常用免疫抑制剂的副作用权威版.pptx

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1、常用免疫抑制剂的副作用常用免疫抑制剂的副作用目录一目录一糖皮糖皮质激素激素硫硫唑嘌呤和呤和6-巯基基嘌呤呤环磷磷酰胺胺苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥甲氨蝶呤甲氨蝶呤神神经钙蛋白抑制蛋白抑制剂目录二目录二霉酚酸霉酚酸酯来氟米特来氟米特雷帕霉素雷帕霉素苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥蛋白蛋白类及其他新型免疫抑制及其他新型免疫抑制剂中中药及中成及中成药制制剂糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素（Glucocorticoid，GC）定义糖皮质激素是由肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素的总称，其特征是具有 21 个碳原子的典型的固醇结构，其代表是皮质醇糖糖皮皮质质激激素素的的副副作作用用糖皮质激素的副作用于使用剂量和治疗时间长短

2、有密切的关系。一般大剂量或长期应用易出现副作用。调整药物剂量和使用时间的缩短可以减少糖皮质激素的副作用发生。1.1.肾肾上腺上腺上腺上腺 肾上腺萎缩、库欣综合征。为防止肾上腺皮质功能不全的出现，糖皮质激素应缓慢减量，特别是在泼尼松减至5mg/d以下时，应注意观察患者的表现。可测定血中皮质醇浓度或者做ACTH刺激试验，若肾上腺皮质功能良好，则可进一步缓慢减药直至停药。2.2.心血管系心血管系心血管系心血管系统统 高脂血症、高血压、动脉粥样硬化、血栓形成。高血压的副作用比较常见。对于控制不理想的重度高血压患者，应避免使用大剂量糖皮质激素冲击；若使用糖皮质激素后。出现高血压或原有高血压患者血压升高，

3、应注意使用并调整降血压药物；由于水钠储留是此类高血压的主要原因，因此，同时加用利尿剂常可以起到良好的效果。在甲泼尼龙冲击治疗(0.51g/次，静脉点滴)过程中，有发生猝死的报道，目前还不知道确切的原因，使用时注意不要快速滴入(1小时)。同时，应密切观察患者的心脏情况，心脏病变较重的患者应进行心电监护。3.3.中枢神中枢神中枢神中枢神经经系系系系统统 可以表现为失眠、欣快感、焦躁，极少数患者可以出现抑郁。狼疮性肾炎使用糖皮质激素治疗的患者出现精神症状，需要与狼疮性脑病鉴别。精神症状较重的患者应停用糖皮质激索。糖皮质激素糖皮质激素（G Glucocorticoidlucocorticoid，GCG

4、C）糖糖皮皮质质激激素素的的副副作作用用4.4.胃肠道系统胃肠道系统胃肠道系统胃肠道系统 胃肠道出血、胰腺炎、消化性溃疡。糖皮质激素可增加消化性溃疡、上消化道出血的发生，与非带体类消炎药合用发生率明显增加。在大剂量冲击治疗期间，应注愈观察患者的消化道症状、定期检测便潜血。有溃疡病史者应同时给予保护胃黏膜剂和（或）抑酸药物。活动性消化性溃疡、近期胃空肠吻合术后患者均为糖皮质激素应用的绝对禁忌症。5.5.免疫系免疫系免疫系免疫系统统 免疫力低下，易患感染尤其是重症感染。激素的应用并非预防性应用抗微生物药物的指征，激素应用后应密切注意感染的征兆，对于已发生的感染应按照抗微生物化学治疗原则进行。6.6

5、.皮肤皮肤皮肤皮肤 萎缩、伤口愈合延迟、红斑、多毛、口周皮炎，糖皮质激素诱发的痤疮、紫纹和毛细血管扩张等。隔日服用糖皮质激素因其下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制作用相对较小。其皮肤的副作用也相应减少。7.7.骨骼肌肉系骨骼肌肉系骨骼肌肉系骨骼肌肉系统统 骨坏死、肌萎缩、骨质疏松症、长骨生长延缓。长期使用糖皮质激素患者的骨骼保护，应首选双膦酸盐(bisphosphonates)制剂及钙剂，二膦酸盐制剂具有抑制破骨细胞以及延长成骨细胞寿命的功能，不仅可以减少骨钙丢失，而且可以增加骨密度、减少骨折发生率。重度骨质疏松的患者还可以考虑加用活性维生素D3。使用膦麟酸盐还应注意：由于它可以通过胎盘且在骨骼中的药

6、物半衰期很长，对胎儿具有致畸作用，准备生育的女性患者禁用。老年患者，若性激素水平明显下降.给予男性患者睾酮、女性患者雌激素，也有利于对抗糖皮质激素导致的骨质疏松。定期测定患者24小时的尿钙排出量.若大于400mg，建议限盐并口服氢氯噬噻嗪以减少尿钙的排出。糖皮质激素糖皮质激素（G Glucocorticoidlucocorticoid，GCGC）糖糖皮皮质质激激素素的的副副作作用用8.8.眼眼眼眼 白内障、青光眼。白内障、青光眼患者禁用糖皮质激素，使用中若出现这些副作用应停药。9.9.肾肾 水钠潴留、低钾血症。糖皮质激素可以使肾脏重吸收水钠增加。尿量减少。导致机体的水钠储留。这在大剂量激素冲击

