还原反应-药物合成反应课件.ppt

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1、 第七章 还原反应Reduction Reaction在化学反应中，使有机物分子中碳原子总的氧化态（Oxidation state）降低的反应称还原反应。即在还原剂作用下，能使有机分子得到电子或使参加反应的碳原子上的电子云密度增高的反应。直观的讲可视为在有机分子中增加氢或减少氧的反应。还原反应的定义还原反应的类型第二节 不饱和烃的还原 烯炔的还原 芳烃的还原 炔、烯和芳烃均可被还原为饱和烃。炔、烯的还原活性大于芳烃。对炔、烯的还原广泛采用催化氢化法，而对芳烃的还原，除在较剧烈的条件下催化氢化外，通常选用化学还原法。钯和铂催化剂按制备方法和活性的不同可分为多种类型：主要有Raney镍、载体镍、还

2、原镍和硼化镍等。镍催化剂毒剂（Poisons）和抑制剂（Inhibitors）在催化剂的制备或氢化反应过程中，由于引入少量杂质，使催化剂的活性大大降低或完全丧失，并难以恢复到原有活性，这种现象称催化剂中毒；如仅使其活性在某一方面受到抑制，经过适当活化处理可以再生，这种现象称为阻化。使催化剂中毒的物质称毒剂，使其阻化的物质称抑制剂。对氢化常用催化剂来说，毒剂主要是指硫、磷、砷、铋、碘等离子以及某些有机硫化物和有机胺类。炔键及烯键均为易于氢化还原的官能团。通常用钯、铂和Raney镍为催化剂，在温和条件下即可反应。除酰卤和芳硝基外，分子中存在其它可还原官能团时，均可用氢化法选择性地还原炔键和烯键。如

3、心血管系统药物艾司洛尔（Esmolo）中间体的制备。炔、烯的选择性加氢及立体化学二酰亚胺（diimid）也可用作氢转移试剂，选择性地还原烯键和炔键。其机理可能是不饱和键与二酰亚胺首先生成一非极性过渡中间体，然后，氢转移至不饱和键并放出氮而完成还原反应，因而其加氢仍为同向加成。由于二酰亚胺系极不稳定的化合物，通常在反应中用肼类化合物为原料，临时加入适当的氧化剂制备，并不经分离直接参加反应。二酰亚胺转移氢化还原烯键具有较好的选择性，不影响分子中其它易还原官能团，如硝基、羰基等，且对末端双键及反式双键的活性较高，因而可用于选择性还原。如（E）丁烯二酸（19）的氢化速度大于Z型（20）3-10倍，且产

4、率较高。选用（Ph3P）3RhCl进行均相氢化，对末端双键和环外双键的氢化速度较非末端双键和环内双键大10-104倍。4.硼氢化反应 硼烷与碳-碳不饱和键加成而形成烃基硼烷的反应称为硼氢化反应。所形成的烃基硼烷加酸水解使碳-硼键断裂而得饱和烃，从而使不饱和键还原。2.化学还原法 芳香族化合物在液氨中用钠（锂或钾）还原生成非共轭二烯的反应称Birch反应。一取代苯，若取代基为释电子基化合物（25），生成1取代1，4环己二烯；若为吸电子基（26），则生成1取代2，5环己二烯。Birch反应长效避孕药18甲基炔诺酮（Norgestrel）中间体（27）的制备。苯甲醚和苯胺的Birch反应特别具有合成

5、价值，因为它们的二氢化合物能迅速水解成环己酮衍生物。一、还原成烃的反应 醛、酮可用多种方法还原为烷烃或芳烃。最常用的方法有：在强酸性条件下用锌汞齐直接还原为烃(Clemmensen反应)。在强碱性条件下，首先与肼反应成腙，然后分解为烃（Wolff 黄鸣龙反应）。催化氢化还原。金属氢化物还原。Wolff 黄鸣龙反应Clemmensen反应在酸性条件下，用锌汞齐或锌粉还原醛基、酮基为甲基和亚甲基的反应称Clemmensen反应。Clemmensen还原反应，几乎可应用于所有芳香脂肪酮的还原，反应易于进行且产率较高。底物分子中有羧酸、酯、酰胺等羰基存在时，可不受影响。所有芳香脂肪酮还原不饱和酮时，一

