药品不良反应及其监测的一些基础知识课件.ppt

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1、药品不良反应及其监测药品不良反应及其监测的一些基础知识的一些基础知识2023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital2内容提要内容提要1基本概念基本概念2机理机理3归因判断归因判断4小结小结1不良事件不良事件(adverse event，AE)2023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital4不良事件不良事件（AE）Any untoward medical occurrence in a patient or clinical investigation subject administered a pharmaceutical prod

2、uct and which does not necessarily have to have a causal relationship with this treatment.ICH Topic E2A 病人病人或临床试验受试者接受一种药品后出或临床试验受试者接受一种药品后出现的任何不利（不想要达到、不希望现的任何不利（不想要达到、不希望出现）的医学事件，但并非一定与该出现）的医学事件，但并非一定与该治疗有因果关系。治疗有因果关系。2药物不良事件不良事件(adverse drug event，ADE)药物不良事件(ADE)与药物相关的医学干预导致的损害。与药物相关的医学干预导致的损害。AD

3、E可按是否可防范而区分。可按是否可防范而区分。ADE对于医疗机构对于医疗机构监测患者安全和提高医疗质量，是一个有用的指监测患者安全和提高医疗质量，是一个有用的指标标。包括：。包括：ADRs，药物使用恰当时药物本身属性带来的药物使用恰当时药物本身属性带来的损害；损害；药物治疗错误（药物治疗错误（ME）导致的损害；）导致的损害；药品生产缺陷导致的损害。药品生产缺陷导致的损害。2023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital73药品不良反应药品不良反应Adverse Drug Reaction,ADR2023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospit

4、al10药品不良反应药品不良反应（ADR)ICH E6(Guideline for Good Clinical Practice)10JUN.1996 In the pre-approval clinical experience with a new medicinal product or its new usages,particularly as the therapeutic dose(s)may not be established:all noxious and unintended responses to a medicinal product related to any

5、dose should be considered adverse drug reactions.The phrase“responses to a medicinal products”means that a causal relationship between a medicinal product and an adverse event is at least a reasonable possibility，i.e.,the relationship cannot be ruled out.4 非预期的药品不良反应非预期的药品不良反应Unexpected Adverse Drug

6、 Reaction2023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital13说明：预期或非预期？(1)不是不是指从药品的药理性质出发的可预期与指从药品的药理性质出发的可预期与否否而而指的是指的是以往观察到以往观察到与否与否以往观察到以往观察到不是指已有文献报道，而是指相应的不是指已有文献报道，而是指相应的产品资料中（如：说明书）已有描述。有文献报产品资料中（如：说明书）已有描述。有文献报道但在产品资料中无描述的，也应视为非预期的。道但在产品资料中无描述的，也应视为非预期的。在产品资料修正之前，任何一次出现资料在产品资料修正之前，任何一次出现资料中未有记述的反应都应作为非预

7、期的报告。中未有记述的反应都应作为非预期的报告。5严重的不良反应严重的不良反应（serious adverse reaction)2023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital16严重严重不良事件/药品不良反应(Serious AE/AR)ICH E2D Any untoward medical occurrence that at any dose:Results in death,Is life-threatening,Requires inpatient hospitalisation or prolongation of existing hospital

8、isation,Results in persistent or significant disability/incapacity,Is a congenital anomaly/birth defect,Is a medically important event or reaction.严重严重（Serious)，指的是，指的是性质性质(nature)或后果或后果(outcome)的的严重严重而不是指而不是指程度程度严重严重(severity)程度严重不一定性质严重或后程度严重不一定性质严重或后果严重。果严重。程度不严重的，也有可能是性程度不严重的，也有可能是性质严重的或后果严重的。质严

9、重的或后果严重的。2023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital19医学上重要的事件或反应虽然无直接的生命威胁或导致死亡虽然无直接的生命威胁或导致死亡,也不需也不需要住院，但也可能使病人要住院，但也可能使病人：处于危境之中，或处于危境之中，或处于需要医疗干预以防范发生严重处于需要医疗干预以防范发生严重的药物不良反应定义中所列的后果的药物不良反应定义中所列的后果之一之一2023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital20例：过敏性支气管痉挛过敏性支气管痉挛需要在急诊室或家中紧急治疗需要在急诊室或家中紧急治疗血恶液质血恶液质惊厥惊厥药物依赖

