第四节血管紧张素转化酶抑制剂-血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂课件.ppt

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1、第四节第四节血管紧张素转化血管紧张素转化酶酶抑制剂抑制剂 血管紧张素血管紧张素受体受体拮抗剂拮抗剂AngiotensinAngiotensin Converting Enzyme Inhibitors Converting Enzyme Inhibitors and andAngiotensinAngiotensin Receptor Antagonists Receptor Antagonists 1 主要学习内容主要学习内容n一、血管紧张素转化一、血管紧张素转化酶酶抑制剂抑制剂q卡托普利卡托普利*,CaptoprilCaptopril n二、血管紧张素二、血管紧张素受体受体拮抗剂拮抗剂q

2、氯沙坦氯沙坦,LosartanLosartan2一、血管紧张素转化酶抑制剂一、血管紧张素转化酶抑制剂 ACEIACEIA Angiotensinngiotensin C Converting onverting E Enzyme nzyme I Inhibitorsnhibitors 3nACEACE抑制剂抑制剂n根据根据ACEACE活性部位的化学结构而设计活性部位的化学结构而设计q抑制抑制血管紧张素(AngAng)的生成的生成q减少缓激肽的失活减少缓激肽的失活 q抗抗高血压高血压药物药物全国高血压日全国高血压日全国高血压日全国高血压日:10:10月月月月88日日日日4n血压调节机制中的两种蛋

3、白水解酶血压调节机制中的两种蛋白水解酶n 血管紧张肽原酶血管紧张肽原酶 (肾素肾素)n 血管紧张肽转化酶血管紧张肽转化酶(ACE)n内源性产生高血压物质内源性产生高血压物质-血管紧张血管紧张肽肽II（天（天-精精-缬缬-酪酪-异异-组组-脯脯-苯）苯）5血管紧张素转化酶(ACE)n关键酶关键酶q体内调节血压的肾素体内调节血压的肾素-血管紧张素系统的血管紧张素系统的453453个氨基酸个氨基酸,糖蛋白糖蛋白 无活性的无活性的1010肽肽 活性的活性的8 8肽肽 6血管紧张肽血管紧张肽II血管紧张肽血管紧张肽II的形成过程的形成过程 蛇毒蛇毒蛇毒蛇毒 7血管紧张素血管紧张素(AngAng)n导致血

4、压上升导致血压上升q强烈的收缩外周小动脉的强烈的收缩外周小动脉的作用作用q促进肾上腺皮质激素合成促进肾上腺皮质激素合成和分泌醛固酮和分泌醛固酮n进一步重吸收钠离子和水进一步重吸收钠离子和水n增加血容量增加血容量8血管紧张素 n最强的升压活性物质最强的升压活性物质 q升压效力比升压效力比NANA强强40 40 5050倍倍 q1010-7-7的稀释液的稀释液 仍有收缩血管作用仍有收缩血管作用（天（天-精精-缬缬-酪酪-异异-组组-脯脯-苯）苯）Asp-Asp-Arg-Val-Try-Ile-His-Pro-PheArg-Val-Try-Ile-His-Pro-Phe9血管紧张素转化酶即缓激肽酶n

5、缓激肽扩张血管、利尿、缓激肽扩张血管、利尿、降低血压降低血压 qACEACE大量存在于血管内皮大量存在于血管内皮细胞的膜表面细胞的膜表面 q血液中内源性血液中内源性Ang IAng I和缓和缓激肽均可被其转化激肽均可被其转化缓激肽酶10ACE对血压的调节作用血管紧张素血管紧张素II受体拮抗剂受体拮抗剂 AngII受体受体血压升高血压升高 11一、血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIACEI）-普利普利 -pril12卡托普利nCaptopril Captopril n开博通开博通n巯甲丙脯酸巯甲丙脯酸13结构和命名n1-(2S)-2-1-(2S)-2-甲甲基基-3-3-巯巯基

6、基-1-1-氧代氧代丙丙基）基）-L-L-脯氨酸脯氨酸n(2S)-1-(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl pyrrolidine-2-carboxylic acid (EP)巯甲丙脯酸巯甲丙脯酸 Captopril Captopril 两个手性碳两个手性碳两个手性碳两个手性碳 (S(S，S)S)14发现n认识到肾素血管紧张素系统以及认识到肾素血管紧张素系统以及ACEACE与高血压的关系与高血压的关系nSquibbSquibb研究抗高血压的新药研究抗高血压的新药 n可有三个方法：可有三个方法：q1 1，合成天然的活性物质合成天然的活性物质q2 2，随机筛选，随机筛

