仿制品与原研药物的区别课件.ppt

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1、易瑞沙：品质决定疗效审批编号：443,388.022有效期：年月14 日年月3 日仅供医学专业人士参考vs.仿制品篇主要内容仿制药不等于原研药影响仿制药质量和疗效的因素原研吉非替尼的研发过程及优势原研药：药物发现及研发过程l 美国哈佛大学医学院研究人员从PDR 中,检查了1975-1999 年所有FDA批准上市的新药共548 个，其中20%药品曾受到警告或撤出市场III 期 提交全球上市全球优化先导物研发/优化临床前试验 I 期 II 期活性物-先导物目标分子-活性物项目阶段 程序阶段 产品阶段研发一种药物的平均花费为12 亿美元每个最终被患者使用的药物都从近1 万种化合物中筛选而来Lasse

2、rKE,etal.JAMA2002;287(17):2215-2220.仿制药不等同于原研药国家药品安全“十二五”规划生物等效并不完全等于临床等效原研药品 仿制药品20%-25%生物利用度对照生物等效 临床等效仿制药与原研药对比，药代动力学参数的几何均值在80%125%之内均可认为两者具有生物等效性黄浪等.北方药学2011;8(8):83-84.国家食品药品监督管理总局.以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原EB/OL.(2016-03-18)2016-03-21.http:/即使生物等效，不等同于临床等效药物真正的疗效与安全性，只有在大样本的临床实际应用中才能

3、得到证实！1 2 3血药浓度不完全转化为疗效生物等效性研究样本量小生物等效性研究受试人群局限影响疗效的因素很多，生物等效只能说明血药浓度是基本等效的，但不能保证疗效等效研究人数一般为18-24 例，易受个体差异和其他因素干扰，产生偏差研究人群为18-40 岁健康男性，其生理特征和老年、儿童、孕妇、疾病患者等特殊人群有区别田晶.中国药店2014;(20)http:/WWW.CQVIP.COM/qk/83667X/201420/662768278.HTML:中国药店2014 年第20 月12-13 页生物等效性不等于临床等效性：举例CarterBL,etal.Pharmacotherapy1993

4、;13(4):359-368.1401006020408012004 8 12 16 20 24 0血药浓度(ng/ml)时间(小时)品牌维拉帕米仿制维拉帕米N=8品牌和仿制维拉帕米在健康受试者中的AUC 和Cmax基本一致品牌和仿制维拉帕米在健康青年志愿者中的血药浓度-时间曲线比较1006020408012004 8 12 16 20 24 0品牌维拉帕米仿制维拉帕米N=8P0.02品牌和仿制维拉帕米在老年患者中的AUC 和Cmax存在显著差异品牌和仿制维拉帕米在老年患者中的血药浓度-时间曲线比较血药浓度(ng/ml)时间(小时)一项品牌维拉帕米和仿制维拉帕米进行的随机、双盲，交叉研究显示：

5、在18-45 岁年轻健康受试者中，两者的AUC 和Cmax 基本一致 在大于65 岁老年高血压患者中，仿制维拉帕米的AUC 和Cmax 分别比品牌维拉帕米高43%和77%，具有显著统计学差异，且患者服用仿制药后出现PR 间期延长的现象l 健康受试者中获得的生物等效结果不一定能有效推导至患者人群n 现状：仿制药的审批制需证实其在健康受试者中与品牌药具有生物等效性即可n 局限性：患者体内的药代动力学特性受到饮食类型，胃肠道血流，菌群状态和合并症等诸多因素影响，与健康人群存在差异生物等效性试验本身存在的问题l 高变异药物：如是高变异药物则常规的试验设计不适应，如样本量与置信区间的设置等，需要进行相应

6、的调整l 检视药物测定方法的验证情况：如测定方法的特异性与敏感性如何，如方法学存在问题，考虑完善或变更药物的测定方法l 参比制剂的质量：由于参比制剂的质量问题而出现“不等效”结果，导致更换参比制剂重新进行试验的情况也有发生l 生物样本采集点的选择是否科学合理l 统计分析方法错误赵建中.中国执业药师2008;5(11):33-35.生物等效性试验开展过程中发现的问题l 药物制剂体外一致性评价不充分，很多药厂在开展体内生物等效性试验前未进行系统的溶出度试验考察，生物等效性试验失败后，再进行体外溶出度的比较试验寻找原因l 由于受试者例数不够导致无法判断制剂是否等效，有些药厂无法接受由于受试者例数增加

