有机反应机理学习教案.pptx

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1、会计学 1有机反应(fnyng)机理第一页，共94 页。9.1.1 189.1.1 18电子规则电子规则(guz)(guz)和中心原子价壳层电子数的和中心原子价壳层电子数的计算计算过渡(gud)金属络合物可利用d 轨道成键，稳定结构是价壳层电子数为18，称为18 电子规则与八隅体规则不同的是，许多价壳层电子(dinz)数小于18 的过渡金属络合物也能稳定存在价壳层电子数大于18 的过渡金属络合物不能稳定存在第1 页/共94 页第二页，共94 页。价壳层电子价壳层电子(dinz(dinz)数数NN的计算的计算N=N ligand+d n V式中：Nligand 为配体提供(tgng)的电子数dn

2、 为中心原子 d 电子(dinz)数V 为络合物所带电荷数第2 页/共94 页第三页，共94 页。常见常见(chn(chn jin)jin)配体的电子数配体的电子数单电子(dinz)配体：R,H,R2N,halogen,etc.,双电子配体：R2C(carbenes or alkylidene groups),RN(imido groups),or O(oxide)，以 键配位的烯烃(xtng)以及 R3N,RCN,H2O,R3P 等Lewis 碱多电子配体：烯丙基（3)，丁二烯（4），环戊二烯基(cp,5),苯（6）等第3 页/共94 页第四页，共94 页。计算以下(yxi)反应中各络合物的

3、价壳层电子数18 16 18第4 页/共94 页第五页，共94 页。9.1.2 9.1.2 键和 键和 键 键 键：沿键轴对称第5 页/共94 页第六页，共94 页。键：沿键轴反对(fndu)称给予(jy)键：键反馈(fnku)键：键第6 页/共94 页第七页，共94 页。配位键的表示法配位键的表示法第7 页/共94 页第八页，共94 页。9.2 9.2 过渡金属 过渡金属(jnsh(jnsh)络合物的基本反应 络合物的基本反应9.2.2 氧化加成和还原(hun yun)消除反应9.2.3 迁移(qiny)插入和 氢消除反应9.2.1 配体的配位和解离9.2.4 转移金属化反应第8 页/共94

4、 页第九页，共94 页。9.2.1 9.2.1 配体的配位配体的配位(pi wi)(pi wi)和解离和解离第9 页/共94 页第十页，共94 页。9.2.2 9.2.2 氧化加成和还原氧化加成和还原(hun yun)(hun yun)消除反应消除反应单电子(dinz)氧化加成和双电子(dinz)氧化加成单电子(dinz)氧化加成双电子氧化加成第10 页/共94 页第十一页，共94 页。单电子 单电子(dinz(dinz)氧化加成和双电子 氧化加成和双电子(dinz(dinz)氧化 氧化加成 加成Vaska 络合物的各类双电子氧化加成反应(ji chn fn yn)如下 第11 页/共94 页

5、第十二页，共94 页。第12 页/共94 页第十三页，共94 页。氧化氧化(y(ynghu)nghu)加成的机理加成的机理氢的氧化(ynghu)加成：协同机理第13 页/共94 页第十四页，共94 页。氧化 氧化(y(y nghu)nghu)加成的机理（续）加成的机理（续）卤代烃的氧化(ynghu)加成：亲核机理或自由基机理第14 页/共94 页第十五页，共94 页。亲核机理 亲核机理(j l(j l)的实验证据 的实验证据取代基效应 中心原子上的给电子配体，卤代烃分子中的吸电子基团对反应(fnyng)有利 R 的立体化学(l t hu xu)构型转化 注意：d 0 络合物不能发生氧化加成反应

6、第15 页/共94 页第十六页，共94 页。影响 影响(y(y ngxi ngxi ng)ng)氧化加成的因素 氧化加成的因素氧化加成是中心原子氧化态升高的过程，任何使中心原子电子云密度(md)升高的因素都会对氧化加成产生有利的影响 对于同系物的同类型氧化加成反应(ji chn fn yn)，可根据以下规则判别反应的难易 第16 页/共94 页第十七页，共94 页。影响影响(y(yngxingxing)ng)氧化加成的因素（续）氧化加成的因素（续）中心原子氧化(ynghu)态越低，越有利于氧化(ynghu)加成 中心原子所在周期(zhuq)数越高，越有利于氧化加成 中心原子已有配体供电性越强，