7、选q3 3，根据受体模型，从头设计，根据受体模型，从头设计发现具有偶然性发现具有偶然性：Miguel Ondetti 博士博士 15发现-替普罗肽替普罗肽n19711971年从巴西毒蛇的蛇毒年从巴西毒蛇的蛇毒q分离纯化出九肽分离纯化出九肽替普罗肽替普罗肽n(TeprotideTeprotide，SQ 20881)SQ 20881)n 谷谷-色色-脯脯-精精-脯脯-谷谷-亮亮-脯脯-脯脯 q可抑制可抑制ACE ACE q替普罗肽替普罗肽 口服无效，口服无效，免疫反应免疫反应色色-丙丙-脯脯苯丙苯丙-丙丙-脯脯巴西毒蛇巴西毒蛇16发现n临床试用临床试用SQ 20881(SQ 20881(替普罗肽替

8、普罗肽)q有适当的抗真性高血压的疗效有适当的抗真性高血压的疗效 n合成了近合成了近20002000个化合物个化合物q只有极少数有抑制作用只有极少数有抑制作用 特异性抑制剂特异性抑制剂 但毒性极大但毒性极大17羧肽酶抑制剂研究羧肽酶抑制剂研究n19731973底，发表羧肽酶抑底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：制剂研究结果：q活性中心含有活性中心含有ZnZn2+2+，附近附近有一正电荷有一正电荷18血管紧张肽转化酶抑制剂的血管紧张肽转化酶抑制剂的发现发现n研究发现研究发现:q ACE是一种含锌二肽外切酶是一种含锌二肽外切酶q与羧肽酶与羧肽酶A有相似之处（常见的含锌蛋白水解酶）有相似之处（常见的含锌蛋白

9、水解酶）19羧肽酶羧肽酶A水解多肽链的水解多肽链的C-端氨基酸作用机制端氨基酸作用机制ACE水解多肽底物水解多肽底物C-端的两个氨基酸作用机制端的两个氨基酸作用机制 合成双电荷酶抑制剂合成双电荷酶抑制剂合成双电荷酶抑制剂合成双电荷酶抑制剂 20假想的结合方式21血管紧张肽转化酶抑制剂的血管紧张肽转化酶抑制剂的发现发现n70年代，发现年代，发现L苄基琥珀酸苄基琥珀酸是羧肽酶是羧肽酶A的强抑制剂的强抑制剂n由此设计由此设计ACE抑制剂分子模型抑制剂分子模型琥珀酰氨基酸琥珀酰氨基酸qACE天然多肽抑制剂（如蛇毒）天然多肽抑制剂（如蛇毒）,端氨基酸均为端氨基酸均为脯氨酸脯氨酸n系统研究的第一个化合物：

10、系统研究的第一个化合物：琥珀酰脯氨酸琥珀酰脯氨酸 L苄基琥珀酸苄基琥珀酸 对对对对ACEACE有特异性抑制作用，但作用很弱有特异性抑制作用，但作用很弱有特异性抑制作用，但作用很弱有特异性抑制作用，但作用很弱 22发现发现n合成系列衍生物，研究构效合成系列衍生物，研究构效关系关系n高抑制活性的化合物都具有高抑制活性的化合物都具有模拟模拟C C末端的二肽结构末端的二肽结构 nD-D-甲基甲基琥珀酰脯氨酸的活性琥珀酰脯氨酸的活性增强了增强了15-2015-20倍倍 23引入巯基的作用nACEACE酶有酶有ZnZn2+2+,巯基巯基对对ZnZn2+2+亲和力大于亲和力大于羧基羧基24血管紧张肽转化酶抑

11、制剂的血管紧张肽转化酶抑制剂的发现发现n结构改造，发现结构改造，发现CaptoprilCaptopril非多肽类口服抗高血压药非多肽类口服抗高血压药 1-(2S)-3-1-(2S)-3-巯基巯基-2-2-甲基丙酰甲基丙酰-L-L-脯氨酸脯氨酸 琥珀酰脯氨酸琥珀酰脯氨酸 卡托普利卡托普利(1981年美国批准年美国批准)活性超过替普罗肽活性超过替普罗肽 25Captopril的结构剖析26Captopril与ACE相互作用酰胺的羰基则可和受体形成氢键酰胺的羰基则可和受体形成氢键羧基阴离子对结合酶起重要作用羧基阴离子对结合酶起重要作用吡咯环与吡咯环与S2结合结合2-甲基丙酰基与甲基丙酰基与S1结合。

12、结合。巯基与巯基与Zn2+结合结合27Captopril的合成巯基保护巯基保护 去保护去保护 酰化酰化 28 Captopril的生物合成法 S-卡托普利(SS)传统化学法得到非对映体混合物（传统化学法得到非对映体混合物（RSRSSSSS），），再进行拆分再进行拆分 29药物作用n第一个口服的第一个口服的ACEACE抑制剂抑制剂 n舒张外周血管舒张外周血管n降低醛固酮分泌降低醛固酮分泌 q影响钠离子的重吸收影响钠离子的重吸收q降低血容量的作用降低血容量的作用 30不良反应n皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿 n与结构中的与结构中的巯基巯基有关有关