7、治疗时尤为明显。此时，适当使用利尿剂可使其减轻。10.10.内分泌系内分泌系内分泌系内分泌系统统 对内源性垂体-下丘脑轴的抑制导致肾上腺萎缩和肾上腺皮质功能低下，可出现类固醇性糖尿病，但相对比较少见，停用后血糖能恢复正常。11.11.生殖系生殖系生殖系生殖系统统 青春期延迟，胎儿发育迟缓。性腺机能减退改变。糖皮质激素糖皮质激素（G Glucocorticoidlucocorticoid，GCGC）硫唑嘌呤和硫唑嘌呤和6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤硫唑嘌呤和硫唑嘌呤和6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤定义硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤是嘌呤类抗代谢物，为临床上常用的免疫抑制剂，通过抑制腺嘌呤和鸟嘌呤的合成，进而抑制DN

8、A合成，从而抑制淋巴细胞的增殖，即阻止抗原敏感淋巴细胞转化为免疫母细胞，产生免疫抑制作用。在临床上主要用于急性淋巴细胞性白血病的化疗，用于异体移植的免疫排斥反应，也广泛用于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、活动性慢性肝炎.溃疡性结肠炎、重症肌无力、硬皮病等自身免疫性疾病。常见副作用常见副作用常见副作用常见副作用硫唑嘌呤一般耐受性良好。6个月内有大约15%30%的患者因为副作用而停止使用硫唑嘌呤，其中大部分是胃肠道副作用，胃肠道反应：恶心，呕吐和腹泻。上述症状可通过分次或饭后服用得到改善。5%10%的患者可以出现肝酶的轻度升高，严重的肝脏毒性、严重的胆汁

9、淤积、肝窦阻塞性疾病和再生结节性增生少见。肝毒性包括胆汁淤积、肝性紫斑、肝窦周间隙纤维化(disse space fibrosis)、静脉闭塞性疾病和结节性再生性增生(nodular regenerative hyperplasia)。多发生于开始治疗的23周。停药后肝毒性多可恢复。（1）硫）硫唑嘌呤呤过敏敏急性过敏反应综合少见。通常出现在开始治疗的2周以内，表现可有休克、发热、皮疹等，多见于男性，过敏还可引起胰腺炎但较为罕见。（2）骨髓抑制）骨髓抑制常见且可较为严重。该副作用为剂量依赖性。减量或停药可恢复。骨髓三系均可受累，但以白细胞减少更常见，应注意的是药物疗效与白细胞减少的程度不相关。此

10、外还可见嗜酸细胞计数升高。贫血(再生障碍性贫血、巨幼细胞性贫血、红系再生障碍性贫血)和白细胞升高。大多数硫唑嘌呤引起的严重骨髓抑制患者，其TPMT的活性低或无。TPMT的活性下降导致对6-MP的解毒能力下降，使有细胞毒性的硫鸟嘌呤代谢产物和临床毒性增加，TPMT的活性受基因多态性的影响。美国黑种人的TPMT平均活性大约比白种人低17%，在这些患者中，硫唑嘌呤产生的严重骨髓抑制发生率高。通常骨髓抑制发生较晚，但是突然发作，最常见是在硫唑嘌呤开始治疗后的4 10周内。与其他烷化剂相比，硫唑嘌呤引起感染的发生率较低，但硫唑嘌呤引起的白细胞减少仍可增加感染机会，除一般致病微生物以外，巨细胞病毒、单纯疱

11、疹病毒和人类乳头瘤病毒感染等。（3）恶性性肿瘤瘤硫唑嘌呤治疗引起恶性肿瘤发生率增加的资料有矛盾。有些研究发现风险性增加，尤其是淋巴增生性恶性肿瘤，然而，另外一些研究则发现没有。硫唑嘌呤和硫唑嘌呤和6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤防治措施防治措施防治措施防治措施可以通过聚合酶链反应来检测已知的TPMT多态性，如果不进行基因检测，开始硫唑嘌呤治疗的患者应该从小剂量开始，且应进行白细胞计数的监测，在开始治疗的15周内，每周检查1次。当患者剂量稳定时，血细胞计数可以每月监测1次：肝功能监测34个月检查1次。药物剂量调整主要根据外周血白细胞计数，WBC5109/L时应减量；当WBC3109/L时应停药。轻中度白

12、细胞减少相对比较容易，通过减少AZA，口服鲨肝醇、升白胺、利血生等生白药物可以防治。对于重度白细胞减少，除上述措施外，应及时应用rhG-CSF，常规用量一般均能有效，数天内骨髓抑制可以改善，白细胞计数可以恢复至正常水平。极重度白细胞减少已危及患者生命，应及时果断的停用所有免疫抑制剂。必要时加用广谱抗菌药物防治感染；注意病房消毒及隔离。另外加强支持治疗也同样重要，间断少量输注全血、新鲜血浆、丙种球蛋白等增加患者抵抗力，有条件可进行骨髓穿刺，了解骨髓受抑制情况。硫唑嘌呤不应与烷化剂合用硫唑嘌呤不应与烷化剂合用硫唑嘌呤不应与烷化剂合用硫唑嘌呤不应与烷化剂合用不然可增加血液系统严重副作用和增加恶性肿瘤