7、所带来的支出l 参比制剂选择的困难，有些原研药品虽然获得了进口许可，但无法在市场买到张逸凡，钟大放.中国新药杂志2014;23(13):1501-1505.原研药和仿制药在研发、制药、疗效等各个层面均存在较大差异原研药经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床前和临床试验才得以获准上市原研药的制备需复杂精准的工艺，仿制品仅复制原研药主要成分的分子结构，其余成分的添加和生产工艺不尽相同仿制药在上市前缺乏足够有力的临床数据，使得大部分仿制药与原研药在临床疗效方面是有区别的研发 制药疗效原研药在临床上占有不可取代的重要地位李新刚，赵志刚.药品评价2013;10(12):8-21.安斯泰来专栏.中华器

8、官移植杂志2009;30(1).；FusierI,etal.PharmWorldSci2003;25(4):152-155.主要内容仿制药不等于原研药影响仿制药质量和疗效的因素原研吉非替尼的研发过程及优势影响仿制药物临床疗效的因素杨涛等.中国药学杂志2010;45(19):1446-1450.疗效化合物原料 手性、纯度、杂质等药物制剂 崩解度与溶出度、制剂稳定性、制备工艺、制剂剂型辅料 稳定性、相容性、质量物质状态 晶型状态等辅料和杂质的区别 影响溶出度2 影响药物转运吸收1 导致过敏反应1 眼部疾病1 高钾血症1 局部反应1仿制药疗效的影响因素：辅料与杂质l 原研药和仿制药的非活性成分之间可

9、能存在差异1l 一些药用辅料已知具有副作用或者禁忌11.FusierI,etal.PharmWorldSci2003;25(4):152-155.2.AlAmeriMN,etal.ResultsPharmaSci2011;2:1-8.仿制药疗效的影响因素：晶型l 不同晶型的同一药物在溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、外观以及生物有效性等方面有显著差异，从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效的发挥1l 以Fujimura 等人研究美罗培南为例，仿制药的晶体颗粒大小至少是原研药的两倍以上，晶体颗粒大小影响药物的溶解度等理化性质21.杨涛等.中国药学杂志2010;45(19):1446-1450.

10、2.FujimuraS,WatanabeA.JInfectChemother2012;18(4):421-427.电镜下(1,000)美罗培南的原研药与仿制药的晶体均一性比较原研药物 仿制药A仿制药B仿制药C仿制药F仿制药H仿制药G仿制药D 仿制药E晶型的差异影响药物的溶出时间：美罗培南为例l 仿制药的溶解时间约为原研药的2-4 倍(82.2 秒vs20.8 秒,P0.001)FujimuraS,WatanabeA.JInfectChemother2012;18(4):421-427.0品牌20406080100120溶解时间(秒)A B C D仿制药A-HE F G H*P0.001P0.0

11、01P0.001*原研药晶型的差异影响药物的稳定性：原研艾司奥美拉唑为例l 原研艾司奥美拉唑镁盐三水合物专利药用晶型的稳定性高林青等.中国医药工业杂志2014;45(4):377-380.各晶型的水溶性依次为：二水合物B 晶型 四水合物 二水合物A 晶型 三水合物水体系中三水合物稳定性高，依次为三水合物 二水合物A 晶型 四水合物 二水合物B 晶型一项研究制备了4 种埃索美拉唑镁晶型，包括二水合物A 晶型、二水合物B 晶型、四水合物与三水合物，对各晶型的稳定型进行比较药物不同晶型的稳定性与其水溶性呈反比二水合物B 晶型四水合物二水合物A 晶型三水合物0.60.40.20 5 10 15 20