6、般情况下分子中的孤立双键可不受影响，与羰基共轭的双键，则同时被还原，而与酯羰基共轭的双键，则仅双键被还原。脂肪酮、醛或脂环酮的Clemmensen还原容易产生树酯化或双分子还原，生成频哪醇（Pinacols）等副产物，因而收率较低。其原因是在较剧烈的反应条件下，生成的负离子自由基的浓度过高而发生相互偶联的结果。脂肪酮、醛或脂环酮本反应一般不能适用于对酸和热敏感的羰基化合物的还原。如采用比较温和的条件，即在无水有机溶剂（醚、四氢呋喃、乙酐、苯）中。用干燥氯化氢与锌，于0左右反应，就可还原羰基化合物，扩大了本反应的应用范围。例如抗凝血药吲哚布芬（Indobufen）(28)的合成。1946年经我国

7、科学家黄鸣龙改进，即将醛或酮和85%水合肼、氢氧化钾混合，在二聚乙二醇（DEG）或三聚乙二醇（TEG）等高沸点溶剂中，加热蒸出生成的水，然后升温至180-200在常压下反应2小时-4小时，即还原得亚甲基产物。经黄氏改进后的方法，不但省去加压反应步骤，且收率也有所提高，一般在60%-95%之间。具有工业生产价值。如抗癌药苯丁酸氮芥（chlorambucil）中间体（29）的制备。弥补了Clemmsensen还原反应之不足，它能适用于对酸敏感的吡啶、四氢呋喃衍生物，对于甾族羰基化合物及难溶的大分子羰基化合物尤为合适。分子中有双键存在，还原时不受影响。一般位阻较大的酮基也可被还原。还原共轭羰基有时伴

8、有双键的位移。醛、酮被多种化学还原剂（如金属钠-醇、锌-氢氧化钠、铁-乙酸，连二亚硫酸钠等）还原成醇。钙拮抗剂盐酸马尼地平（Manidipine）中间体（33），维生素E（Vitamin E）中间体（34）的制备。二、还原成醇的反应 还原羰基为羟基的应用目前最广泛的是金属复氢化物还原和催化氢化还原。性能优良的新还原剂如二氧化硫脲是个十分有效而经济的试剂，能还原各种酮成相应的醇。氢化离子对作为还原试剂已经发展起来。醛酮在该试剂（如三乙基硅烷三氟乙酸）的作用下首先生成相应醇的三氟乙酸酯，继而用碱处理生成醇。反应机理氢负离子转移 氢化铝锂（LiA1H4）KBH4 NaBH4 LiBH4抗真菌药芬替康

9、唑中间体驱虫药左旋咪唑中间体饱和醛、酮的反应活性往往大于不饱和醛酮，可进行选择性还原。对不饱和醛、酮的还原，通常得到的是饱和醇与不饱和醇的混合物。要选择性地得到不饱和醇，可使用氰基硼氢化钠或氢化二异丁基铝。较好的选择性还原剂为9硼双环（3,3,1）壬烷（9BBN）。它不仅能迅速地还原各种结构的不饱和醛、酮，产率几乎是定量的，而且不影响分子中其它易还原基团（如-NO、-COOH、-COOR、-CONH2、-CN、-S-、-S-S-、-SO-、-N=N-、卤素等）。醇铝为还原剂（Meerweinponndorfverley反应）将醛、酮等羰基化合物和异丙醇铝在异丙醇中共热时，可还原得到相应的醇，同

10、时将异丙醇氧化为丙酮。这是仲醇用酮氧化反应（Oppenauer反应）的逆反应。异丙醇铝是脂肪族和芳香族醛、酮类的选择性很高的还原剂，对分子中含有的烯键、炔键、硝基、缩醛、腈基及卤素等可还原功能基无影响。反应机理 异丙醇铝还原羰基化合物时，首先是异丙醇铝的铝原子与羰基的氧原子以配位键结合，形成六元环过渡态（41），然后，异丙基上的氢原子以氢负离子的形式从烷氧基转移到羰基碳原子上，得到一个新的醇铝配位化合物（42），铝氧键断裂，生成新的醇铝衍生物（43）和丙酮，蒸出丙酮有利于反应完全。（43）经醇解后得还原产物，本步是决定反应步骤，因而反应中要求有过量的异丙醇存在。决定反应步骤氯霉素（Chlora