13、发生的危险。由于尚无明确致畸作用的证据，考虑到收益与风险的比率，在妊娠患者中使用硫唑嘌呤治疗的头4周应每2周监测血常规和肝功能，以后则每4周监测一次。如白细胞120mg/kg)时可产生心肌坏死，偶可发生肺纤维化。肝功能不全者，一方面其疗效降低，另一方面还增加了其毒性。环磷酰胺环磷酰胺常见副作用常见副作用常见副作用常见副作用减少毒性的措施减少毒性的措施包括减少毒性的措施包括调整整环磷磷酰胺的胺的剂量，避免明量，避免明显的白的白细胞减少，开始胞减少，开始时，每，每12周周监测一次全血一次全血细胞胞计数，此后每月一次。口服数，此后每月一次。口服环磷磷酰胺最好在清胺最好在清晨，晨，单剂量口服，同量口服

14、，同时饮用大量的水，稀用大量的水，稀释尿中的尿中的丙丙烯醛，勤排尿以减少它在膀胱内停留的，勤排尿以减少它在膀胱内停留的时间。同同时给予予巯乙磺酸乙磺酸钠，预防膀胱毒性。防膀胱毒性。检测尿液常尿液常规，尿液，尿液细胞学胞学检查，必要，必要时膀胱膀胱镜检，以及早，以及早发现膀胱膀胱肿瘤瘤。环磷酰胺环磷酰胺苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥苯丁酸氮苯丁酸氮芥芥(Chlorambucil)定义苯丁酸氮芥属于烷化剂。主要通过与DNA交联，少数与RNA交联而破坏细胞的转录与翻译过程。既可影响增殖的细胞，也可影响处于静止期的细胞，其免疫抑制程度与剂量和疗程呈正相关。可减少T细胞和B细胞从而抑制细胞和体液免疫。临床用于慢性

15、淋巴细胞白血病、淋巴瘤和卵巢癌。与其他抗癌药合并，亦用于治疗实体瘤。对肾病综合症、系统性红斑狼疮、小血管炎和膜性肾病有一定疗效。血血血血液液液液系系系系统统 骨髓抑制常见，可以是突然发生的。白细胞减少和中性粒细胞减少与剂量有关，但也存在个体差异。使用苯丁酸氮芥治疗发生白细胞减少为14%50%。骨髓抑制通常是可逆的，但白细胞计数恢复到正常可能需要几个月的时间，也有一些患者长期维持白细胞减少。也有报道可发生不可逆的、致死性的骨髓抑制。感感感感染染染染 带状疱疹的平均感染率为13%，而且和环磷酰胺治疗的患者一样，也可以发生细菌性或非细菌性病原体的感染。恶恶性性性性肿肿瘤瘤瘤瘤 苯丁酸氮芥的治疗可使白

16、血病的发生风险增加，尤其是骨髓性白血病，而且与淋巴瘤的发生有关。与苯丁酸氮芥相关的实体器官肿瘤都可以发生，但它们之间的因果关系尚未明确。胃胃胃胃肠肠道道道道反反反反应应 恶心，呕吐和腹泻。长期治疗时，有发生严重肝纤维化的报道，但为可逆性。少少少少见见的的的的副副副副作作作作用用用用有肝毒性、黄疸、皮炎。对青春期患者长期应用可产生精子缺乏或可见有精子量减少，累积剂量达400mg时曾见精子活力缺乏，持久不育。长期或高剂量应用可导致间质性肺炎及抽搐。其其其其他他他他因烷化剂有致突变及致畸胎作用，可增加胎儿死亡及先天性畸形，故妊娠初期的3个月，应避免使用此药。过量有神经毒性，可产生焦虑、急躁、共济失调

17、及癫痫大发作。因本品有蓄积作用，不宜长期连续使用。苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥常见副作用防治措施防治措施 用药期间须定期检查白细胞计数及分类，血小板计数，定期做肾功能检查(尿素氮、肌酐清除率)，定期检查肝功能(血清胆红素及丙氨酸氨基转移酶)和测定血清尿酸水平。目前尚无对本品的解毒药物，应密切进行临床监测，以便及时处理。苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥甲氨蝶呤甲氨蝶甲氨蝶呤呤(Methotrexate，MTX）定义甲氨蝶呤是抗代谢药，二氢叶酸还原酶的抑制剂，20世纪60年代被用于治疗牛皮癣，由于有抗增殖的作用，也被用来治疗肿瘤。随后证实甲氨蝶呤还具有免疫调节作用如增加细胞外的腺苷。对类风湿性关节炎治疗有效。目前被广

18、泛应用于类风湿性关节炎和其他自身免疫性疾病和炎症性疾病。胃肠道胃肠道胃肠道胃肠道恶心等胃肠道症状是MTX常见的副作用，通常在给药后2448h内出现。口服MTX的患者在短时间内可能出现流感样症状。如恶心、低热、肌痛和寒战等，也称为“MTX流感”，叶酸替代治疗及减少药物用量、非消化道给药或改变用药时间(睡前服用)可以减少这些症状。肝脏毒性肝脏毒性肝脏毒性肝脏毒性美国风湿病学会(ACR）制定了MTX使用中肝脏毒性监测指南，指南推荐每48周进行一次肝功能检查(谷草转氨酶AST，谷丙转氨酶ALT)，在1年时间内，如果9次以上的试验结果异常，MTX必须被停用。同时随访血清白蛋白，如果白蛋白水平下降到3.5

19、g/dl以下需要改变用药。调整药物剂量和给药方式可以防止肝酶进一步升高。当患者出现持续肝酶异常，应考虑是否需要继续使用MTX。饮酒、a1-抗胰蛋白酶缺乏、肥胖症、糖尿病和慢性乙肝、丙肝都可能是MTX肝脏毒性的危险因素。肺炎肺炎肺炎肺炎应用MTX的患者中5%可发生药物相关性肺炎，且与剂量和治疗时间无关，临床上可有发热、干咳、呼吸困难，诊断该病应首先除外细菌或其他机会性感染，如卡氏肺囊虫感染、巨细胞病毒感染等。胸片可有浸润影，CT检查提示弥漫性病变。危险因素包括高龄，糖尿病，有胸膜病变，既往应用改善病情的抗风湿药物（disease modifying antirheumatic drugs，DMA