13、31Captopril的构效关系32常用的常用的ACE 抑制剂抑制剂依那普利,Enalapril有旋光性，不含巯基的前药 赖诺普利Lisinopril，有旋光性，两性化合物卡托普利CaptoprilH233苯丁酯脯氨酸(依那普利)n苯丁酸苯丁酸-丙氨酸丙氨酸-脯氨酸脯氨酸n巯基换成羧基巯基换成羧基n增加氨基增加氨基 成单乙酯，称（成单乙酯，称（EnalaprilEnalapril）,为前药为前药 引入第二个羧基后，影响口服吸收引入第二个羧基后，影响口服吸收Benazepril（1990，瑞士）P169P16934赖诺普利n用赖氨酸取代用赖氨酸取代L-L-丙氨酸丙氨酸q无须酯化羧基无须酯化羧基q

14、活性强、口服吸收性好活性强、口服吸收性好q服用后服用后24hr24hr有效，不与血浆蛋白结合有效，不与血浆蛋白结合 q不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄 35福辛普利（Fosinpril）n含磷酰结构含磷酰结构 q以磷酰基与以磷酰基与ACEACE酶的酶的ZnZn+结合结合 n在体内可经肝或肾在体内可经肝或肾 双通道代谢双通道代谢而排泄而排泄 q如肝功能不佳，在肾代谢如肝功能不佳，在肾代谢 q如肾功能损伤，则在肝代谢如肾功能损伤，则在肝代谢 q无蓄积毒性无蓄积毒性 3637二、血管紧张素II受体拮抗剂n直接作用于直接作用于血管紧张素血管紧张素IIII受体受体38氯沙坦n

15、洛沙坦 Losartan39结构与化学名n 2-2-丁基丁基-4-4-氯氯-1-2-1-2-（1 1H H-四唑四唑-5-5-基）基）11，1-1-联苯联苯-4-4-基基 甲基甲基-1-1H-H-咪唑咪唑-5-5-甲醇甲醇40发现n开始寻找血管紧张素开始寻找血管紧张素IIII的受体拮抗剂的受体拮抗剂n1970s1970s初得到初得到 沙拉新（沙拉新（8 8肽）肽）q对受体选择性差对受体选择性差q有部分激动作用有部分激动作用n未能用于临床未能用于临床（天（天-精精-缬缬-酪酪-异异-组组-脯脯-苯）苯）（Sar-精精-缬缬-酪酪-缬缬-组组-脯脯-丙）41发现-肽的模拟（SAR-精精-缬缬-酪酪

16、-缬缬-组组-脯脯-丙）42发现n70s70s发现发现1-1-苄基咪唑苄基咪唑-5-5-乙酸衍生物乙酸衍生物n体外能拮抗血管紧张素体外能拮抗血管紧张素IIII的受体的受体 q选择性较好、作用很弱选择性较好、作用很弱43发现作用弱，但选择性好作用弱，但选择性好（天（天-精精-缬缬-酪酪-异异-组组-脯脯-苯）苯）44发现-结构改造n找到可以口服，高活性的找到可以口服，高活性的 LosartanLosartan（19951995）LosartanLosartan1988年发现联苯四唑可以阻滞年发现联苯四唑可以阻滞AT145作用n第一个上市的血管紧张素第一个上市的血管紧张素IIII受体拮抗剂受体拮抗

17、剂 q疗效与常用的疗效与常用的ACEACE抑制剂相似抑制剂相似 n具有良好的具有良好的q抗高血压抗高血压q抗心肌肥厚抗心肌肥厚q抗心衰抗心衰q利尿利尿 作用作用 LosartanLosartan46作用特点nLosartanLosartan对各种组织中的对各种组织中的ATAT1 1受体受体有较高的亲和力有较高的亲和力和选择性和选择性 q对肾上腺受体、阿片受体、对肾上腺受体、阿片受体、M M胆碱受体、多巴胺受体、胆碱受体、多巴胺受体、5-5-HTHT受体等无作用受体等无作用 n体内体内t t1/2 1/2 5.7hr 5.7hr n代谢物也有抗高血压活性代谢物也有抗高血压活性-COOH47总结n血管紧张素血管紧张素IIII受体拮抗剂受体拮抗剂q直接阻断直接阻断AngIIAngII分子与相应受体的结合分子与相应受体的结合n达到抗高血压作用达到抗高血压作用nACEACE抑制剂抑制剂q减少血液的减少血液的AngIIAngII分子数量分子数量 48主要学习内容n重点药物重点药物q卡托卡托普利普利,CaptoprilCaptoprilq氯氯沙坦沙坦,Losartann血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂n血管紧张素血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂49