套细胞淋巴瘤mcl诊治进展-课件.ppt

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1、套细胞淋巴瘤诊治进展套细胞淋巴瘤诊治进展套细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤（MantleCellLymphoma）起自滤泡套层中未受抗原刺激的起自滤泡套层中未受抗原刺激的CD5+CD23-的的B细胞细胞肿瘤细胞由单一中小肿瘤细胞由单一中小B细胞组成，缺乏母细胞细胞组成，缺乏母细胞原属惰性淋巴瘤，最具侵袭性原属惰性淋巴瘤，最具侵袭性组织学分类组织学分类国际淋巴瘤分类研究组：对国际淋巴瘤分类研究组：对1403例分类研究例分类研究DLBCL31%滤泡性滤泡性22%小淋巴细胞（小淋巴细胞（CLL型）型）6%套细胞型套细胞型6%周围周围T细胞细胞6%边缘区边缘区B细胞细胞MALT型型5%余下各亚型均余下各亚型均5

2、109/L，Hb100g/L，Plt10%Coombs试验阳性试验阳性FCM免疫分型：免疫分型：CD19+CD5+，CD19+CD23+，CD22+dim，Lambda+dimFISH检测检测t(11;14)t(11;14)阳性，阳性，R1G1Y2t(11;14)(q13;q32)染色体易位染色体易位意义意义t(11;14)易位后形成易位后形成IGH/CCND1基因，基因，IgH基因附近的增基因附近的增强子使强子使cyclinD1过表达过表达套细胞淋巴瘤的套细胞淋巴瘤的诊断性诊断性指标指标CCND1ExcessCCND1探针杂交示意图探针杂交示意图肿瘤肿瘤细胞核细胞核IGH/CCND1双色双融

3、双色双融合易位探针杂交后显示合易位探针杂交后显示1R1G2F信号信号细胞核细胞核IGH/CCND1双色双融合双色双融合易位探针杂交后显示易位探针杂交后显示2R2G信号信号检测探针标记颜色探针定位IGH/CCND1green/orangeIGH:14q32CCND1:11q13正常:2R/2G异常:1R/1G/2F1040IHC:CyclinD1男男，40y；l肘部肿物；肘部肿物；lIHC：CyclinD1弱阳性；弱阳性；所示箭头为染色体易位产生的融合信号所示箭头为染色体易位产生的融合信号(100)FISH:21%的细胞可见融合信号；的细胞可见融合信号；诊断：诊断：MCL所示箭头为染色体易位产生

4、的融合信号所示箭头为染色体易位产生的融合信号(100)FISH:45%的细胞可见融合信号；的细胞可见融合信号；诊断：诊断：MCLCyclinD1表达是表达是MCL敏感而特异的敏感而特异的标记吗？标记吗？CyclinD1表达对表达对MCL并非完全特异并非完全特异20-30%的的MM多数毛细胞白血病阳性多数毛细胞白血病阳性微阵列研究表明微阵列研究表明CyclinD1在在7%MCL中阴中阴性，所以性，所以CyclinD1表达并非诊断表达并非诊断MCL必不必不可少的条件可少的条件CyclinD基因有基因有3个亚型，包括个亚型，包括D1、D2、D3，在部分，在部分CyclinD1阴性的阴性的MCL中，中

5、，可表达可表达CyclinD2或或CyclinD3，推测，推测CyclinD2和和CyclinD3的高表达在某种程度上替代了的高表达在某种程度上替代了CyclinD1的功能的功能CyclinD1的编码基因位于的编码基因位于11q13上，上，功能主要是促进细胞增殖，功能主要是促进细胞增殖，是是G1期细胞增殖信号的关键蛋白质，被视为癌基因，其过度表期细胞增殖信号的关键蛋白质，被视为癌基因，其过度表达可致细胞增殖失控而恶性化达可致细胞增殖失控而恶性化CyclinD2的编码基因位于的编码基因位于12p13，是细胞从，是细胞从G1期向期向S期转移所期转移所必须的必须的CyclinD3的编码基因位于染色体

6、的编码基因位于染色体6p21，正常和恶性组织中未见，正常和恶性组织中未见CyclinD3基因异常及其蛋白的过度表达，前认为基因异常及其蛋白的过度表达，前认为cyclinD3似乎似乎不直接反映恶性度，而是肿瘤发展到晚期的结果不直接反映恶性度，而是肿瘤发展到晚期的结果CyclinD基因基因CCND1-/t(11;14)-MCLSiebert R,et al.Blood,2006,108:1109IGK/CCND2IGH/CCND3细胞核细胞核SOX11表达表达在在MCL诊断中的价值？诊断中的价值？Haematologica,2009,94:1555MCL细胞核表达细胞核表达SOX11蛋白蛋白SOX

