细胞因子-医学免疫学课件.ppt

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1、cytokine6一、概述二、细胞因子的分类三、细胞因子的生物活性四、细胞因子的受体五、与细胞因子及其受体相关的生物制品注：这里用 注：这里用CK CK代表 代表Cytokine(Cytokine(细胞因子）细胞因子）一、概 述-CK的概念-CK的共同特性-CK的分泌-CK效应的复杂性概 念细胞因子（cytokine):是由多种细胞分泌、具有介导和调节免疫、炎症和造血过程的广泛的小分子蛋白质。CK的分泌 自分泌 autocrine作用于分泌细胞自身；IL-2刺激T 细胞的生长旁分泌 paracrine作用于比邻细胞；如DC产生的IL-12刺激T的分化内分泌 endocrine血液循环远距离作用

2、，TNF，IL-1 CK的效应的复杂性*多效性 一种CK多种靶细胞多种生物学作用*重叠性不同CK同一靶细胞相同或相似效应*拮抗性一种CK 抑制另一种CK的某种生物学效应*协同性一种CK 增强另一种CK的某种生物学*网络性细胞因子间相互诱生,生物活性间相互影响 肥大细胞胸腺细胞BIL-4 多效性活化、增殖、分化增殖增殖二、细胞因子的分类根据细胞因子的来源：1、淋巴因子（lymphokine)-淋巴细胞产生。IL-26，914，IFN-，TNF-2、单核因子（monokine)-单核-吞噬细胞产生IL-1，6，8，TNF-3、其他细胞产生的CK：EPO，SCF根据主要生物学功能：Interleuk

3、in，IL最初是指白细胞产生，又在白细胞之间发挥调节作用的细胞因子，因此而命名。后来研究发现：其他细胞也可产生白细胞介素，如基质细胞和内皮细胞，而且白细胞介素也作用于其他的靶细胞，如内皮细胞、成纤维细胞、神经细胞等。目前已发现数目。Table 6-1 P104IL-1生物活性IL-1晶体结构青绿：PDB：1ITA IL-1a紫：PDB：1T4Q IL-1b白：PDB：1IRAIL-1RIL-1与临床（2 2）促进肝细胞合成急性期蛋白）促进肝细胞合成急性期蛋白（APP，acute phase protein)：如C-反应蛋白、酸性糖蛋白（-acid glycoprotein，AGP）以及某些补体

4、的组分，有利于机体抵抗病原微生物，是非特异性防御因素之一。机体抵抗病原微生物，是非特异性防御因素之一。（3 3）对间质细胞和其它细胞的作用：）对间质细胞和其它细胞的作用：类风湿关节炎，关节囊内巨噬细胞受到刺激和活化后可分泌IL-1，刺激滑膜/软骨/成纤维细胞分泌大量PGE2、胶原酶和中性蛋白酶等；导致关节中的胶原组织降解，骨质吸收，局部血管通透性增加，直接参与关节的病理损伤。IL-1与临床（4 4）抗肿瘤作用：）抗肿瘤作用：由于IL-1能协同IL-2、IFN-诱导CTL和NK细胞的杀伤活性，促进杀伤细胞IL-2受体的表达以及成纤维细胞分泌IL-6，因此具有抗肿瘤作用。临床已试用IL-1治疗肿瘤

5、。（5 5）抗放射作用（）抗放射作用（radioprotective)radioprotective)：小鼠注射IL-1 100ng在950R照射条件下，可提高白细胞水平，延长存活时间，能预防放疗造成的骨髓抑制。临床上已试用IL-1治疗骨髓移植。最近在动物实验中发现IL-1能降低血糖水平，有可能成为治疗糖尿病的新药。与IL-1有关的疾病21IL-21.发现与命名 1976年Morgan等，发现小鼠脾细胞培养上清中含有一种刺激胸腺细胞生长的因子，由于这种因子能促进和维持T细胞长期培养，称为T细胞生长因子（t cell growth factor,TCGF）；1979年统一命名为白细胞介素2（in