7、越有利于氧化加成 第17 页/共94 页第十八页，共94 页。影响氧化 影响氧化(y(y nghu)nghu)加成的因素（续）加成的因素（续）配位(pi wi)不饱和的络合物容易发生氧化加成反应 配位饱和的络合物发生氧化加成时，必须先离解出一个(y)配体，生成配位不饱和的中间体，方可反应 第18 页/共94 页第十九页，共94 页。氧化氧化(y(ynghu)nghu)加成的逆反应：还原消除加成的逆反应：还原消除 还原消除(xioch)反应中，中心原子的氧化态和配位数均降低。中心原子电子云密度高低对还原消除(xioch)反应的影响与对氧化加成反应的影响相反 形成(xngchng)C C 或C H

8、 键的还原消除往往是催化过程的最后一步第19 页/共94 页第二十页，共94 页。还原还原(hun yun)(hun yun)消除的机理消除的机理形成C C 或C H 键的还原消除(xioch)通常为协同机理第20 页/共94 页第二十一页，共94 页。9.2.3 9.2.3 迁移插入和 迁移插入和 氢消除 氢消除(xioch)(xioch)反应 反应烯氢插入(ch r)氢消除(xioch)是烯氢插入的逆反应第21 页/共94 页第二十二页，共94 页。烯烷基(wn j)插入迁移(qiny)基团R 构型保持对烯烃(xtng)来说，为同向加成 Markownikoff 加成和反Markownik

9、off 加成 第22 页/共94 页第二十三页，共94 页。羰基羰基(tn(tn j)j)插入插入第23 页/共94 页第二十四页，共94 页。9.2.4 9.2.4 转移转移(zhu(zhuny)ny)金属化反应金属化反应第24 页/共94 页第二十五页，共94 页。9.3.1 卤代烃与不饱和烃的偶联卤代烃与炔烃的偶联（Sonogashira 偶联）卤代烃与烯烃(xtng)的偶联(Heck 反应）9.3 过渡(gud)金属催化反应实例第25 页/共94 页第二十六页，共94 页。卤代烃与硼烷的偶联(Suzuki 偶联)卤代烃与格林亚试剂(shj)的偶联(Kumada 偶联)9.3.2 卤代烃

10、与金属(jnsh)有机化合物的偶联卤代烃与有机(yuj)锌的偶联(Negishi 偶联)卤代烃与有机锡的偶联(Still 偶联)第26 页/共94 页第二十七页，共94 页。9.3.1 9.3.1 卤代烃与不饱和烃的偶联卤代烃与不饱和烃的偶联卤代烃与烯烃(xtng)的偶联,R F Heck,1970R=aryl,benzyl,alkenyl,alkyl(no hydrogen)第27 页/共94 页第二十八页，共94 页。HeckHeck反应反应(f(fnyng)nyng)的特点的特点烯烃中取代基电性对反应影响(yngxing)不大，有吸电基的烯烃收率略高；取代基越多，反应越慢烯丙醇在反应(f

11、nyng)中会发生重排反应通常在膦配体和碱存在下进行，对水不敏感第28 页/共94 页第二十九页，共94 页。HeckHeck反应反应(f(fnyng)nyng)的特点（续）的特点（续）RX 的反应速率(sl)按以下顺序递减，氯代烃反应慢I Br OTf Cl对于(duy)有 氢的卤代烃，易发生 氢消除生成烯烃第29 页/共94 页第三十页，共94 页。HeckHeck反应反应(f(fnyng)nyng)的机理的机理由过渡(gud)金属络合物的一些基本反应构成，包括：氧化(ynghu)加成（oxidative addition)还原消除（reductive elimination)转移金属化（

12、transmetallation)插入(insertion)和 氢消除(-hydride elimination)第30 页/共94 页第三十一页，共94 页。第31 页/共94 页第三十二页，共94 页。Heck Heck 反应 反应(f(f nyng)nyng)合成 合成lasiodiplodin lasiodiplodinA potent anticancer macrocyclic natural product第32 页/共94 页第三十三页，共94 页。Frstner,A.,Thiel,O.R.,Kindler,N.,Bartkowska,B.Total Syntheses of(

13、S)-(-)-Zearalenone and Lasiodiplodin Reveal Superior MetathesisActivity of Ruthenium Carbene Complexes with Imidazol-2-ylidene Ligands.J.Org.Chem.2000,65,7990-7995参考文献第33 页/共94 页第三十四页，共94 页。第34 页/共94 页第三十五页，共94 页。卤代烃与炔烃的偶联卤代烃与炔烃的偶联Castro-Stephens 偶联In the early 1960s,R.D.Stephens and C.E.Castro disc