7、11核蛋白表达核蛋白表达对对传统传统MCL和和惰性惰性MCL组进一步研究，发现两者在组进一步研究，发现两者在13个个基因的表达上有明显差异，基因的表达上有明显差异，SOX11为其中之一，并发现为其中之一，并发现SOX11核蛋白表达缺失者大多无淋巴结肿大、低白细胞核蛋白表达缺失者大多无淋巴结肿大、低白细胞计数并且长生存，相反，计数并且长生存，相反，SOX11阳性的阳性的MCL预后较差预后较差关于关于SOX11和和生存有异议生存有异议诊断诊断预后预后治疗治疗3个个SWOG临床试验临床试验(CHOP)低度恶性淋巴瘤低度恶性淋巴瘤MCL：36/376MCL预后较其他低度恶性淋巴瘤差预后较其他低度恶性淋

8、巴瘤差FisherRI,etal.Blood,1995,85:107510年年FFS10年年OSGhielmini M,Zucca M.Blood,2009,114:1469MCLDLBCLFLMZLFLIPIInternationalprognosticindex(IPI)MCL?结外受累结外受累分期分期年龄年龄体能状态体能状态LDH母细胞变异型母细胞变异型Ki-67MCL预后因素预后因素好的好的预后因素预后因素:65岁岁好的体能状态好的体能状态临床分期临床分期I、II正常正常LDH、2-MG水平水平低低IPI积分积分差的差的预后因素预后因素:母细胞变异型母细胞变异型高高Ki-67B症状症状

9、脾肿大，骨髓浸润，低白蛋白水平脾肿大，骨髓浸润，低白蛋白水平AnalysisofKi67indicesfrom134MCLptsshowedcorrelationbetweenKi67indicesandsurvivalAnalysisof304biopsyspecimensshowedKi-67indexwassignificantlyassociatedwithOS(P0.0001)butIPIwasnotKi-67与预后与预后1.TiemannM,etal.BrJHaematol.2005;131:29-38.2.KatzenbergerT,etal.Blood.2006;107:340

10、7.72120MosPercentSurvival1921442410%P40%168965YrsPercentSurvival15105%to20%P1)+1.367 log10(LDH/ULN)+0.9393 log10(WBCcount)LR：0.5721%IR：0.57 score1)+1.367 log10(LDH/ULN)+0.9393 log10(WBCcount)+0.2142 Ki-67(%)LR：0.57IR：0.57 scoreCHOP-IFNPFSDreylingetal.Blood.2005.CHOP-DHAP/ASCTPFSLefrreetal.Leukemia.2

11、002.R-HDSPFSGiannietal.Blood.2003.R-HyperCVADMTX/ARACPFSRomagueraetal.JClinOncol.2005.ASCTIFNR-HDSCONTROLS 6565StandardChemotherapy High-DoseorDose-DenseTherapies单中心治疗单中心治疗MCL生存比较生存比较研究研究治疗治疗n3yrOS(%)5yrOS(%)中位中位OSCornell常规常规11186%66%85月月RomangueraHyper-CVAD9782%-GantiASCT80-56%-RegimenReference(yea

12、r)NORR%CRR%PFS/EFSmonths2-yrOS%COP/CVPMeusers(1989)Teodorovic(1995)Unterhat(1996)37354684608322401810206545CHOPMeusers(1989)Lenz(2005)Nickening(2006)2660468875873871571921607685MCPNickening(2006)Herold(2008)404673632015151385R-MCPHerold(2008)44713218R-CHOPLenz(2005)Howard(2002)624094963448201776VcR-

13、CVADKahl(2008)30907773%at18mon97%at18monMCL一线一线常规联合化疗常规联合化疗大样本大样本(30例例)前瞻性研究前瞻性研究RegimenReference(year)NORR%CRR%ToxicitygradeIII-IVHyper-CVAD/MTX-Ara-CKhourl(1998)45(20untreat)9338Thrombocytopenia85%,infections10%Hyper-CVAD/MTX-Ara-CRomaguera(2000)25(65y)9268Toxicdeath8%,infections5%R-Hyper-CVAD/R-M

14、TX-Ara-CRomaguera(2005)979787Toxicdeath8%,MDS3%R-Hyper-CVAD/R-MTX-Ara-CEpner(2007)498858Toxicdeath2%,hematotoxicity87%R-Hyper-CVAD/R-MTX-Ara-CMerll(2008)325350Toxicdeath8%,severeinfections5%R-DHAPdeGuibert(2006)259692Thrombocytopenia33%CHOP3+DHAP3LeFrere(2004)289284-R-CHOP3+R-DHAP3Delarue(2008)60956

15、1-R-CHOP3+HD-Ara-C1VantVeer(2008)877229infections30%大剂量大剂量Ara-C一线治疗一线治疗MCL的前瞻性研究的前瞻性研究RegimenReference（yr）N3-yrEFS，%3-yrOS，%MaintoxicityHyper-CVAD/HD-MTX-Ara-CKhoufi(1998)Khoufi(2003)25317243%at5yrs9277%at5yrs3APO+rituximab+sequentialhigh-doseGianni2003）28809018%CMVreactivationCHOP+HD-CVB+rituximabM

