是指药物产生类似递质激动受体的效应是指药物产生类似递质激动受体的效应（二）速率学说（二）速率学说 取决于药物与受体结合和解离速率取决于药物与受体结合和解离速率（三）变构学说（二态学说）（三）变构学说（二态学说）无活性的静息态（无活性的静息态（RR）有活性的活化态（有活性的活化态（R*R*）药物作用取决于亲和力和内在活性 A+R AR KD解离常数，引起最大效应一半时（50%受体被占位）的药物浓度。KD值越大，引起最大效应所需的药物浓度越多，亲和力越小。用1/KD表示亲和力 亲和力指数 pD2=-logKD 与药物和受体亲和力成正比 内在活性（内在活性（）0 0 1

16、1 指指药药物与受体物与受体结结合合产产生效生效应应的能力的能力结论结论：亲亲和力相等和力相等时时，效能取决于内在活性。，效能取决于内在活性。内在活性相等内在活性相等时时，效价，效价强强度取决于度取决于亲亲和力。和力。药物评价重要指标效效 能能效效 价价概念概念或称最大效 或称最大效 应 应，为药 为药 物 物的 的 药 药 理效 理效 应 应 的最大 的最大 值 值达到同等效 达到同等效 应 应（通常采（通常采用 用50%50%效 效 应 应 量）所 量）所需的 需的 剂 剂 量 量意意义义反映 反映 药 药 物的 物的 内在活性 内在活性 反映 反映 药 药 物 物 对 对 受体的 受体的

17、 亲 亲 和 和力 力应应用用再增加 再增加 剂 剂 量，效 量，效 应 应 不会 不会增加，反会 增加，反会 产 产 生或加 生或加重不良反 重不良反 应 应效价大 效价大 时临 时临 床用量 床用量 较 较 小 小完全激动药完全激动药(agonist,or full agonist)(agonist,or full agonist)：既具：既具有亲和力又具有内在活性有亲和力又具有内在活性=1=1 如：去甲肾上腺素收缩血管、升高血压如：去甲肾上腺素收缩血管、升高血压部分激动药：有较强的亲和力，内在活性不部分激动药：有较强的亲和力，内在活性不强。小剂量激动，大剂量拮抗作用为药物效强。小剂量激动

18、，大剂量拮抗作用为药物效应的两重性。应的两重性。0101拮抗药：有较强的亲和力而无内在活性。拮抗药：有较强的亲和力而无内在活性。=0=0竞争性拮抗药 与激动药竞争同一受体 拮抗作用可逆 增加拮抗剂剂量，使量效曲线平行右移 斜率和最大效应不变（效能不变）非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药 竞争非同一受体，与受体结合后妨碍激动剂竞争非同一受体，与受体结合后妨碍激动剂与特异性受体结合。或竞争同一受体，但共价与特异性受体结合。或竞争同一受体，但共价键结合。键结合。量效曲线右移量效曲线右移 斜率降低斜率降低 最大效应降低最大效应降低 受体的特性 特异性（专一对象）敏感性 饱和性（数量有限）可逆性（结合可解离、

19、可置换）变异性（多样性）亲和力配体受体结合：化学性 构象互补构象互补 相互吸引（范德华力、离子键、氢键、共价键）相互吸引（范德华力、离子键、氢键、共价键）配体配体-受体复合物受体复合物 传递信号，引起生理生化效传递信号，引起生理生化效应。应。受体及亚型的命名 已知内源性配体：按特异配体命名（组胺受体）已知内源性配体：按特异配体命名（组胺受体）尚不知内源性配体：按相关研究药物命名（阿尚不知内源性配体：按相关研究药物命名（阿片受体）片受体）亚型：用字母和阿拉伯数字命名亚型：用字母和阿拉伯数字命名受体调节 数目和反应性 脱敏（衰减性调节，下调）：脱敏（衰减性调节，下调）：长期使用激动剂，可使受体数目

20、减少。长期使用激动剂，可使受体数目减少。产生耐受性产生耐受性 增敏（上增性调节，上调）：增敏（上增性调节，上调）：长期使用拮抗剂，出现受体数目增加。长期使用拮抗剂，出现受体数目增加。产生反跳现象产生反跳现象 同种调节和异种调节同种调节和异种调节 受体分类 配体门控离子通道受体配体门控离子通道受体 G G蛋白耦联受体蛋白耦联受体 酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体 细胞内受体细胞内受体 细胞因子受体细胞因子受体 其他酶类受体其他酶类受体配体门控离子通道受体配体门控离子通道受体激动药结合区域膜外膜内激动药结合区域GG蛋白耦联受体蛋白耦联受体G蛋白偶联CN激动药结合区域膜外膜内酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体

21、激动药结合区域膜外膜内催化结构区域细胞内受体细胞内受体细胞内信号转导第二信使：配体和受体结合后配体和受体结合后通过中介的信息放大系统，通过中介的信息放大系统，如细胞内第二信使的放大、分化及整合功能，如细胞内第二信使的放大、分化及整合功能，触发后续的生理效应或药理效应。触发后续的生理效应或药理效应。cAMP cAMP、cGMPcGMP、肌醇磷脂、肌醇磷脂、Ca2+Ca2+等等小结药理效应药理效应 性质：调节功能性质：调节功能 兴奋、抑制兴奋、抑制 抗病原体和抗肿瘤抗病原体和抗肿瘤 补充机体缺乏物质补充机体缺乏物质 两重性两重性 防治作用：对因治疗、对症治疗防治作用：对因治疗、对症治疗 不良反应：

22、副作用、毒性反应、变态反应、后不良反应：副作用、毒性反应、变态反应、后遗效应、继发反应、特异质反应、致畸致癌致遗效应、继发反应、特异质反应、致畸致癌致突变、药物依赖性突变、药物依赖性小结量效关系量效关系 量反应：效能、效价强度量反应：效能、效价强度 质反应：半数有效量、半数致死量，治疗指数、质反应：半数有效量、半数致死量，治疗指数、安全范围安全范围药物作用机制药物作用机制 作用于受体作用于受体 小结受体药理学受体药理学 作用于受体药物分类作用于受体药物分类 激动药（完全激动药、部分激动药）激动药（完全激动药、部分激动药）拮抗药（竞争性拮抗药、非竞争性拮抗药）拮抗药（竞争性拮抗药、非竞争性拮抗药）信号转导系统信号转导系统 接受系统接受系统 信号转导信号转导