10、性或药物滥用药物依赖性或药物滥用6 可疑的非预期的严重不良反应可疑的非预期的严重不良反应（SUSAR）2023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital222023/5/26Da-You Wang,Hua Shan Hospital24未知的或是尚未完全证明的药物与不未知的或是尚未完全证明的药物与不良事件（医疗产品良事件（医疗产品AE）可能有因果）可能有因果关系的报告信息。关系的报告信息。信号是一种认为有继续调查重要性的已评价的信号是一种认为有继续调查重要性的已评价的关联；关联；信号可能是有关已知关联的新的信息；信号可能是有关已知关联的新的信息；根据事件的严重程度与信

11、息的质量，一般需要根据事件的严重程度与信息的质量，一般需要多份报告才能产生一项信号。多份报告才能产生一项信号。WHO 19918药物治疗错误药物治疗错误(medication error，ME)药物治疗错误(ME)系指医务人员、患者或消费者支配药品时，系指医务人员、患者或消费者支配药品时，出现的任何出现的任何可以防范的可以防范的可能引起或可能引起或已经已经导致导致不恰当地应用药物或伤害患者不恰当地应用药物或伤害患者的事件。的事件。此类事件可能与专业工作、医疗用品、操作程序和此类事件可能与专业工作、医疗用品、操作程序和系统相关，包括：处方，处方传递，产品标签、包系统相关，包括：处方，处方传递，产

12、品标签、包装和命名，审方、调配、校对、发药交代，流通，装和命名，审方、调配、校对、发药交代，流通，执行医嘱，教育，监测和使用等执行医嘱，教育，监测和使用等。MEME不一定造成伤害，引起伤害的只是不一定造成伤害，引起伤害的只是MEME的一小部分，的一小部分，这部分也属这部分也属ADEADE的范畴。的范畴。MEME属于可防范的属于可防范的ADEADE。2023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital292023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital31相互作用相互作用环境环境饮食、抽烟、酒精、毒品、文化因素病人病人基因、年龄、性别、疾病（心

13、、肝、肾）药物药物剂量、途径、频率、植物药、吸收、分布代谢、排泄药物反应多样性药物反应多样性 相互作用相互作用影响药物反应的因素影响药物反应的因素2023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital32药物不良反应的分类药物不良反应的分类 A A型反应型反应 主主要要是是由由于于药药物物和和/或或代代谢谢物物的的药药理理作作用用的的外外延延或扩展所致或扩展所致非所需的非所需的,正常的却被增大的反应。正常的却被增大的反应。如降糖药引如降糖药引起的低血糖，抗高血压药引起的体位性低血压起的低血糖，抗高血压药引起的体位性低血压可能由于：可能由于：药物在体内的消除机制受损药物在体

14、内的消除机制受损(药动学原因药动学原因),体内药体内药物作用位点的浓度增加到正常治疗水平以上物作用位点的浓度增加到正常治疗水平以上;靶器官对于正常的药物浓度过于敏感（药效学原靶器官对于正常的药物浓度过于敏感（药效学原因）因）;。2023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital33药物次要的药理作用所引起药物次要的药理作用所引起如如抗抗组组胺胺药药与与三三环环类类抗抗抑抑郁郁药药引引起起的的抗抗胆胆碱碱作用。作用。药药物物治治疗疗指指数数狭狭窄窄(如如，口口服服抗抗凝凝药药引引起起的的出出血血)或或者者是是药药物物的的受受体体在在体体内内分分布布广广时时，尤尤其其容容

15、易易出出现现A型型ADRs。其其他他个个体体由由于于遗遗传的因素也可能增加危险因素。传的因素也可能增加危险因素。2023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital34药物不良反应的分类 B型反应型反应 通通常常是是免免疫疫学学与与遗遗传传药药理理学学或或其其他他的的机机理理引起反应引起反应如如：青青霉霉素素引引起起的的过过敏敏反反应应、氯氯霉霉素素引引起起的的再再生生障障碍性贫血、麻醉药引起的高热等。碍性贫血、麻醉药引起的高热等。许许多多药药物物虽虽然然引引起起B型型反反应应但但并并不不就就此此从从市市场上撤消。场上撤消。2023/5/26Wang Da-You,Hu

16、a Shan Hospital35药物不良反应的分类C型反应型反应长期用药后出现，反应可以滞后很长时长期用药后出现，反应可以滞后很长时间发生，如间发生，如致癌作用对生殖的影响等。致癌作用对生殖的影响等。妇女妊娠期使用妇女妊娠期使用StiboestrolStiboestrol，产出的，产出的女婴女婴1010多年后发生阴道癌即是一例。多年后发生阴道癌即是一例。2023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital36内容提要内容提要1基本概念基本概念2机理机理3归因判断归因判断4小结小结2023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital37判断包含二

