cml的tki治疗机制及副作用-课件.ppt

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1、 CML 的TKI 治疗机制及副作用CML 研究和治疗的里程碑1845 1960 1973 1983 1986 1996 1999 200120032005 2007 20091.Silver RT,et al.Blood 1999;94:1517362.Baccarani M,et al.Blood 2006;108:1809203.Baccarani M,et al.J Clin Oncol 2009;27:604151ASH=American Society of HematologyBMT=bone marrow transplant ELN=European LeukemiaNet;

2、IFN=interferon2酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗CML3第一代TKI甲磺酸伊马替尼（Imatinib）一种选择性的酪氨酸激酶抑制剂，可抑制 Bcr-AblKITPDGFR-A/BC29H31N7OCH4SO3 分子量 589.7PDGFR=platelet-derived growth factor receptor;Ph=Philadelphia chromosome.Druker et al.Nat Med.1996;2:561.CML异常酪氨酸激酶BCR-ABL和酪氨酸底物 结合示意图右图显示络氨酸蛋白BCR-ABL 对底物上络氨酸进行磷酸化的作用机制：1.ATP 为BCR-

3、ABL 的酶催化功能提供能量；2.BCR-ABL 与ATP 结合，将一个磷酸基团从ATP 转移到底物的络氨酸残基上；3.ATP 的一个磷酸基团被移除后变为ADP；4.转移磷酸基团的同时引发了细胞内的信号传递，而且不依赖于配体与细胞表面受体的结合。7Bcr-Abl 信号转导途径P P PADPPP P PATP信号通路Bcr-Abl底物效应器Savage and Antman.N Engl J Med.2002;346:683Scheijen and Griffin.Oncogene.2002;21:3314.ADP=adenosine diphosphate;ATP=adenosine tri

4、phosphate;P=phosphate.BCR-ABL蛋白结构示意图失活构象 活化构象10伊马替尼只能与失活构象BCR-ABL 结合 BCR-ABL 的构象在不断地进行着从失活到活性的变换，而伊马替尼只能结合失活构象的BCR-ABL。伊马替尼一旦与BCR-ABL 结合，BCR-ABL 就会保持失活构象不变，并可能出现下列情况：阻断A TP 与BCR-ABL 激酶的结合，BCR-ABL 一直保持失活状态 两者的结合能防止底物磷酸化 从而阻断信号转导通路，抑制CML 细胞的生长，促进其凋亡 伊马替尼还能诱导P 环的结构发生改变，而P 环能优化结合时的亲合力；P 环还能影响失活构象BCR-ABL

5、 的稳定程度11伊马替尼CML治疗的革命imatinib1.Kantarjian H.et al.Cancer 2008;113(7):1933-52;2.Goldman J,et al.N Engl J Med 2001;344:10846;3.Hehlmann R,et al.Haematologica 2008;93:17651769;4.Hehlmann R,et al.Leuk Lymphoma 1996;22:1617;5.Baccarani M,et al.Haematologica 2008;93:1619;6.Pavolvsky C,et al.Am J Hematol 20

6、09;84:28793;7.Kantarjian HM,et al.Blood 2003;101:97100CML survival over time at MDACC(N=1736)Evolution of first-line drug therapy for CP-CML2-7BusulfanHydroxyureaInterferon-2010200019901980197019501960Proportion AliveYears from referral1.00.80.60.40.20.02 4 6 8 10 12 14 16 Yearimatinib1990-19991980-

7、19891980Total276841404215Dead2338531321285%13BMS Privileged and Confidential Information.For Internal Purposes Only伊马替尼注册适应症 15伊马替尼非血液学不良反应新诊断CML患者中20%出现不良反应(所有级别)(n=551)1Gleevec(imatinib mesylate)package insert.East Hanover,NJ:Novartis Pharmaceuticals Corp;March 2005.不良反应 级所有级别皮疹腹泻体液潴留骨骼肌肉疼痛呕吐肌肉抽筋疲

8、乏恶心头痛关节痛 腹痛 鼻咽炎 出血 肌痛16二代TKI的选择18Mestan.Blood 2004;104（546a）:Abstract 1978Weisberg.Cancer Cell 2005;7（129）.尼洛替尼抑制的激酶靶点尼洛替尼（细胞增殖 IC50）Bcr-Abl（25 nM）PDGFR（57 nM）Kit（160 nM）伊马替尼（细胞增殖IC50）PDGFR（39 nM）Kit（120 nM）Bcr-Abl（649 nM）达沙替尼（细胞增殖IC50）Src（0.1nM）BCR-ABL（1.8nM）PDGFR（2.9nM）ELN：治疗建议Baccarani et al.JCO

9、2009疾病类型 建议慢性期 一线 所有患者 伊马替尼每日400 mg 二线 不能耐受伊马替尼 达沙替尼或尼洛替尼 伊马替尼不理想缓解 继续相同剂量的伊马替尼；或试验高剂量的伊马替尼、达沙替尼或尼洛替尼 伊马替尼失败 达沙替尼或尼洛替尼；进展至加速期/急变期的患者及T315I 突变的患者进行异基因HSCT 三线 达沙替尼或尼洛替尼不理想缓解继续达沙替尼或尼洛替尼；出现预警特征（即既往对伊马替尼血液学耐药、突变）的患者及EBMT 风险评分 2 的患者可选择异基因HSCT 达沙替尼或尼洛替尼失败 异基因HSCT加速期和急变期 一线 TKI 初治患者 先给予伊马替尼600 或800 mg，如果发生对伊马替尼的敏感性不佳的突变，移植前使用达沙替尼或尼洛替尼，然后进行异基因HSCT 二线 既往采用过伊马替尼治疗的患者异基因HSCT，移植前使用达沙替尼或尼洛替尼20