14、overed that disubstituted acetylenes were produced in good yield upon treatment of aryl iodides with stoichiometric amounts ofcopper(I)acetylides under a nitrogen atmosphere in refluxing pyridine第35 页/共94 页第三十六页，共94 页。The copper(I)mediated coupling of aryl or vinyl halides with aryl-or alkyl-substit

15、uted alkynes is known as the Castro-Stephens coupling.第36 页/共94 页第三十七页，共94 页。Castro-Stephens Castro-Stephens 偶联的机理 偶联的机理(j l(j l)The reaction is believed to proceed via a four-centered transition state第37 页/共94 页第三十八页，共94 页。Castro-StephensCastro-Stephens偶联的缺点偶联的缺点(qudi(qudin)n)Most copper(I)salts ar

16、e insoluble in organic solvents,so the reactions are often hetero-geneous and require high reaction temperaturesThe reactions are sensitive to functional groups on the aryl halides,and the yields are often irreproducible第38 页/共94 页第三十九页，共94 页。Castro-StephensCastro-Stephens偶联合成偶联合成(hchng)tribenzocycl

17、otriyne(hchng)tribenzocyclotriyne第39 页/共94 页第四十页，共94 页。Kinder,J.D.,Tessier,C.A.,Youngs,W.J.Synthesis of a para-methoxy substituted tribenzocyclotriyne.Synlett 1993,149-150参考文献第40 页/共94 页第四十一页，共94 页。Sonogashira Sonogashira 偶联，偶联，1975 1975Catalytic version of the Castro-Stephens coupling第41 页/共94 页第四十

18、二页，共94 页。Pd-catalyst:Pd(PPh 3)2 Cl 2 or Pd(PPh 3)4Cu(I)-salt:CuI or CuBrbase:Et 2 NH,Et 3 N,(i-Pr)2 NEtsolvent:MeCN,THF,EtOAc第42 页/共94 页第四十三页，共94 页。SonogashiraSonogashira偶联的机理偶联的机理(j l(j l)第43 页/共94 页第四十四页，共94 页。SonogashiraSonogashira偶联的特点偶联的特点(tdi(tdin)n)The coupling can usually be conducted at or

19、slightly above room temperatureThe handling of the shock-sensitive/explosive copper acetylides is avoided by the use of a catalytic amounts of copper(I)salt第44 页/共94 页第四十五页，共94 页。SonogashiraSonogashira偶联的特点偶联的特点(tdi(tdin)n)（续）（续）The solvents and the reagents do not need to be rigorously dried.Howeve

20、r,a thoroughdeoxygenation is essential to maintain the activity of the Pd-catalystThe order of reactivity for the aryl and vinyl halides is I OTf Br Cl第45 页/共94 页第四十六页，共94 页。SonogashiraSonogashira偶联合成偶联合成(hchng)mappicine(hchng)mappicineCamptothecin，喜树碱用于治疗(zhlio)胃癌、肠癌，慢性粒细胞型和急性白血病等第46 页/共94 页第四十七页，共

21、94 页。Toyota,M.,Komori,C.,Ihara,M.A Concise Formal Total Synthesis of Mappicine and Nothapodytine B via an Intramolecular Hetero Diels-Alder Reaction.J.Org.Chem.2000,65,7110-7113.参考文献第47 页/共94 页第四十八页，共94 页。第48 页/共94 页第四十九页，共94 页。9.3.2 9.3.2 卤代烃与金属卤代烃与金属(jnsh(jnsh)有机化合物的偶有机化合物的偶联联卤代烃与硼烷的偶联，Suzuki 偶联19

22、79 年，A Suzuki 和N Miyaura 发现(fxin)在钯催化下硼烷可与卤代烯烃偶联，生成E 烯烃后来(huli)，就把钯催化下硼烷与有机卤化物或三氟甲磺酸酯的偶联称作Suzuki 偶联第49 页/共94 页第五十页，共94 页。第50 页/共94 页第五十一页，共94 页。Suzuki Suzuki 偶联反应 偶联反应(f(f nyng)nyng)的特点 的特点硼烷或硼酸(pn sun)酯毒性小反应有好的立体选择(xunz)和区域选择(xunz)性反应条件温和，水对反应干扰小后处理简单，无机副产物易除去第51 页/共94 页第五十二页，共94 页。SuzukiSuzuki偶联反应