11、mphenicol）三、还原胺化反应在还原剂存在下，羰基化合物与氨、伯胺或仲胺化反应，分别生成伯胺、仲胺或叔胺。常用的还原剂有催化氢化、活泼金属与酸、金属氢化物、甲酸及其衍生物。当用甲酸类作还原剂，反应称Leuckart胺烷基化反应。还原胺化反应 还原胺化反应历程是通过Schiff碱中间体进行的。首先，羰基与胺加成得羟胺，继之脱水成亚胺，最后还原为胺类化合物。还原胺化反应是羰基转变为胺的重要方法，在有机合成上得到广泛的应用。Leuckart反应 在甲酸及其衍生物存在下，羰基化合物与氨、胺的还原胺化反应称Leuckart反应。与氢化还原胺化相比，本反应具有较好的选择性。一些易还原基团，如硝基、亚

12、硝基、碳碳双键等不受影响。许多不溶于水的脂肪酮、脂肪芳香酮及杂环酮，用甲酸铵或甲酰胺还原，然后水解，可得良好产率的伯胺，如用N烷基取代或N，N二烷基取代的甲酰胺代替甲酸铵，则可得仲胺或叔胺。伯胺或仲胺亦可通过本反应进行N甲基化，生成N，N二甲基或N甲基衍生物。一般认为最初的中间产物为Chiff碱（49），然后，被甲酸所质子化转变为碳正离子（50），最后，来源于甲酸的负氢离子转移于此碳正离子完成了还原反应而得产物胺。反应的历程第四节 羧酸及其衍生物的还原 羧酸及其衍生物酰卤、酯、酰胺及酸酐，均具有较高的氧化状态，易被还原成醛，并可进一步还原为醇。由羧酸及其衍生物合成醛，在医药工业上是制备醛的主要

13、方法之一，唯需采用选择性较好的还原剂并控制适当的反应条件。腈可视为羧酸的前体，易水解得羧酸，可被还原成胺。酰卤的还原 酰卤在适当的反应条件下，用催化氢化或金属氢化物选择性地还原为醛的反应称Rosenmund反应。改变反应条件，用上述还原剂可还原得醇。Rosenmund反应在此条件下，分子中存在的双键、硝基、卤素，酯基等可不受影响。催化氢化选择性还原醛的反应酰氯用受过硫喹啉毒化的钯催化剂进行还原，生成相应的醛：酯酰胺的还原 还原成醇 金属氢化物为还原剂 羧酸酯用0.5mol的氢化铝锂还原时，可得伯醇。如仅用0.25mol并在低温下反应或降低氢化铝锂的还原能力，可使反应停留在醛的阶段。Bouvea

14、ultBlanc反应 将羧酸酯用金属钠和无水醇直接还原生成相应的伯醇，主要用于高级脂肪酸酯的还原。心血管药物乳酸心可定（Prenylamine）中间体还原成醛 羧酸酯及酰胺可用多种金属氢化物还原成醛。氢化二异丁基铝（DIBAH）可使芳香族及脂肪族酯以较好的产率还原成醛，对分子中存在的卤素，硝基、烯键等均无影响。酯的双分子还原偶联反应 羧酸酯在惰性溶剂如醚、甲苯、二甲苯中与金属钠发生还原偶联反应，生成羟基酮。称偶姻缩合（Acyloin Condensation），是合成脂肪族羟基酮的重要方法。在甾族-羟酮的合成中，往往采用均相的钠液氨乙醚的还原体系，可得到较好的效果。利用二元羧酸酯进行分子内的还

15、原偶联反应，可有效地合成五元以上的环状化合物，对于大环化合物的合成具有十分重要的意义。可能是通过钠的电子转移形成羧基碳自由基，然后发生双分子偶联，脱去烷氧基后而得二酮，再进一步还原，而得羟基酮。反应机理腈的还原 腈可由卤烃制备，易水解为羧酸并还原为伯胺，是间接引入羧基及胺基的常用方法之一。腈的还原主要使用催化氢化和金属氢化物还原法。由于腈易水解为羧酸，故而不宜采用活泼金属与酸的水溶液作为还原体系。催化氢化还原可在常温常压下用钯或铂为催化剂，或在加压下用活性镍作催化剂，通常其还原产物中除伯胺外，还得到较大量的仲胺。这是由于所生成的伯胺与反应中间物亚胺发生副反应的结果。为了避免生成仲胺的副反应，可

16、采用钯、铂或铑为催化剂，在醋酸或酸性溶剂中还原，使产物伯胺成为铵盐从而阻止加成副反应的进行；或用镍为催化剂，在溶剂中加入过量的氨，使脱氨一步不易进行从而减少副反应产物。维生素B6（Vitamin B6）中间体（57）氢化铝锂可还原腈成伯胺，为使反应进行完全，通常加入过量的氢化铝锂。乙硼烷可在温和条件下还原腈为胺，分子中，硝基、卤素等可不受影响。氢化硼钠通常不能还原氰基，但在加入活性镍，氯化钯等催化剂的条件下，还原反应可顺利进行。羧酸及酸酐的还原 化学还原法 氢化铝锂是还原羧酸为伯醇的最常用试剂，反应可在十分温和的条件下进行，一般不会停止在醛的阶段。即使位阻较大的酸，亦有较好的收率，因而得到广泛