6、terleukin 2,IL-2)。22组成 亲和力（Kd)细胞分布举例链（p55,CD25)低，10-8M 抗原刺激T细胞链（p70,CD122)+链中，10-9M 静止T，NK细胞链+链+链 高，10-11M PHA刺激母细胞2.IL-2：与受体的亲和力不同，效应也不同；三种亲和力IL-2R的组成 24SLE(系统红斑狼疮)RA（类风湿关节炎）何杰金病型糖尿病AIDS活动性内脏利什曼病尖锐湿疣成年人T细胞白血病3.与IL-2产生和表达异常有关的疾病25IL-2IL-2R成年人T细胞白血病发生机制激活IL-2启动子及IL-2R亚单位，刺激T细胞自主分泌生长，甚至启动T细胞永生化的形成，IL-

7、2和IL-2Ra可导致T细胞的活化和增殖，获得自律性生长264.IL-2的生物学作用n IL-2的作用具有沿种系谱向上有约束性，向下无约束性的特点，如人的IL-2能促进小鼠T细胞的增殖，而小鼠的IL-2不能维持人T细胞的生长。IL-2体内的半衰期只有6.9分钟。n（1）Th、Tc细胞都是IL-2的反应细胞：胸腺细胞和T细胞经抗原、有丝分裂原或同种异体抗原刺激活化后，有在IL-2存在的条件下进入S期，维持细胞的增殖。285.IL-2的临床应用（了解内容）A.在体外诱导PBMC或肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）成为淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）。B.LAK/IL-2对肾细胞癌、黑素瘤、非何杰金氏淋 巴

8、瘤、结肠直肠癌有较明显疗效，对肝癌、卵 巢癌、头颈部鳞癌、膀胱癌、肺癌等有不同程 度的疗效。C.近年来已开始采用IL-2基因治疗对黑素瘤、肾 细胞癌及神经母细胞瘤等肿瘤等进行临床验证(1)IL-2的 抗肿瘤作用：29 IL-2对某些因细胞免疫功能低下而受病毒感染，需增强细胞免疫功能的病人有一定疗效。IL-2本身无直接抗病毒活性，它是通过增强CTL、NK活性以及诱导IFN-产生而介导抗病毒感染的。目前用IL-2治疗活动性肝炎已显示出好的苗头。对单纯疱疹病毒感染、AIDS病（已进入期临床验证）、结节性麻风、结核杆菌感染等也有一定疗效。如：rIL-2明显延长结核杆菌H37RV株感染小鼠和豚鼠的半数死

9、亡时间，降低死亡率，减少感染动物脾、肺组织内的结核杆菌数。（2）治疗感染性疾病31(5)rIL-2体内大剂量使用毒性作用较大，毒性作用较大，可引起毛细血管渗漏综合征（capillary leak syndrome，CLS）。IL-2IL-2半衰期短半衰期短，有时还可在体内诱导产生一定抗体。美国Immunex应用抗抗IL-2RIL-2R链链McAbMcAb，预防骨髓移植后GVHR进入期临床试验。Interferon，IFNn 是最早发现的细胞因子，由微生物或其他干扰素诱生剂刺激细胞产生，能干扰病毒感染和复制。n 分类：分为I、II型。I型为IFN、，主要由白细胞、成纤维细胞和病毒感染的细胞产生。

10、II型为IFN，主要由活化的T细胞、NK细胞产生。具有抗病毒、抑制细胞增殖、激活巨噬细胞、抗肿瘤等生物学作用。Tumor necrosis factor，TNF由于其在体内外均可直接杀死肿瘤细胞而得名。根据其来源和结构不同分为两种类型TNF和TNF。前者主要由单核-巨噬细胞产生，抗原刺激的T细胞、活化的NK细胞和肥大细胞也分泌。TNF主要由活化的T细胞产生，又称淋巴毒素Lymphotoxin，LT。近些年，CD40L，FasL，Trail34名 称 产生细胞TNF-单核巨噬细胞，TNK细胞LTTB细胞CD40L活化T,NK,B和肥大细胞FasL活化T细胞Colony stimulating f