20、RDs）和低白蛋白血症，一旦怀疑该病。应及时停用MTX，多数患者可缓解。血液系统血液系统血液系统血液系统骨髓抑制（最低值在710天，1416天恢复），多为巨红细胞症(macyocyytosis)，可伴或不伴有贫血。少见的还有全血细胞减少和血小板减少，其危险因素包括肾功能不全、低白蛋白血症和应用磺胺类药物。甲氨蝶呤甲氨蝶呤副作用及其防治副作用及其防治措施措施(一一)骨髓抑制骨髓抑制骨髓抑制骨髓抑制MTX引起的骨髓抑制是剂量依赖性的，叶酸治疗有效，预防该毒性，MTX通常小剂量(10mg/周)开始给药，每月或每2个月加量一次(直到2030mg/周)。每48周检查全血细胞计数和血肌酐。红细胞平均容积上

21、升可能预示有毒性作用，叶酸通常可作为预防性用药，如果存在骨髓抑制时，应该加量使用。严重危及住生命的骨髓抑制可以使用亚叶酸、粒细胞刺激因子治疗。恶性肿瘤恶性肿瘤恶性肿瘤恶性肿瘤MTX治疗的RA患者患者淋巴瘤发生率增高。其他其他其他其他(一一一一)妊娠早期可致畸胎，妊娠期妇女禁用。少数患者有月经延迟及生殖功能减退。鞘内注射剂量过高的可引起抽搐、惊厥和其他难以处理的副作用，主要表现在神经系统。其他其他其他其他(二二二二)MTX治疗同时服用叶酸(13mg/d)可以以降低MTX毒性，叶酸还可以减轻MTX患者的高胱氨酸血症，这一点有助于减少RA患者的心血管危险性。其他（三）其他（三）其他（三）其他（三）M

22、TX因为经肾脏排泄，在肾功能下降时，使用MTX治疗的患者容易出现毒性反应，肾功能不全时慎用MTX。大剂量用药315g/m2时应注意：溶于5%葡萄糖液5001000ml静脉滴注，4小时滴完后26小时后开始应用亚叶酸钙（CF），剂量为612mg肌内注射或口服，每6小时1次，共3日，为了保证药物能迅速从体内排出，应在前1日及给药后的第1、2日补充电解质、水分及碳酸氢钠，使尿量每日在3000ml以上，并保持碱性。甲氨蝶呤甲氨蝶呤副作用及其防治副作用及其防治措施措施(二二)神经钙蛋白抑制剂神经钙蛋白抑制剂神经钙蛋白抑制剂神经钙蛋白抑制剂环孢霉素定义环孢霉素(CsA)是由真菌产生的环状11 肽的活性物质，

23、是一种新型高效免疫抑制剂。他克莫司定义他克莫司(tacrolimus)是日本藤泽公司开发的免疫抑制剂，1989年应用于临床，1999年获得我国卫生部进口注册证，商品名为Prograf(普乐可复)，20世纪80年代临床主要用于肝移植、肾移植排斥反应等的治疗。近年其应用领域正不断拓展，如用于免疫性肾脏疾病、结缔组织病等的治疗。肾脏毒副作用肾脏毒副作用肾脏毒副作用肾脏毒副作用CsA治治疗中最重要的中最重要的问题是是其其肾毒性。毒性。CsA 可引起可引起肾小管小管间质及及肾血管的血管的结构和功能改构和功能改变，导致致肾间质纤维化、血管透化、血管透明明样变、肾小球硬化等小球硬化等。即使即使CsA 血清血

24、清浓度正常也可度正常也可发生生上述改上述改变。肾脏毒副作用肾脏毒副作用肾脏毒副作用肾脏毒副作用(急性）急性）急性）急性）CsA 急性急性肾毒性与毒性与肾血流血流量的下降有关，量的下降有关，这种功能性种功能性的的肾毒性通常不会引起永久毒性通常不会引起永久性的性的肾损害。害。CsA 急性急性肾毒性多呈毒性多呈剂量量依依赖性，性，CsA 减量或停用减量或停用后可以恢复。后可以恢复。肾脏毒副作用肾脏毒副作用肾脏毒副作用肾脏毒副作用(慢性）慢性）慢性）慢性）CsA 治治疗的主要副作用，的主要副作用，主要表主要表现为肾内小血管硬化内小血管硬化和条索状的和条索状的间质纤维化。化。即使小即使小剂量量CsA 亦

25、可能有潜亦可能有潜在在肾毒性，因此毒性，因此长期使用期使用23 年者年者应行重复行重复肾活活检以判断以判断是否有是否有CsA 慢性慢性肾毒性毒性发生。生。引起引起CsA 慢性慢性肾毒性的危毒性的危险因素包括：大因素包括：大剂量（量（剂量大量大于于5.5mg/kgd)、SCr升高升高(200mol/L)、高、高龄、FSGS、长期使用等。期使用等。肝脏毒副作用肝脏毒副作用肝脏毒副作用肝脏毒副作用CsA致肝致肝损害的害的发生率生率为5%10%，多，多发生在用生在用药头3 个月内。个月内。环孢素相关性高血环孢素相关性高血环孢素相关性高血环孢素相关性高血压压压压使用使用CsA 过程中程中10%14%患者