12、25各晶型在水中的溶解度(T/)溶解度/g(100g 水)-1不同晶型的同一药物对药物稳定性存在影响晶型的差异影响药物疗效：原研伊马替尼为例l 原研伊马替尼(晶形)换用 晶型仿制品治疗CML 患者快速进展至晚期，且疗效丧失AP：加速期；BC：急变期；患者至少接受9 个月仿制品治疗AlwanA,etal.2011EuropeanHematologyAssociation,AnnualMeetingAbstract1219.缓解消失 3 个月血液学缓解消失 6 个月实质性血液学改变0%10%20%30%40%50%60%33.3%52.3%47.6%22/42 20/42 42/126换用仿制品后

13、：仿制药疗效的影响因素：制剂l 药物制剂的稳定性是评价药物有效性和安全性的重要指标之一，也是核定药物保质时间的重要指标，直接关系到药品的质量和临床疗效n 对药物制剂的质量要求，首先是能够保证药物以有效浓度到达作用部位发挥作用，而且还要保证药物在有效期内可以稳定的发挥作用l 药物制剂不稳定可能会引起药物化学成分含量下降，使药物有效性降低，而且还可能产生毒性或不良反应，导致药物安全性下降。由此可见，制剂的稳定性对药物的有效性与安全性也尤为重要l 影响药物制剂稳定性的因素众多，如温度、湿度、光照、包装材料等，许多仿制药物在制剂稳定性方面达不到专利药物水平，从而致使药物的临床疗效与安全性产生差异。因此

14、,药物制剂的稳定性也成为了影响仿制药物疗效的因素之一杨涛等.中国药学杂志2010;45(19):1446-1450.主要内容仿制药不等于原研药影响仿制药质量和疗效的因素原研吉非替尼的研发过程及优势易瑞沙：靶向治疗经典载入福布斯杂志易瑞沙：开创肺癌靶向治疗，驱动精准医学发展TanCS,etal.LancetOncol2015;16:e447-e459.2005易瑞沙中国上市2005Thr790Met 突变；EMT2006SCLC转化2007MET扩增1978EGFR被发现2004激活的EGFR突变驱驱动易瑞沙缓解2008Thr790Met突变在CTC中被检出2009Thr790Met 及EGFR

15、 突变ctDNA在血浆中被检出2003易瑞沙(条件性)2004厄洛替尼(二线)2013 厄洛替 尼 阿法替 尼(一线)2011阿法替尼+西妥昔单抗(I 期)2014EGFR 突变选择性TKI(I/II 期)1978 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2017 2015治疗的开发 主要发现2007厄洛替尼中国上市2011埃克替尼中国上市20162017阿法替尼中国上市易瑞沙：一马当先，造福中国晚期肺癌患者中国上市(2005)1慈善赠药项目启动(2007)2EGFR 突变状态大样本调查(2014)5获得一线适应症

16、(2010)4EGFR 突变的重要性得到证实(2009)3如果肿瘤标本不可评估，则可使用从血液(血浆)标本中获得的循环肿瘤DNA(ctDNA)进行EGFR 突变检测(2014)4进入国家医保目录的进口EGFR-TKI(2015)61.石远凯,孙燕.中华医学杂志2015;95(8):564-569.2.中华慈善年鉴.3.MokTSetal.NEnglJMed2009,361:947-957.4.易瑞沙 中国产品说明书2015.5.ShiYK,et.al.JThoracOncol2014;9(2):154-162.6.国家医保文件易瑞沙在中国上市后的OS 是上市前的2.37 倍LiuYT,etal

17、.ThoracCancer2015;6(5):636-642.易瑞沙上市前(n=225)：中位14.1 个月易瑞沙上市后(n=255)：中位33.5 个月P0.0010 20 40 60 80 1000.00.20.40.60.81.0时间(月)P0.001OS易瑞沙符合各类GMP 标准，品质全球领先以易瑞沙为例：原料生厂企业在英国，每月英国工厂质控实验室进行上万次分析；在生厂区域，每年监控的空气与表面微生物标本达几十万份中国GMP 标准 欧洲GMP 标准 美国GMP 标准易瑞沙 易瑞沙专利保护 化合物专利有效期：2016 年4 月23 日 制剂专利有效期：2023 年2 月24 日不是所有的

