q谱系病-课件.ppt

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1、 2016-0615q11-13（AS、PWS、15qDup syndrome）/26 五月 2023226 五月 2023326 五月 20234u病情特点总结u肖*u女u3岁1月u慢性发作性病程，急性加重u主因“自幼发育落后，发热惊跳半天、抽搐1次”入院u 临床表现u自幼发育落后 u运动：6月不能独坐，至今3岁独走不稳，摇晃u认知：至今不会说话，仅能发叠音（双音），可以动作表达诉求u发热，惊跳 体温最高38.6度，伴频繁惊跳，呕吐2次，非喷射性u惊厥发作 全面性发作，持续约10分钟，镇静后缓解u治疗u1岁至今诊断中枢协调障碍，康复治疗至今u本次予头孢、炎琥宁等治疗u围产史、既往史u34周早

2、产，出生体重2kgu1岁左右疫苗接种后抽搐1次，全面性发作u生长发育史里程碑 如前述u家族史 (-)u头颅MRI（-）u脑电图 u1、左中央，双侧枕区棘波、棘慢波发放u血常规u 无明显异常u生化 及代谢 未见明显异常u腰穿 压力200mmHg、脑脊液常规生化无异常u诊断思路u定向？u定位？u定性？u病因？u进一步处理，治疗，辅查？u？u症状定位u发热u惊跳u惊厥发作u定位u中枢神经系统（CNS）u皮层？脑干？u定性u感染性？u代谢性？u中毒？血管？出院后随访u出院不足2周 患儿惊跳进行性加重，表现为全身突然抖动一下，多不伴摔倒，发作间期一般情况好，不伴发热，呕吐及意识障碍u查体：间断发作，欢快

3、面容，步态不稳，余同前u脑电图：监测到频繁肌阵挛发作，伴不典型失神，后头部游走性慢波152023/5/26出院后随访u出院不足2周 患儿惊跳进行性加重，表现为全身突然抖动一下，多不伴摔倒，发作间期一般情况好，不伴发热，呕吐及意识障碍u查体：间断发作，欢快面容，步态不稳，余同前u脑电图：监测到频繁肌阵挛发作，伴不典型失礼，后头部游走性慢波162023/5/26u诊断思路u癫痫u肌阵挛发作、不典型失神发作、综合征？u病因：先天性？后天获得性？u代谢性（metabolic）u遗传性（genetic）u结构性(stracture)u不明原因(unknown)u感染性(infectious)u免疫性(i

4、mmunity)后天性后天性先天性先天性u诊断思路u癫痫u肌阵挛发作、不典型失神发作、综合征？u病因：先天性？后天获得性？u发育落后，但整体是进步病程u脑瘫（围生期损伤）u获得性非进行性病灶（脑炎后、外伤、出血后）u染色体病、部分基因突变u进一步处理，治疗，辅查u治疗：VPAu进一步查染色体微缺失治疗后随访u患儿肌阵挛发作明显减少，每日2-3次u染色体：202023/5/26212023/5/26u染色体：222023/5/26Prader willi and Angelman syndrome2023/5/2624u疾病简介u临床特征u遗传机制u诊断流程及方法u治疗，预后、预防2023/5/

5、2625u疾病简介u临床特征u遗传机制u诊断流程及方法u治疗，预后、预防2023/5/2626AS简介uAngelman综合征（简称A综合征，AS）又叫快乐木偶综合征，由英国儿科医师Harry Angelman于1965年发现u是一种神经发育性疾病u在白人中发病率为1/10000-1/40000，国内该病的发病率未见统计2023/5/2628临床表现一致表现（100%）u 行为特征：频繁大笑；明显的兴奋动作；易激惹，常伴有手扑翼样运动；多动；注意力仅能短暂集中（是诊断Angelman综合征的最有用的标志）u严重发育迟缓u语言障碍 不能或仅能说少量词语u接受非言语交往的能力较言语交往的能力强 u

6、活动或平衡障碍 通常步态不稳或四肢振颤2023/5/2629临床表现2023/5/26312023/5/2632J Clayton-Smith,20032023/5/2633J Clayton-Smith,20032023/5/2634u疾病简介u临床特征u遗传机制u诊断流程及方法u治疗，预后、预防2023/5/2635Angelman综合征的遗传机制1、缺失u最常见的遗传机制是15q11-13缺失 u见于70-75%的患者，多数缺失大小相似，约4Mb，且断裂点相同 u多数缺失是新发生的，是母源性15q11-13缺失2023/5/2636AS产生的遗传机制u母源性异常（15q11.2-13）u