23、偶联反应(f(fnyng)nyng)的缺点的缺点卤代烷和芳香族卤代烃反应(fnyng)性不好反应需碱催化(cu hu)，可能导致外消旋化等副反应有时可能会生成一些自偶联副产物第52 页/共94 页第五十三页，共94 页。Suzuki Suzuki 偶联反应 偶联反应(f(f nyng)nyng)的改进 的改进发展有利于芳烃和卤代烷烃偶联的催化(cu hu)体系第53 页/共94 页第五十四页，共94 页。SuzukiSuzuki偶联反应偶联反应(f(fnyng)nyng)的机理的机理由过渡金属络合物的一些(yxi)基本反应构成，包括：氧化(ynghu)加成（oxidative addition

24、)还原消除（reductive elimination)转移金属化（transmetallation)第54 页/共94 页第五十五页，共94 页。第55 页/共94 页第五十六页，共94 页。芳基硼酸 芳基硼酸(pn(pn sun)sun)酯与卤代芳烃偶联合成 酯与卤代芳烃偶联合成TMC-95A TMC-95AProteasome inhibitor第56 页/共94 页第五十七页，共94 页。Lin S,Danishefsky S J.The total synthesis of proteasome inhibitors TMC-95A and TMC-95B:discovery of

25、a new method to generate cis-propenyl amides.Angew Chem Int Ed Engl.2002,41(3):512-515参考文献第57 页/共94 页第五十八页，共94 页。第58 页/共94 页第五十九页，共94 页。MiyauraMiyaura硼酸硼酸(pn(pn sun)sun)化反应化反应(1993-1995)(1993-1995)第59 页/共94 页第六十页，共94 页。MiyauraMiyaura硼酸化反应硼酸化反应(f(fnyng)nyng)机理机理第60 页/共94 页第六十一页，共94 页。第61 页/共94 页第六十二页

26、，共94 页。卤代烃与格林亚试剂卤代烃与格林亚试剂(shj)(shj)的偶联的偶联Kumada 偶联,M Kumada 和R J P Corriu,1972镍膦络合物催化(cu hu)下，卤代烯烃或卤代芳烃与格林亚试剂的偶联第62 页/共94 页第六十三页，共94 页。改用钯膦络合物催化，可实现(shxin)卤代烯烃或卤代芳烃与有机锂的偶联第63 页/共94 页第六十四页，共94 页。KumadaKumada偶联反应偶联反应(f(fnyng)nyng)的特点的特点对于镍催化的偶联，配体的种类(zhngli)对活性有影响第64 页/共94 页第六十五页，共94 页。KumadaKumada偶联反

27、应偶联反应(f(fnyng)nyng)的特点（续）的特点（续）有 氢的烷基格林亚试剂不会(b hu)发生 氢消除仲烷基(wn j)格林亚试剂可能异构化，生成伯烷基(wn j)产物dppf 为配体可加速 氢消除和还原消除，抑制仲烷基的异构化，可用于仲烷基格林亚试剂的偶联卤代烯烃的构型保持第65 页/共94 页第六十六页，共94 页。镍催化 镍催化Kumada Kumada 偶联反应 偶联反应(f(f nyng)nyng)的机理 的机理第66 页/共94 页第六十七页，共94 页。第67 页/共94 页第六十八页，共94 页。钯催化 钯催化(cu hu)Kumada(cu hu)Kumada 偶联

28、反应的机理 偶联反应的机理第68 页/共94 页第六十九页，共94 页。KumadaKumada偶联反应合成偶联反应合成(hchng)(hchng)应用实例应用实例Synthesis of 18dehydrodesoxyepothlione B第69 页/共94 页第七十页，共94 页。参考文献Alexey R,Jon T N,Kaustav B,Ting-Chao Chou,and Samuel J D.Total Syntheses of 17-and 18Dehydrodesoxyepothilones B via aConcise Ring-Closing Metathesis-Bas

29、ed Strategy:Correlation of Ring Size with Biological Activity in the Epothilone Series.J Org Chem,2002,67(22):7737-7740第70 页/共94 页第七十一页，共94 页。第71 页/共94 页第七十二页，共94 页。卤代烃与有机(yuj)锌的偶联Negishi 偶联,E Negishi,1976第72 页/共94 页第七十三页，共94 页。镍催化(cu hu)Negishi 偶联机理第73 页/共94 页第七十四页，共94 页。第74 页/共94 页第七十五页，共94 页。钯催化