18、吉非替尼都是易瑞沙！总 结l 仿制药无论在研发周期、临床评价方法、质量和应用上都与原研药不同l 影响仿制药质量和疗效的因素包括化合物、药物制剂、处方辅料、晶型等，决定了仿制药与原研药之间的疗效差距l 原研吉非替尼的研发过程及优势：易瑞沙造就多个肺癌靶向药物第一，疗效和品质都值得信赖 适应症本品单药适用于表皮生长因子受体(EGFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗(见【注意事项】)。本品单药适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。用法用量本品的推荐剂量为250mg(1 片)，一日1 次，口服，空腹或与食物同服。如果漏服本

19、品一次，应在患者记起后尽快服用。如果距离下次服药时间不足12 小时，则患者不应再服用漏服的药物。患者不可为了弥补漏服的剂量而服用加倍的剂量(一次服用两倍剂量)。当不能整个片剂给药时，例如患者只能吞咽液体，可将片剂分散于水中。片剂应分散于半杯饮用水中(非碳酸饮料)无需压碎，搅拌至完全分散(约需15 分钟)，即刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子，饮下洗液。也可通过鼻胃管给予该药液。无需因下述情况不同调整给药剂量：年龄，体重，性别，种族，肾功能，因肝转移而引起的中至重度肝功能损害。剂量调整：当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗(最多14 天)解决，随后恢复每天250mg 的剂量(见

20、 不良反应)。不良反应最常见(发生率20%以上)的药物不良反应(ADRs)为腹泻和皮肤反应(包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒)，一般见于服药后的第一个月内，通常是可逆性的。大约10%的患者出现严重的药物不良反应(按照美国国立癌症研究所NCI 通用毒性评价标准CTC3 或4 级)。因ADR 停止治疗的患者有约3%。详见产品说明书。易瑞沙简明处方 禁忌 己知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重过敏反应者。注意事项当考虑本品用于晚期或转移性NSCLC 患者的一线治疗时，推荐对所有患者的肿瘤组织进行EGFR 突变检测。如果肿瘤标本不可评估，则可使用从血液(血浆)标本中获得的循环肿瘤DNA(ctDNA)。

21、只能使用经论证可用于测定肿瘤或ctDNA 的EGFR 突变状态的检测方法，检测方法须稳定、可靠并且灵敏，以避免出现假阴性或假阳性的测定结果。非吸烟、组织学类型为腺癌、女性或亚裔更可能从本品的治疗中获益。这些临床特点也和较高的肿瘤EGFR 突变阳性率相关。观察到接受本品治疗的患者发生间质性肺病，可急性发作，有死亡病例报告(见 不良反应)。如果患者呼吸道症状恶化，如呼吸困难，咳嗽，发热，应中断本品治疗，立即进行检查。当证实有间质性肺病时，应停止使用本品，并对患者进行相应的治疗。已观察到肝功能检查异常(包括丙氨酸转氨酶升高，天门冬氨酸氨基转移酶升高，胆红素升高)(见 不良反应),偶见有表现为肝炎。已

22、有肝衰竭的个例报告，其中某些是致死性病例。因此，建议定期检查肝功能。肝转氨酶轻中度升高的患者应慎用本品。如果肝转氨酶升高加重，应考虑停药。已报道在服用华法林的一些患者中出现INR(InternationalNormalisedRatio,国际标准化比率)升高及/或出血事件(见 不良反应)。服用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间或INR的改变。能显著而持续升高胃pH 的药物，可能降低吉非替尼的平均血浆浓度从而可能降低吉非替尼疗效(见 药物相互作用)。仅供医药专业人士参考 详细处方资料备索易瑞沙简明处方29易瑞沙降价后治疗费用进一步降低，让更多患者可以获得最佳治疗:目前在青岛地区患者，支付8 个月的治疗后，没有经济能力负担的患者可以申请慈善援助。根据易瑞沙的临床研究数据显示，一线EGFR 突变患者中位至疾病进展时间为9.5 个月（平均购药8.8 个月*）；二线突变状态未知的患者中位至疾病进展时间为2.2 个月（购药2.2 个月）。目前三个TKI 都在青岛医保目录中，报销80%。易瑞沙：品质决定疗效仅供医学专业人士参考谢 谢此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