7、缺失：74%u父源性单亲二倍体（UPD）：8%u基因印迹异常（7%）uUBE3A基因缺失（loss of function mutation）：11%，与PWS不同的是本病是单基因遗传病Cassidy SB,Schwartz S,Miller JL,Driscoll DJ.Prader-Willi syndrome.Genet Med.2012;14:1026.PubMed:222374282023/5/2637不明原因 大片段缺失 基因突变 父源性二倍体 印迹异常 2023/5/26382、单亲二体（uniparental disomy，UPD)u仅存在于2-8%的病例中u患者的两条15 号

8、染色体均正常，但两条15 号染色体均来自父亲,即父亲单亲二体(UPD)uRobinson等对其机制进行了研究，认为大多数是由于形成合子后的错误导致，也有的病例是由于减数分裂时不分离所致 2023/5/2639不明原因 大片段缺失 基因突变 父源性二倍体 印迹异常 2023/5/26403、基因印迹异常u见于约5-7%患者中u没有缺失或UPD，但有15号染色体的异常甲基化，提示存在印记缺陷 uBuiting等发现在15q11-13 中存在印迹中心（imprinting centre，IC)，通过顺式作用元件调节染色体结构、DNA甲基化及基因表达uIC有两部分结构，一部分负责在配子形成时将父源印迹

9、转化为母源印迹，另一部分负责母源转化为父源 2023/5/2641不明原因 大片段缺失 基因突变 父源性二倍体 印迹异常 2023/5/26424、基因突变u突变发生在10-20%的患者中，是编码泛素蛋 白连接酶的UBE3A基因突变u多数突变是新发生的，J Clayton-Smith等报道约20%患者的母亲带有相同的突变u但也有报道称，某些家系中有多个患儿的母亲，其UBE3A基因检测结果是阴性的 2023/5/2643不明原因 大片段缺失 基因突变 父源性二倍体 印迹异常 2023/5/2644uUBE3A 基因定位在AS 所在的15q11-13 区域，它至少含有16 个外显子，覆盖的基因组约

10、120kbu编码区约2.6kb，从8号到16号外显子u已发现9号和16号外显子的点突变，而16号外显子含有高度保守的HECT区域，许多已报道的突变都位于HECT区域2023/5/2645Yong-hui Jiang,1999Prader-Willi（PWS）综合征与AS的遗传特征父源母源表达Prader-Willi综合征（PWS）：u隐睾隐睾-侏儒侏儒-肥胖肥胖-智力低下综合智力低下综合征征u肌张力减退肌张力减退-智力减退智力减退-性腺功能性腺功能减退与肥胖综合征减退与肥胖综合征2023/5/2650PWS产生的遗传机制u父源性异常（15q11-13）u印迹区的缺失：70%u母源性单亲二倍体（

11、UPD）：25%u基因印迹异常（5%）-less than 5%of individuals with PWS have an imprinting defect that causes paternal 15q11-q13 to behave as though it were inherited from the motheru未见报道基因点突变导致PWSCassidy SB,Schwartz S,Miller JL,Driscoll DJ.Prader-Willi syndrome.Genet Med.2012;14:1026.PubMed:222374282023/5/2651临床表现

12、可有2者共有的表现，即便是基因相同的患者，其他上述症状严重程度、差异性较大：u中枢性几张力低下（100%100%）u发育迟缓、智力障碍u惊厥发作（60%）一般5岁前，婴儿痉挛症 LGS，难治性癫痫，多种发作形式，可增加SUDEP的风险，部分患者没有癫痫发作，EEG正常u自闭症15q Dup综合征2023/5/265215q Dup综合征2023/5/2653u疾病简介u临床特征u遗传机制u诊断流程及方法u治疗，预后、预防2023/5/2654诊断策略2023/5/2655u疾病简介u临床特征u遗传机制u诊断流程及方法u治疗，预后、预防2023/5/2656治疗与预后u治疗u康复，特殊教育u对症

13、治疗u预后u与并发症有关u与病因有关u预防u基因突变要作产前咨询u染色体缺失再发风险低2023/5/2657总结u15q11-13包含数个受基因印迹调控的基因，影响智力运动发育u尽管很多原因可导致此区的异常，但是异常的结果目前是具有特征性的，主要导致三个疾病：AS、PWS及Dup15综合征u一些可治疗方法可能会改善患者症状（特别是激素替代治疗），提高患者生活质量谢 谢 聆 听！2023/5/26582023/5/2659 Genomic imprintingu Is the epigenetic phenomenon by which certain genes are expressed in a parent-of-origin-specific manner（是一种不依赖孟德尔遗传规律的遗传现象，是一种亲源性的特殊基因表达方式）u If the allele inherited from the father is imprinted,it is thereby silenced,and only the allele from the mother is expressed（如果来源于父亲的基因被印迹，则沉默，仅遗传于母亲的基因表达）