26、可患者可发生高血生高血压(原原无高血无高血压，用用药后血后血压升高升高超出正常超出正常值）。或原有高血或原有高血压加重加重(原降原降压药可控制的血可控制的血压，使用，使用CsA 后后变为不可控制不可控制)。一般而言，一般而言，CsA 所致高血所致高血压在在调整降整降压药后均可控制。后均可控制。其他副作用其他副作用其他副作用其他副作用 包括胃包括胃肠道不适及腹泻，高道不适及腹泻，高尿酸血症及痛尿酸血症及痛风，血糖升高，血糖升高(少于少于2%)，多毛，多毛，齿龈增增生，震生，震颤，感染等，感染等。长期使用有引起期使用有引起肿瘤的瘤的报告。告。对肾功能不全、有明功能不全、有明显肾间质小管小管损伤或或

27、严重高血重高血压的的患者，患者，应用用CsA 治治疗要慎重。要慎重。有尚未控制的感染或有尚未控制的感染或恶性性肿瘤患者不宜使用瘤患者不宜使用CsA。长期期使用使用应注意注意监测肝、肝、肾功能。功能。环孢霉素环孢霉素副作用及其防治副作用及其防治措施措施副作用及其防治措施副作用及其防治措施(一一)致致致致肾肾功能异常功能异常功能异常功能异常 陈业辉等报道1例，男，52岁。因尿毒症行肾移植术，术前血常规及肝功能均正常。术后第3天开始用三联免疫抑制治疗方案：他克莫司5mg，2次/d，麦考酚酸酯1.0g，2次/d，泼尼松30mg，1次/d，术后第3天肾功能已恢复正常，术后第9天开始出现肝功能损害(丙氨酸

28、转氨酶升高)及移植肾功能损害(血肌酐值开始呈上升趋势)，术后第11天血肌酐开始超过正常值范围，术后第12天测他克莫司血药浓度高达26.1g/L，迅速减少他克莫司的治疗剂量后，移植肾功能逐渐恢复正常。致神致神致神致神经经毒性毒性毒性毒性 张弋报道1例，男，47岁。入院后行同种异体原位肝移植术，术后神志尚清，给予他克莫司2mg，2次/d，第2天查血药谷浓度为2.7g/ml，第3天改为针剂4mg，2次/d，当晚查血药谷浓17.3g/ml，此时患者神志淡漠、嗜睡，第4天减少剂量，给予3mg，6h内静脉点滴。12h后血药浓度剧升，超过30g/ml，患者出现谵语、神志恍惚、抑郁、抽搐等神经症状，并频繁出现

29、张嘴、吐舌动作，出现明显的精神症状。暂停静脉点滴1h后，患者神志趋向好转，第5天神志基本恢复，但有时仍不能正确应答，第7天神志清楚。戴志凌等报道1例，女，44岁。行同位异体肝移植后开始用他克莫司0.21mg/kgd，胃管注入。当第2次用药后，患者出现视幻觉，主诉呼吸困难、无力，查体见四肢肌张力、肌力、腱反射弱。由于患者血药浓度控制不理想，几次调整他克莫司剂量，患者又出现肌力减弱，还表现为肠鸣音减弱，肠麻痹。调整剂量至0.13mg/kgd后，患者情况好转。致肥厚型心肌病致肥厚型心肌病致肥厚型心肌病致肥厚型心肌病 过晶等报道1例，女，48岁。8a前因慢性肾动脉衰竭行肾移植术，3个月前因出现肾功能不

30、全，停用新山的明改服他克莫司1mg/d，半个月前增量至2mg/d。1周前出现胸痛，活动后明显加重，每次持续23min，休息后缓解，无晕厥史，既往有高血压史，否认糖尿病史。1a前心脏超声尚无心肌肥厚，服用他克莫司3个月后出现胸痛，心脏超声提示左室肥厚，左室流出道狭窄。他克莫司减量后胸痛缓解，复查心脏超声左室壁厚度较前减轻，无流出道狭窄，高度提示为用该药所致。他克莫司他克莫司副作用及其防治措施副作用及其防治措施(二二)引起急性造血功能停滞引起急性造血功能停滞引起急性造血功能停滞引起急性造血功能停滞 苏雁华等报道2例。例1，女，25岁。行同种异体肾移植术后给予骁悉1.0g，2次/d，他克莫司5mg，

31、2次/d。他克莫司血药浓度维持在8.010g/L。术后20 d血红蛋白进行性下降，降至68g/L伴网织红细胞减少。术后肾功能恢复正常，无出血和溶血的证据。骨髓穿刺检查示：骨髓增生明显活跃级，全片见巨核细胞46个，粒系占85%，红系严重减低占1%，可见巨大原始红细胞。诊断为急性造血功能停滞。考虑是他克莫司所致，逐渐减量至停药，同时给予环孢素、康力龙口服，促红细胞生成素1周3次皮下注射。4周后骨髓红系造血功能恢复，血红蛋白上升。中毒中毒中毒中毒诱发药诱发药物性糖尿病物性糖尿病物性糖尿病物性糖尿病 李馨等报道1例，女，89岁。行肾移植手术给予他克莫司4mg/d，骁悉0.75g，2次/d口服。连续抗排