16、angel2004）208988IP6CHOP+HDdexaBEAMDreyling（2005）6254835%toxicdeathsCTAP/VMAC+HD-BuCyEvens(2007)255060CHOP+HD-Ara-C+HD-R-Cy-TBIDreger(2007)348010079%severemucositisR-maxi-CHOP+R-HD-Ara-C+R-BEAMGeisler(2008)16070855%toxicdeathsMCL一线治疗方案后一线治疗方案后PBSCT巩固的前瞻性研究巩固的前瞻性研究TamCS,etal.Blood.2009;113:4144-4152.T

17、hisresearchwasoriginallypublishedinBlood.AmericanSocietyofHematology.自体自体/异基因造血干细胞移植异基因造血干细胞移植Singleinstitution/notverylargenumbers ASCTinfirstCRASCTinrelapseMini-alloabout50%at5yrsPFS(Mos)ProportionAliveWithoutProgression0.00.20.40.81.00144AUTO1(n=50)AUTO2(n=36)0.612243648 60728496 108 120 132NST(n

18、=35)P=.01P=.01OS(Mos)ProportionAlive0.00.20.40.81.00144AUTO1(n=50)AUTO2(n=36)0.612243648 60728496 108120 132NST(n=35)P=.02P=.10*P=.006at4yrslandmarkPtsreceivedCOP,CHOP,orprednimustineandmitoxantronefollowedbyDexaBEAM,totalbodyirradiation,cyclophosphamide,andASCTAllpatientshadaPCR-detectableclonalIgH

19、generearrangementintheperipheralblood,bonemarrow,orlymphnodesCRandMRobservedin14ptsASCT后后MRD状态与预后状态与预后PottC,etal.Blood.2006;107:2271-2278.010006080MosSinceAuto-TxPFS12010020204080MRDnegative(n=14)P0.00160MRDpositive(n=13)406080MosSinceAuto-TxOS12010020P65岁患者改良岁患者改良HyperCVAD+美罗华维持美罗华维持一线巩固方案一线巩固方案临床试

20、验临床试验大剂量治疗联合自体干细胞解救大剂量治疗联合自体干细胞解救NCCN v.1.2010MCL建议治疗方案建议治疗方案-2二线方案二线方案苯达莫司汀苯达莫司汀美罗华美罗华硼替佐米硼替佐米美罗华美罗华克拉屈滨克拉屈滨美罗华美罗华 FC 美罗华美罗华 FCMR FMR来那度胺来那度胺PEPC美罗华美罗华Temsirolimus沙利度胺沙利度胺二线巩固方案二线巩固方案大剂量治疗联合异基因干细胞移植（清髓或非清髓）大剂量治疗联合异基因干细胞移植（清髓或非清髓）NCCN v.1.2010年轻患者年轻患者(65)Compromisedpatients一线治疗一线治疗高强度免疫化学治疗高强度免疫化学治疗

21、（R-CHOP联合自体干细胞移联合自体干细胞移植或植或R-Hyper-CVAD）常规免疫化学治疗（如常规免疫化学治疗（如R-CHOP）利妥昔单抗维持？利妥昔单抗维持？放射免疫治疗？放射免疫治疗？观察等待？观察等待？利妥昔单抗治疗利妥昔单抗治疗苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥苯达莫司汀苯达莫司汀复发治疗复发治疗高肿瘤负荷：高肿瘤负荷：免疫化学治疗（免疫化学治疗（R-FC）异基因造血干细胞移植？异基因造血干细胞移植？放射免疫治疗？放射免疫治疗？利妥昔单抗维持？利妥昔单抗维持？免疫化疗（免疫化疗（R-FC，利妥昔单，利妥昔单抗抗+苯达莫司汀）、苯达莫司汀）、分子靶向治疗？分子靶向治疗？自体造血干细胞移植自体造血

22、干细胞移植放射免疫治疗？放射免疫治疗？利妥昔单抗维持？利妥昔单抗维持？免疫化疗（如利妥昔单抗免疫化疗（如利妥昔单抗+苯达莫司汀）苯达莫司汀）分子靶向治疗分子靶向治疗再次复发再次复发分子靶向治疗：硼替佐米，分子靶向治疗：硼替佐米，替西罗莫司，沙利度胺，来那度胺，替西罗莫司，沙利度胺，来那度胺，CDK抑制剂抑制剂flavopiridol等（联等（联合治疗）合治疗），对缓解期长者可重复以往治疗方案，对缓解期长者可重复以往治疗方案套细胞淋巴瘤治疗套细胞淋巴瘤治疗 2009ASHEducationProgrameR-CHOPvs.R-FCanti-CD20vs.IFN“Mini”transplant65yearsR-CHOPvs.R-CHOP/DHAPPBSCTR-chemo+/-Bortezomib1.Relapse65yearsEuropean MCL Network:Clinicalstudies2.Relapse(ornotqualifyingforR-HAD)FirstlineBendamustin/TemsirolimusRadio-immunoconsolidationLenalidomideconsolidationRad001(mTOR)