30、钯催化(cu hu)Negishi(cu hu)Negishi 偶联机理 偶联机理第75 页/共94 页第七十六页，共94 页。Negishi Negishi 偶联反应 偶联反应(f(f nyng)nyng)的特点 的特点Both Ni-and Pd phosphine complexes work well as catalysts.However,the Pd-catalysts tend to give somewhat higher yields and better stereoselectivity,and their functional group tolerance is b

31、etter钯的催化(cu hu)效果较镍好第76 页/共94 页第七十七页，共94 页。Negishi 偶联反应(fnyng)的特点（续）Of all the various organometals(Al,Zr,B,Sn,Cu,Zn),organozincs are usually the most reactivein Pd-catalyzed cross-coupling reactions and do not require the use of additives(e.g.,bases as in Suzuki cross couplings)to boost the reacti

32、vity有机(yuj)锌的钯催化偶联活性高，不需加助催化剂（如Suzuki 偶联需碱作助催化剂）第77 页/共94 页第七十八页，共94 页。Negishi 偶联反应(fnyng)的特点（续）Greater functional group tolerance in both coupling partners than in the Kumada cross-coupling where more basic organolithiums and Grignard reagents are utilized as coupling partners有机锌化合物碱性(jin xn)小于格林亚试

33、剂和有机锂，官能团容忍度较Kumada 偶联好第78 页/共94 页第七十九页，共94 页。Negishi 偶联反应(fnyng)的特点（续）Other advantages of the use of organozincs include:high reactivity,high regio-,and stereoselectivity,wide scope and applicability,few side reactions and almost no toxicity与Still 偶联比较，有机(yuj)锌毒性小于有机(yuj)锡第79 页/共94 页第八十页，共94 页。Negi

34、shiNegishi偶联合成偶联合成(hchng)(hchng)天然抗菌药天然抗菌药(-)-(-)-hectochlorinhectochlorin第80 页/共94 页第八十一页，共94 页。Jeannie R.P.Cetusic,Frederick R.Green III,Paul R.Graupner,and M.Paige Oliver.Total Synthesis of Hectochlorin.Org.Lett.,2002,4(8):13071310参考文献(见41)第81 页/共94 页第八十二页，共94 页。第82 页/共94 页第八十三页，共94 页。卤代烃与有机 卤代烃与

35、有机(y(y uj)uj)锡的偶联 锡的偶联Stille 偶联，1978，J K stille第83 页/共94 页第八十四页，共94 页。Stille Stille 偶联的机理 偶联的机理(j l(j l)第84 页/共94 页第八十五页，共94 页。StilleStille偶联反应偶联反应(f(fnyng)nyng)的特点的特点Organostannanes are not sensitive to moisture or oxygen unlike other reactive organometalliccompoundsThe main disadvantages are their

36、 toxicity and the difficulty to remove the traces of tinby-products from the reaction mixture活性低，对水不敏感，试剂毒性(d xn)较大第85 页/共94 页第八十六页，共94 页。StilleStille偶联合成偶联合成(hchng)(+)-mycotrienol(hchng)(+)-mycotrienolAn antibiotic第86 页/共94 页第八十七页，共94 页。参考文献Craig E M,Michael Y,Jason S,and James S P.Total Synthesis

37、of(+)-Mycotrienol and(+)-Mycotrienin I:Application of Asymmetric Crotylsilane Bond Constructions.J Am Chem Soc,1998,120(17):4123-4134第87 页/共94 页第八十八页，共94 页。第88 页/共94 页第八十九页，共94 页。StilleStille羰基化交叉羰基化交叉(jioch)(jioch)偶联偶联由于有机锡的活性相对较低，在 CO 存在下，可发生(fshng)CO 插入的羰基化交叉偶联第89 页/共94 页第九十页，共94 页。StilleStille羰基

38、化交叉羰基化交叉(jioch)(jioch)偶联机理偶联机理第90 页/共94 页第九十一页，共94 页。StilleStille羰基化交叉羰基化交叉(jioch)(jioch)偶联合成偶联合成C-glycosidesC-glycosides第91 页/共94 页第九十二页，共94 页。Jeanneret,V.,Meerpoel,L.,Vogel,P.C-Glycosides and C-disaccharide precursors through carbonylative Stille coupling reactions.Tetrahedron Lett.1997,38,543-546.参考文献第92 页/共94 页第九十三页，共94 页。See you next time第93 页/共94 页第九十四页，共94 页。