17、个层次1.1.该药该药是否是否会会引起该不良反应引起该不良反应？2.2.该药该药是否有是否有引起该不良反应的报道？引起该不良反应的报道？3.3.在在具具体体病病人人身身上上，该该不不良良反反应应是是否否确确实实是是由该药引起？由该药引起？即即具具体体病病例例的的因因果果评评价价（或或更更确确切切地地说说是是关关联联评评价价或或归归因因），涉涉及及到到具具体体病病人人或或病病例例报报告告中中可可疑疑药药物物与与不不良良事事件件间间因因果果相相关关性性的的总总结结。这这一一判判断断主主要要基基于于知知识识与与经经验验，即即使使在在专家之间也常有分歧。专家之间也常有分歧。2023/5/26Wang

18、Da-You,Hua Shan Hospital38Paradigm shiftAE归因判断中应注意的一些问题 因果评定的因果评定的5项准则，不能简单套项准则，不能简单套用，应立足于主动寻找资料，在全面用，应立足于主动寻找资料，在全面掌握不良事件事实的基础上，理清思掌握不良事件事实的基础上，理清思路，具体病例，具体分析。路，具体病例，具体分析。2023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital401.1.药物与事件出现的时间顺序药物与事件出现的时间顺序先因后果，原因在时间顺序上必先因后果，原因在时间顺序上必须是在结果之前须是在结果之前-有先后关系有先后关系先后关系不一

19、定是因果关系先后关系不一定是因果关系雄鸡一唱天下白2023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital41原因与结果的间隔时间往往有其特征原因与结果的间隔时间往往有其特征u氰化物氰化物死亡：几秒；死亡：几秒；u 青青霉霉素素过过敏敏性性休休克克及及死死亡亡：几几分分钟至几小时里；钟至几小时里；u吩吩噻噻嗪嗪类类肝肝炎炎：几几天天至至几几个个星星期期里；里；u氯氯霉霉素素再再生生障障碍碍性性贫贫血血：1 1至至4 4个个月。月。2023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital421 1在考虑时间关系时在考虑时间关系时1.1 1.1 注意时间上的

20、巧合注意时间上的巧合2023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital432023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital441.2 1.2 开开始始用用药药至至AEAE出出现现的的时时间间间间隔隔，从从药物的药动学考虑更为慎密药物的药动学考虑更为慎密A型型反反应应通通常常是是在在药药物物蓄蓄积积的的情情况况下下发发生生，达达到到最最严严重重的的程程度度通通常常需需要要药药物物的的5个个半半衰期；衰期；有有些些B型型反反应应（如如氟氟烷烷引引起起的的黄黄疸疸）则则在在再再次次使使用用时时比比前前一一次次反反应应出出现现得得更更为为迅迅速。速

21、。2023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital451.1.1.1.在考虑时间关系时在考虑时间关系时在考虑时间关系时在考虑时间关系时1.3 1.3 不良事件开始出现的时间要确切不良事件开始出现的时间要确切注意把原患疾病的症状与不良反应区分清楚。注意把原患疾病的症状与不良反应区分清楚。日本日本SMONSMON事件迟迟未能找出元凶的教训事件迟迟未能找出元凶的教训2023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital461.4 4 不良事件出现之后，处理所用的不良事件出现之后，处理所用的药物在某些情况下也可能和原先引药物在某些情况下也可能和原先引起

22、不良事件的药物相互作用，引起起不良事件的药物相互作用，引起更严重的反应。更严重的反应。不能草率排除其与不良事件有联系的不能草率排除其与不良事件有联系的可能性。可能性。1.1.在考虑时间关系时在考虑时间关系时1.5 AE出现时用的药，不一定与出现时用的药，不一定与AE相关相关l西咪替丁治疗西咪替丁治疗3天，诊断出肝硬化、食道静天，诊断出肝硬化、食道静脉曲张；脉曲张；l药物治疗的第二天诊断出肿瘤；药物治疗的第二天诊断出肿瘤；l产前产前2天用药，产出的婴儿骨骼先天性畸形；天用药，产出的婴儿骨骼先天性畸形；l用药用药3天出现脱发天出现脱发l毛球的生命周期约为毛球的生命周期约为1周周l损伤后迟发出现损伤

23、后迟发出现2023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital472023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital481.1.在考虑时间关系时在考虑时间关系时1.6 AE出现时并未用的药，不一定出现时并未用的药，不一定与与AE无关无关l注意滞后反应注意滞后反应（delayed reactions)，不能把不能把目光局限于眼前的治疗窗。目光局限于眼前的治疗窗。u肝细胞损伤肝细胞损伤u药物停用药物停用2周之后仍可能出现周之后仍可能出现u再生障碍性贫血再生障碍性贫血u药物停用药物停用4个月后仍可能出现个月后仍可能出现u苯二氮卓类戒断综合征苯二氮卓类

24、戒断综合征u停药停药40天后仍可发生抽搐天后仍可发生抽搐2023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital492 2 评估有否其他引起不良事评估有否其他引起不良事件的原因，是件的原因，是AEAE归因判断的主归因判断的主要困难要困难2023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital50特发？特发？疾病表现？疾病表现？感染？感染？药物？药物？环境？环境？But.“if your sole”tool“is a hammer,then all problems start looking like nails.”-Friedrich Nietzsch

25、e2023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital512 2 评估有否其他引起不良事件的机会，评估有否其他引起不良事件的机会，应注意：应注意：2.32.3 疾病的自然进程疾病的自然进程 应应考考虑虑病病人人的的原原患患疾疾病病或或原原先先有有的的其其他疾病他疾病变化及其并发征变化及其并发征引起的可能性引起的可能性。2.42.4 手术或诊断过程产生的影响手术或诊断过程产生的影响2023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital522.52.5 其他治疗方法的影响其他治疗方法的影响 放疗等治疗方法可能干扰药物反应，放疗等治疗方法可能干扰药物反应

26、，特别是血液系统的反应。特别是血液系统的反应。2.62.6 受试者或病人的心理因素受试者或病人的心理因素 安慰剂也能引起不良反应，且不仅是安慰剂也能引起不良反应，且不仅是主观症状的。主观症状的。2 2 评估有否其他引起不良事件的机会，评估有否其他引起不良事件的机会，应注意：应注意：调查了调查了3天来无病也天来无病也未用任何药物的未用任何药物的239名医院职工和名医院职工和175名名健康的大学生，共出健康的大学生，共出现现25种症状种症状;仅仅19%无症状无症状;人均人均2种种;30人有人有6种或以上。种或以上。嗜睡嗜睡23%疲劳疲劳41%不能集中注意力不能集中注意力25%易怒易怒20%头痛头痛

27、15%关节痛关节痛9%肌肉痛肌肉痛10%鼻塞鼻塞31%2023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital53Reidenberg,MM&Lowenthal,DT.New Engl.J.Med.1968,279,678氯沙坦钾片说明书（2010年5月23日修订）2023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital54氯沙坦钾片氯沙坦钾片(n=2085)空白片空白片(n=535)腹痛1.71.7乏力/疲劳3.83.9胸痛1.12.6水肿/肿胀1.71.9心动过速1.01.7腹泻1.91.9消化不良1.11.5恶心1.82.8肌肉痉挛1.01.1头痛

28、14.117.2咽炎1.52.6鼻窦疾病1.01.32023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital55We must remember that the absence of evidence is not the evidence of absenceDr.FitzGeraldNEJM 351:17,Oct.21 20042.10 2.10 没有发现其他原因，不等于不没有发现其他原因，不等于不存在其他原因存在其他原因3.评估生物学合理性，查核类似报告评估生物学合理性，查核类似报告3.1 对文献来源应作评估，注意证据的可靠性。对文献来源应作评估，注意证据的可靠性。

29、3.2 对于文献资源尚少的新药，可参考同类药对于文献资源尚少的新药，可参考同类药物的报道。物的报道。3.3 不仅是查核不良反应的报道，还应查核该不仅是查核不良反应的报道，还应查核该类药物的作用机制以及受累器官的生理病类药物的作用机制以及受累器官的生理病理学机理。理学机理。3.4 并非不符合现有科学原理的就是不存在，并非不符合现有科学原理的就是不存在，对世界的认识是无穷尽的。对世界的认识是无穷尽的。2023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital562023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital574.4.在观察撤药后临床反应时：在观察撤

30、药后临床反应时：4.14.1撤撤药药后后反反应应症症状状好好转转的的，应应辨辨别：别：是撤药的作用？还是：是撤药的作用？还是：u使用了减轻症状的药物的结果？使用了减轻症状的药物的结果？u病理变化的结果？病理变化的结果？2023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital584.2 4.2 撤药后，反应症状未好转，反撤药后，反应症状未好转，反应似乎与药物无关，但要考虑应似乎与药物无关，但要考虑：是否不良反应已造成组织损伤？是否不良反应已造成组织损伤？组织损伤比功能性损害恢复的时间组织损伤比功能性损害恢复的时间要长要长4.4.在观察撤药后临床反应时在观察撤药后临床反应时20