11、actor，CSFn 是一组在体内外均可选择性刺激造血祖细胞增殖、分化并在半固体培养基上形成细胞集落的细胞因子。包括：1、巨噬细胞-粒细胞集落刺激因子GM-CSF2、巨噬细胞集落刺激因子M-CSF3、粒细胞集落刺激因子G-CSF 另外，红细胞生成素EPO，干细胞生长因子 SCF（stem cell factor）和血小板生成素也视为CSF家族成员。Chemokinen 是一类对不同靶细胞具有趋化效应的细胞因子家族。主要功能是招募血液中的单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等进入感染发生的部位。该家族成员依据其分子氨基端半胱氨酸的数目及其间隔，可分为不同的亚家族：n CXC:如IL-8趋化中性粒细胞n

12、 CC:如单核细胞趋化蛋白，趋化单核细胞n C:如淋巴细胞趋化蛋白，趋化淋巴细胞n CXXXC:如Fractalkine,趋化单核细胞和T淋巴细胞Growth factor，GFn 是一类可介导不同类型细胞生长和分化的细胞因子。根据其功能和作用的靶细胞不同，分别命名为：1、转化生长因子(transforming growth factor-;TGF-)；2、神经生长因子(nerve growth factor,NGF);3、表皮生长因子(epithelial growth factor,EGF);4、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF);5、血小板生长

13、因子（platelet-derived growth factor,PDGF）6、血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial cell growth factor,VEGF)三、细胞因子的生物学活性（一）抗细菌作用(二)抗病毒免疫(三)调节特异性免疫应答（四）刺激造血（五）促进血管的形成（一）抗细菌作用由单核-巨噬细胞和NK细胞执行细菌感染因子 激活功能IL-1血管内皮细胞，免疫细胞TNF增加血管透性，促免疫分子进入感染部位，IgG,补体等IL-6促抗体产生IL-8 趋化中性T细胞IL-12 激活NK,TH1分化(二)抗病毒免疫由IFN行使：和型(1)IFN-/、IL-15

14、、IL-12(2)干扰病毒复制(3)增强NK和CTL的杀伤活性.抗病毒蛋白.促感染细胞表达MHCI类分子，增加向CTL提呈抗原，增强其杀伤功能。.增强NK细胞的杀伤。(三)调节特异性免疫应答在免疫应答的全过程，不同类型细胞因子在不同环节分别发挥重要作用。如：IFN可诱导抗原递呈细胞表达MHC分子，促进抗原递呈；IL-2、IL-4、IL-5、IL-6等可促进T（B）细胞的增殖、分化；趋化因子可诱导不同免疫细胞的定向运动，并参与其激活等等。（四）刺激造血46生物学性质 IL-1 TNF IL-6内源性热原质引起发热+肝急性期蛋白+T细胞活化+B细胞活化+B细胞免疫球蛋白合成+-+成纤维细胞增殖+-

15、干细胞活化+-+非特异性抗感染+抗放射+-滑膜细胞活化+-内皮细胞活化+-休克综合征+-诱导IL-1、TNF、IL-6和IL-8+-表表.TNF.TNF与与L-1L-1、IL-6IL-6的生物学性质比较的生物学性质比较 四、细胞因子的受体(Cytokine Receptor)跨膜蛋白：胞膜外区；跨膜区；胞浆区 48四、细胞因子的受体n 细胞因子作用的发挥依赖于细胞表面的受体。细胞因子和相应受体结合可以传导细胞信号，使细胞活化、增殖。n 细胞因子受体主要表达于细胞表面，但某些情况下，如强免疫原性物质刺激，许多种类的细胞因子受体可以从膜表面脱落，成为可溶性分子。可与膜型受体竞争，从而负向调节相应细