32、异治疗2个月后，患者出现头晕、乏力、坐骨神经痛及多饮多尿症状。检测他克莫司的血药浓度由12.3g/ml上升至30g/ml。考虑为他克莫司中毒，逐渐减少剂量，期间血糖持续升高。胰岛素治疗降低血糖，由于血糖控制较慢，用胰岛素治疗1个月后停用他克莫司，改用环孢素A抗排异治疗，患者血糖逐步恢复正常。常常常常规剂规剂量量量量导导致免疫致免疫致免疫致免疫抑制抑制抑制抑制过过度度度度他克莫司他克莫司霉酚酸酯霉酚酸酯霉酚酸酯霉酚酸酯 （M Mycophenolateycophenolate M Mofetilofetil，MMFMMF）定义霉酚酸是霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）的酯类衍生

33、物，现通称吗替麦考酚酯（商品名：骁悉，CellCept），具有独特的免疫抑制作用和较高的安全性。MPA经肝代谢，绝大部分代谢产物随胆汁排入小肠，在肠道细菌作用下重新转化为MPA，经门脉入血形成肝肠循环，约1012h出现第二次血药浓度高峰，t1/2为1617h。代谢产物主要经肾排出，严重肾功能不全者应减少MMF用量。感染感染感染感染如前所述，在诱导治疗阶段，MMF剂量比较大，患者可能发生细菌或病毒感染，尤其是肺部细菌感染可能来势凶猛，此时应及时减量或停用MMF，并选用针对性抗生素治疗。在平时，患者也可协助使用免疫增强剂如胸腺肽等增强机体免疫力，减少感染发生。胃胃胃胃肠肠道症状道症状道症状道症状部

34、分患者可出现腹泻、腹胀、腹痛等，多在减量后好转，并且患者对胃肠道反应可逐渐耐受，此时MMF剂量又可逐渐增加至原剂量。骨髓抑制骨髓抑制骨髓抑制骨髓抑制MMF骨髓抑制的发生率远远小于CTX，如患者临床发生血白细胞计数3.0109/L时，MMF应减半量，以后如白细胞计数恢复后MMF剂量可恢复至原剂量。MMF使用患者出现贫血的情况罕见，如出现严重贫血则应及时停药。血小板减少也罕见。肝功能肝功能肝功能肝功能损伤损伤肝功能损伤比较少见，一般出现丙氨酸转氨酶的一过性升高，多不需停药，常在24周左右恢复正常。另外，用药开始时应每2周监测血常规、肝功能，如无异常以后可每个月定期检查血常规和肝功能；出现轻度异常时

35、应至少每周检查1次，直至恢复正常后再改为每个月1次；半年内无副反应可每3个月检查1次。霉酚酸酯霉酚酸酯副作用及其防治措施来氟米特来氟米特来氟米来氟米特特(L(Leflunomideeflunomide.LEF)LEF)定义来氟米特是由美国欣凯公司研制的一种新型免疫抑制剂，1998 年在美国上市，1999 年中国药品监督管理局批准在我国上市。由于内在的免疫抑制、抗炎症以及抗病毒作用，本药已广泛应用于风湿免疫性疾病、器官移植与某些病毒性疾病的治疗，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和肾移植等的治疗。现本药已扩展至肾小球疾病的治疗领域。副作用及其防治措施副作用及其防治措施来氟米特最常见的不良反应有腹泻

36、、瘙痒、脱发、皮疹等，以及可逆性肝酶活性升高和一过性白细胞下降等，可发生在20%患者。这种症状随着时间的推移可以改善，如腹泻持续存在需减少来氟米特剂量。其他少见不良反应包括眩晕、消化不良、皮疹、脱发。不足10%患者可出现肝功能异常、血细胞减少，故服用此药时应注意监测血常规及肝功能。已有为数不少的文献报道了来氟米特治疗肾脏疾病的有效性和安全性。但对免疫缺陷状态（如AIDS）未控制的感染、活动性胃肠道疾病、肾功能不全、骨髓发育不良的患者应慎用，对白细胞减少症、中性粒细胞减少症、肝肾功能严重损害者应禁用，孕妇及哺乳期妇女禁用。来氟米特来氟米特雷帕霉素雷帕霉素西罗莫司，西罗莫司，原称雷帕霉素原称雷帕霉

37、素(R Rapamycinapamycin R Rapamuneapamune，RPM)RPM)定义西罗莫司(Sirolomus)，原称雷帕霉素，是1975年加拿大Ayerst试验室Vezina等从太平洋Easler岛土壤样品中分离的吸水链霉菌(Streptomyceshygroscopicus)所产生的一种亲脂性三烯含氮大环内酯抗生素类免疫抑制药，1989年，Morris正式开始把RPM作为器官移植抗排斥作用的新型高效免疫抑制剂进行研究。副作用及其防治措施副作用及其防治措施副作用及其防治措施副作用及其防治措施(一一一一)RAPA有与有与FK506相似的不良反相似的不良反应。在大量的临床试验中

38、发现其不良反应有剂量依赖性，并且是可逆的，治疗剂量的RAPA尚未发现有明显的肾毒性，无齿龈增生。RAPA不良反应主要包括：头痛、恶心、头晕、鼻出血、关节疼痛。实验室检查异常包括：血小板减少、白细胞减少、血红蛋白降低、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高血糖、转氨酶升高(SGOT和SGPT)、乳酸脱氢酶升高、低血钾、低血镁等。最近有报道称，服用RAPA可产生眼睑浮肿，而导致血浆磷酸盐水平较低的原因被认为是以RAPA为基础的免疫抑制治疗延长了磷酸盐自移植肾脏的排泄。与其他免疫抑制剂一样，RAPA有增加感染的机会，有报道称特别有肺炎增加的倾向，其他机会性感染的发生与CsA无明显差异。副作用及其防治措施副