17、的应用。氢化铝锂氢化硼钠通常不能还原羧酸，但在三氯化铝存在下，则其还原能力大大提高，可还原羧酸为醇。如硝酸芬替康唑（Fenticonazole Nitrate）的中间体（59）的制备。氢化硼钠硼烷是选择性的还原羧酸为醇的优良试剂，条件温和，反应速度快，且不影响分子中存在的硝基、酰卤、卤素等基团。硼烷为亲电性还原剂，首先是由缺电子的硼原子与羰基氧原子上未共用电子相结合，然后硼原子上的氢，以负氢离子形式转移到羰基碳原子上而使之还成醇。硼烷硼烷还原羧基的速度比还原其它基团为快。当羧酸衍生物分子中有氰基、酯基或醛、酮羰基时，若控制硼烷用量并在低温反应，可选择性地还原羧基为相应的醇，而不影响其它取代基。

18、硼烷还原羧酸的速度，脂肪酸大于芳香酸，位阻小的羧酸大于位阻大的羧酸，但羧酸盐则不能还原。对脂肪酸酯的还原速度一般较羧酸慢，对芳香酸酯几乎不发生反应，这是由于芳环与羰基的共轭效应，降低了羰基氧上的电子云密度，使硼烷的亲电进攻难于进行。酸酐可被金属氢化物还原，氢化铝锂可还原链状酸酐得两分子醇或还原环状酸酐得二醇。氢化硼钠不能还原链状酸酐，但可还原一环状酸酐成内脂。锌醋酸、钠汞齐等也可还原环状酸酐为内酯。电解还原法含氮化合物的还原反应 硝基化合物还原成胺，通常是通过亚硝基化合物、羟胺、偶氮化合物等中间过程，因而用于还原硝基化合物成胺的方法，也可适用于上述中间过程各化合物的还原。肟是由羰基化合物制备的

19、，将其还原成胺是转变醛、酮成相应胺的常用方法。偶氮化合物可由重氮盐与活泼芳香族化合物的偶合反应而制得，还原偶氮化合物成胺，可以看作为在活泼芳环上间接引入氨基的方法。在某些立体选择合成中，可采用还原叠氮化合物的方法，合成具光学活性的伯胺。活性金属在酸性条件下，铁、锌、锡等是常用的还原剂，由于价廉易得，在工业生产中，铁更为常用。催化氢化还原法，由于较易控制还原的选择性且不导致环境污染，已广泛在实验室采用并在工业上逐步推广。一氧化碳进行催化还原近年来发展出一种还原芳香硝基化合物的方法,该方法无污染,具有一定的选择性。含硫还原剂如硫化钠、硫化胺、亚硫酸氢钠，连二亚硫酸钠等是在碱性或中性条件下选用的还原

20、剂。此类还原剂的特点是能使多硝基化合物中部分硝基还原为氨基。还原剂硝基化合物的还原肟和甲亚胺的还原其它含氮化合物的还原硝基化合物的还原还原硝基化合物常用的方法有活泼金属还原法硫化物还原法催化氢化法复氢化物还原法CO选择性还原 叠氮化合物的还原 叠氮化合物可被多种还原剂还原而生成伯胺。催化氢化和用金属氢化物是最常用的方法。在催化氢化法中常用的催化剂是活性镍和钯。降压药贝那普利（Benazepril）中间体（79）的制备。氢化铝锂、氢化硼钠、乙硼烷等均能使叠氮化合物顺利地还原成胺。通常，用氢化铝锂还原时，反应较易进行。而用氢化硼钠或乙硼烷时，反应选择性较好。叠氮化合物用上述两种方法还原时，与氮原子相连的碳原子的构型保持不变。已知从卤代烃或对甲苯磺酸酯转化成叠氮化合物是一个Sn2的过程，因此，本合成法提供了一个十分温和的羟基转化成氨基的立体定向合成。这在氨基糖的合成及甾族化合物引入胺基时十分重要。氢解00氢解反应脱卤氢解（C-I C-Br C-Cl C-F）催化氢化金属复氢化合物(LiAlH4)脱苄基氢解