16、胞因子的生物学作用。四、细胞因子的受体（一）细胞因子受体的分类（二）细胞因子受体的共用亚单位（三）可溶性细胞因子受体（一）细胞因子受体的分类n 细胞因子受体根据其胞外结构及氨基酸序列的相似形分为5个家族。n 1、免疫球蛋白超家族受体；n 2、I型细胞因子受体；n 3、II型细胞因子受体；n 4、肿瘤坏死因子受体；n 5、趋化因子受体。-S-S-S-S-S-S-CCCCC1C3C2C1C3C2C1C3C2C1C3C2G蛋白免疫球蛋白 免疫球蛋白超家族受体 超家族受体 I I类细胞因 类细胞因子受体 子受体II II类细胞因 类细胞因子受体 子受体TNF-R TNF-R趋化因子 趋化因子受体 受体

17、IL-1 M-CSF C-kitIL-2 IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 IL-7IL-9 IL-11 IL-12 IL-13 IL-15 OSMGM-CSF G-CSF LIF CNTF 生长激素催乳素IFN-a IFN-b IFN-gTNF-a TNF-b CD40 神经生长因子（NGF）FASIL-8 RANTES MIP-1 PF4 MCAF NAP-2 细胞因子受体分类1、免疫球蛋白超家族受体；n 此类受体的细胞膜外区有一个或多个免疫球蛋白Ig样结构域。IL-1、IL-6、M-CSF、SCF、PDGF、FGF受体属此类。2、I型细胞因子受体n 其胞膜外区有两个不连续的半胱氨酸

18、残基和WSXWS基序（W代表色氨酸，S代表丝氨酸，X代表任何一种氨基酸）。IL-17、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF受体属于此类。3、II型细胞因子受体n 此类受体是IFN受体，其胞膜外区有四个不连续的半胱氨酸残基。4、肿瘤坏死因子受体n 此类受体又称III型细胞因子受体，富含半胱氨酸基序。5、趋化因子受体n 此家族的受体是G-蛋白偶联受体，由7个疏水性的跨膜区组成，和相应的受体结合后，经偶联G-蛋白而发挥生物效应。（二）细胞因子受体的共用亚单位n I型和II型细胞因子受体家族的多数成员由2个或2个以上的亚单位组成，其中一个为信号传递亚单位，另一个为细胞

19、因子特异性结合亚单位。n 信号传递亚单位常为多种细胞因子的共用亚单位参与信号传导。如IL-2受体的 链为IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15受体的共用链；IL-3受体的 链为IL-5、GM-CSF受体的共用链。共用亚单位使细胞因子的效应具有重叠性。如IL-2、IL-4、IL-7、IL-9共用链，均可促进T细胞增殖，从而彼此间可显示代偿作用。（三）可溶性细胞因子受体n 大部分细胞因子 受体除与细胞膜结合形式存在外，还存在着分泌游离形式即可溶性细胞因子受体。可与相应的膜受体竞争配体而起抑制作用产生方式：n 大部分为膜受体脱落，如SIL-1R、SIL-2R等。n 小部分为分泌型，如sI

20、L-4R、sIL-5R。五、与细胞因子及其受体相关的生物制品69一、细胞因子疗法n 细胞因子添加疗法n 细胞因子拮抗疗法n 细胞因子基因疗法n 细胞因子诱导的细胞介导的生物治疗701.感染性疾病 IL-1R拮抗剂、TNF-单抗：IFN-：抗病毒感染 IL-5:抗寄生虫感染 IL-12：纠正AIDS病人Th1细胞减少2.肿瘤 IL-2/LAK细胞：3.移植物排斥 抗IL-2/IL-2R二、临床应用714.血细胞减少症 EPO、GM-CSF5.超敏反应 IL-46.自身免疫性疾病 IL-10 IL-2/IL-2R72细胞因子临床应用存在下列问题n 体内效果远不如在体外理想n 体内应用毒性反应相当严重n 细胞因子的半衰期过短（以分钟计）73细胞因子疗法，需加以改进n 细胞因子的局部应用n 诱导机体持续产生内源性细胞因子n 细胞因子导向疗法n 改进细胞因子在体内的应用方案，联合应用优于单独用n 细胞因子基因疗法