39、作用及其防治措施副作用及其防治措施副作用及其防治措施(二二二二)与CsA合用时，RAPA的用量较单独使用时要少，建议雷帕霉素的浓度维持于515g/ml，同时CsA用量亦可减少，但CsA浓度最少要维持于50150g/ml。目前（2010年）认为由于雷帕霉素的半衰期较长，故无需每天测定其浓度。首次测定可在服药后4天，第一个月内每周测定12次，第二个月每周测定1次，之后每月测定一次或在有临床需要时进行检测，例如停用或增加了对细胞色素P450系统代谢有影响的药物，或怀疑患者未遵医嘱服药，胃肠功能紊乱及毒副作用明显时。西罗莫司西罗莫司蛋白类及其他新型免疫抑制剂蛋白类及其他新型免疫抑制剂蛋白类及其他新型免

40、疫抑制剂蛋白类及其他新型免疫抑制剂可分为可分为多克隆抗体多克隆抗体多克隆抗体多克隆抗体和和单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体定义蛋白类及其他新型免疫抑制剂蛋白类及其他新型免疫抑制剂是是用于抗体诱导治疗的用于抗体诱导治疗的抗体。抗体。多克隆抗体多克隆抗体包括抗淋巴细胞球蛋白包括抗淋巴细胞球蛋白（Antilymphocyte GlobulinAntilymphocyte Globulin，ALGALG）和抗胸腺细胞球）和抗胸腺细胞球蛋白（蛋白（Antithymocyte GlobulinAntithymocyte Globulin，ATGATG），），单克隆抗单克隆抗体体包括抗包括抗CD3C

41、D3单抗（单抗（OKT3OKT3）、抗）、抗CD25CD25单抗、抗单抗、抗CTLA4-CTLA4-IgIg、CD4CD4单抗、单抗、ICAM-1ICAM-1单抗等。单抗等。目前一些新型免疫抑制剂包括阿仑单抗、目前一些新型免疫抑制剂包括阿仑单抗、LEA29YLEA29Y、FTY720FTY720也已开始进入临床。也已开始进入临床。不良反应不良反应不良反应不良反应 抗CD25单抗不会增加基本疾病所导致的不良反应，也不会增加因同时服用免疫抑制剂或其他药物所导致的不良反应。最常见的不良事件为便秘、尿道感染、疼痛、恶心、外周性水肿、高血压、贫血、头痛以及高血钾。对抗CD25单抗具有潜在过敏可能性的病人

42、应谨慎使用。IgG能通过胎盘屏障，育龄妇女使用本药必须评估潜在利弊，建议在用药期间和最后一次给药后4个月内使用避孕方法以防怀孕。尚不知道本药是否会被分泌到人乳中，因此哺乳妇女用药也需在评估获益与风险的基础上确定是停止哺乳还是停止用药。并发症并发症并发症并发症 输液反应如发热和寒颤，主要发生在第一次滴注时，通常在2个小时内。其他可能症状包括恶心、呕吐、荨麻疹/皮疹、疲劳、头痛、瘙痒、支气管痉挛/呼吸困难、舌或喉头水肿（血管神经性水肿），鼻炎、暂时性低血压、潮红、心律失常、肿瘤性疼痛等。也有报道少数人出现轻微出血性副作用，偶见血小板减少、中性粒细胞减、贫血。尽管可诱发B淋巴细胞的清除，但感染的发生

43、率并不比预期的高，且严重感染的发生明显少于传统化疗。这些感染是常见的非机会致病菌感染。肝肾毒性较少发生。蛋白类蛋白类及及其他新型其他新型免疫抑制剂免疫抑制剂注意事项注意事项 用药前1小时可给予止痛药(如醋胺酚)和抗过敏药(如盐酸苯海拉明)。如果发生过敏反应或与输液有关的反应，应减慢或停止输入；原有高血压者，可考虑在输入本药前12小时及输入过程中停止抗高血压药物治疗；对有心脏病病史的病人(如心绞痛，心律不齐或心衰)应密切监护；孕妇及哺乳期妇女用药需在评估获益与风险的基础上，谨慎选用本药。蛋白类蛋白类及及其他新型其他新型免疫抑制剂免疫抑制剂中药及中成药制剂中药及中成药制剂雷公藤雷公藤火把花根火把花

44、根中药及中成药制剂中药及中成药制剂雷公藤雷公藤定义雷公藤是一个特殊的天然化合物库，数十种生物学活性强烈、多类型而微量的化合物集中于一体，这些化合物又因品种、产地、药用部位、株龄、生长环境条件及产地加工而有很大差异；加之大多现有品种制剂工艺失当、产品质控标准粗劣，这些都成为了现今影响此类药物安全有效的重要原因。主要损伤心、肝、胃肠道及骨髓；生物碱类主要损害肝，并可破坏红细胞，引起进行性贫血，甚至诱发肾小管缺氧性损害，吸收后损伤中枢神经系统，可导致严重营养不良性改变。不良不良反应反应消化系消化系消化系消化系统统统统生殖系生殖系生殖系生殖系统统统统骨髓及骨髓及骨髓及骨髓及血液系血液系血液系血液系统统