31、23/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital594.4.在观察撤药后临床反应时在观察撤药后临床反应时4.34.3如未撤药，反应症状就已好转如未撤药，反应症状就已好转 虽虽然然看看来来不不象象是是所所疑疑药药物物引引起起，但但还还应考虑：应考虑：u是否出现耐药性？是否出现耐药性？u是否使用了减轻症状的药物？是否使用了减轻症状的药物？u是否为致敏物耗竭性的反应是否为致敏物耗竭性的反应？2023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital60药物危害作用：随时间危害程度变化的三种类型。药物危害作用：随时间危害程度变化的三种类型。A：稳：稳定性反应；

32、定性反应；B：致敏物耗竭性反应；：致敏物耗竭性反应；C：滞后性反应：滞后性反应2023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital615.5.关于再激发试验关于再激发试验5.15.1 再再激激发发一一词词的的本本意意是是进进行行一一项项预预期期的的再再暴暴露露实实验验的的计计划划。再再激激发发患患者者的不良反应，违背伦理。的不良反应，违背伦理。l仅仅在在积积累累的的数数据据能能充充分分表表明明再再激激发发的的药药物物不不可可能能对对受受试试者者受受益益超超出出风风险险的的情况下，方能进行。情况下，方能进行。5.2 必须将再激发的风险告知受试者，并取必须将再激发的风险告知

33、受试者，并取得受试者的知情同意，得到伦理委员会的得受试者的知情同意，得到伦理委员会的批准。批准。5.3 进行再激发时，必须对受试者严密监测。进行再激发时，必须对受试者严密监测。2023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital622023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital635.5.关于再激发试验关于再激发试验5.4 5.4 应应根根据据有有关关药药物物的的药药动动学学参参数数，使使药物在体内完全消除后再进行药物在体内完全消除后再进行中中断断用用药药时时间间必必须须长长于于药药品品不不良良反反应完全消散所需的时间；应完全消散所需的时间

34、；2023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital645.5.关于再激发试验关于再激发试验5.5 由于药品不良反应一般是多种因素相互作由于药品不良反应一般是多种因素相互作用的结果，因此不仅应给同样批号的药品、用的结果，因此不仅应给同样批号的药品、同样的剂量和疗程，还应尽可能模拟同样的同样的剂量和疗程，还应尽可能模拟同样的环境因素（包括：饮食、同用的其他药品、环境因素（包括：饮食、同用的其他药品、用药时间、用药地点、气温、气压等等）。用药时间、用药地点、气温、气压等等）。由于引起不良反应的多种因素中有可能是未由于引起不良反应的多种因素中有可能是未被认识的，因而有可能未

35、为再激发试验模拟，被认识的，因而有可能未为再激发试验模拟，从而出现再激发试验假阴性的结果。从而出现再激发试验假阴性的结果。5.65.6 怀疑反应与两个药物有关。同时中怀疑反应与两个药物有关。同时中断使用这二个药物，不良事件消散后，断使用这二个药物，不良事件消散后，用其中一药进行再激发，反应结果为用其中一药进行再激发，反应结果为阴性，并不能作为不良反应是另一药阴性，并不能作为不良反应是另一药引起的根据。引起的根据。2023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital652023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital664.4.关于再激发试验关

36、于再激发试验5.7对有些药物的作用对有些药物的作用,大多数人可出现大多数人可出现耐受性，即使是从未使用过的药物。因耐受性，即使是从未使用过的药物。因而在再激发时有可能不再出现反应。而在再激发时有可能不再出现反应。5.8 同样存在过敏反应类型（第同样存在过敏反应类型（第1次不出次不出现反应，第现反应，第2次却出现）与致敏物耗竭次却出现）与致敏物耗竭类型（第类型（第1次出现反应，第次出现反应，第2次却不出现）次却不出现）反应的可能性。反应的可能性。2023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital675.5.关于再激发试验关于再激发试验5.9 5.9 也存在假阳性的可能也

37、存在假阳性的可能5.105.10 对主观症状的反应对主观症状的反应为取得有说服力的结果，再激发可能需为取得有说服力的结果，再激发可能需要盲性进行。要盲性进行。但在伦理上更不可行。但在伦理上更不可行。2023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital685.5.关于再激发试验关于再激发试验5.105.10 药物反应是在一定的时空条件下出现药物反应是在一定的时空条件下出现的，再激发时，可能已经的，再激发时，可能已经“时过境迁时过境迁”。意病人疾病的自然进程意病人疾病的自然进程Heraclitus 人不能两次踏进同一条河流人不能两次踏进同一条河流 (赫拉克利特赫拉克利特,公元前公元前540年年-公元前公元前480年年)2023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital69内容提要内容提要1基本概念基本概念2机理机理3归因判断归因判断4小结小结2023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital702023/5/26Wang Da-You,Hua Shan Hospital71