45、统统泌尿系泌尿系泌尿系泌尿系统统统统心血管心血管心血管心血管系统系统系统系统神经系神经系神经系神经系统统统统雷公藤雷公藤相比于相比于相比于相比于皮质皮质皮质皮质激素及环激素及环激素及环激素及环磷磷磷磷酰胺等酰胺等酰胺等酰胺等免疫抑制剂来说免疫抑制剂来说免疫抑制剂来说免疫抑制剂来说，雷公雷公雷公雷公藤藤藤藤长期长期长期长期服药服药服药服药的的的的副作用显然少副作用显然少副作用显然少副作用显然少很多很多很多很多胃肠道反应胃肠道反应胃肠道反应胃肠道反应胃肠道的不良反应是雷公藤临床应用中发生频率最高的症候群，而且在正常的剂量范围内就会发生。主要表现为食欲不振、上腹不适、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。喻丽珍

46、等在动物急性中毒实验中发现中毒小鼠胃底部明显充血，肠道无规则散在溃疡。防治措施防治措施防治措施防治措施若出现上腹不适等表现，可将服药时间移至饭后或睡前，或同时服用保护胃黏膜的药物，可明显减少胃肠道反应的发生；表现严重，则停服雷公藤，彻底洗胃、及时导泻、消除消化道残存毒物，给予相应的解毒治疗。雷公藤雷公藤肝损害肝损害肝损害肝损害雷公藤引起肝毒性的临床表现多为急性，似急性病毒性肝炎，有食欲不振、乏力、肝脏肿大、肝区疼痛、血清ALT、AST升高，甚者出现黄疸。实验病理学研究表明，雷公藤可能具有肝脏蓄积性，提示肝病患者应该慎用或忌用雷公藤制剂。骆永伟等报道，雷公藤制剂所引起的急性肝毒性，主要表现为类似

47、急性病毒性肝炎或无黄疸型肝炎，病理检查发现肝脏有大灶性坏死，提示所致肝毒性以肝实质细胞损伤为主。雷公藤糖浆引起肝中毒，部分病人死亡病例病理学检查显示，肝细胞内脂肪沉着，呈灶性坏死，以小叶中央为著，汇管区炎细胞浸润、显微组织增生，肝细胞、毛细胆管及星状细胞内有胆汁瘀积。雷公藤雷公藤肝损害肝损害肝损害肝损害雷公藤引起肝毒性的临床表现多为急性，似急性病毒性肝炎，有食欲不振、乏力、肝脏肿大、肝区疼痛、血清ALT、AST升高，甚者出现黄疸。实验病理学研究表明，雷公藤可能具有肝脏蓄积性，提示肝病患者应该慎用或忌用雷公藤制剂。骆永伟等报道，雷公藤制剂所引起的急性肝毒性，主要表现为类似急性病毒性肝炎或无黄疸型

48、肝炎，病理检查发现肝脏有大灶性坏死，提示所致肝毒性以肝实质细胞损伤为主。雷公藤糖浆引起肝中毒，部分病人死亡病例病理学检查显示，肝细胞内脂肪沉着，呈灶性坏死，以小叶中央为著，汇管区炎细胞浸润、显微组织增生，肝细胞、毛细胆管及星状细胞内有胆汁瘀积。雷公藤雷公藤引起脂质过氧化反应引起脂质过氧化反应引起脂质过氧化反应引起脂质过氧化反应 药物对肝细胞的直接毒性作用主要为药物在肝内经代谢转化为亲电子基、自由基及氧基，这些产物与大分子物质共价结合或造成脂质过氧化而导致肝细胞坏死。引起免疫性损伤引起免疫性损伤引起免疫性损伤引起免疫性损伤 雷公藤原药或其代谢产物可激发肝内免疫应答，引起免疫介导性肝毒性。引起肝细

49、胞过度凋亡引起肝细胞过度凋亡引起肝细胞过度凋亡引起肝细胞过度凋亡 禄保平等研究发现，雷公藤多甙灌胃后小鼠肝细胞凋亡程度严重，说明其可通过各种途径诱导小鼠肝细胞发生凋亡而表现出肝毒性。P450P450P450P450酶系代谢异常酶系代谢异常酶系代谢异常酶系代谢异常 P450酶系的遗传多态性使得少数特异性体质的病人服用雷公藤后可能会发生肝毒性；年龄、性别和人种不同，P450酶系对雷公藤的代谢能力不同，也会引起肝毒性。肝损害的肝损害的机理机理雷公藤雷公藤对于肝损害，常发生在用药后对于肝损害，常发生在用药后对于肝损害，常发生在用药后对于肝损害，常发生在用药后2 2 2 24 4 4 4周周周周，这这这

50、这期间应监测肝功能期间应监测肝功能期间应监测肝功能期间应监测肝功能，以后，以后，以后，以后可延至可延至可延至可延至4 4 4 48 8 8 8周检测周检测周检测周检测1 1 1 1次次次次。如。如。如。如出现肝损害，轻者可口出现肝损害，轻者可口出现肝损害，轻者可口出现肝损害，轻者可口服护肝药物，重者应立即停药并行静脉服护肝药物，重者应立即停药并行静脉服护肝药物，重者应立即停药并行静脉服护肝药物，重者应立即停药并行静脉护肝、退黄等治疗。护肝、退黄等治疗。护肝、退黄等治疗。护肝、退黄等治疗。雷公藤雷公藤对于肝于肝损害，常害，常发生在用生在用药后后24周，周，这期期间应监测肝功能，以后可延至肝功能，