口服抗凝药安全性评价修改稿.pptx
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1、口服抗凝药安全性评价口服抗凝药安全性评价哈尔滨医科大学附属第一医院哈尔滨医科大学附属第一医院 药学部药学部 刘刘 璐璐凝血过程v凝血过程是一系列凝血因子相继被激活 (罗马数字后加“a”代表活化状态的凝血因子),最终形成纤维蛋白的过程v通常分为内源性途径、外源性途径和共同途径。Kroegel C,et al.Respiration 2003;70:730.2抗凝药物的发展历史v在20世纪中期,发现肝素和维生素K拮抗剂(VKAs),如华法林 v1985年以后,发现低分子量肝素(LMWH),如1985年发现达肝素,随后发现依诺肝素及其它药物 v2002年,发现用于皮下注射的间接Xa因子抑制剂(磺达肝
2、癸钠)v2004年,口服直接凝血酶抑制剂希美加群/美拉加群在欧洲获批上市,但由于安全性问题,该药于2006年退出市场2008年,达比加群上市v2008年,口服直接Xa因子抑制剂在欧洲获得批准(利伐沙班)v2011年,欧盟批准阿哌沙班的VTEp适应症1.European Medicines Agency.London,February 2006(Doc.EMEA/57827/2006).3VKVa抗凝药物的作用靶点XllXllXX XVIITFIII I纤维蛋白凝块VIIIa普通肝素低分子肝素间接Xa因子抑制剂:磺达肝癸钠ATIII=antithrombin III,抗凝血酶III维生素K拮抗剂
3、 华法林ATIIIATIII抑制抑制新型口服直接新型口服直接XaXa因子抑制剂因子抑制剂 阿哌沙班(BMS/Pfizer)利伐沙班(Bayer/J&J)新型口服直接凝血酶抑制剂新型口服直接凝血酶抑制剂达比加群酯(BI)4 44新型抗凝药新型抗凝药物直接凝血酶抑制剂口服达比加群酯静脉水蛭素比伐卢定来匹卢定阿加曲班a因子抑制剂间接抑制剂磺达肝葵钠伊达肝素直接抑制剂利伐沙班阿哌沙班爱多沙班贝曲沙班5达比加群酯用于心房颤动患者卒中和全身性栓塞的预防用于心房颤动患者卒中和全身性栓塞的预防VTEVTE一一级级预预防防一一级级预预防防2008201020112013 德国和英国上市美国食品药品管理局(FDA
4、)欧洲药品管理局(EMA)国家食品药品监督管理总局(CFDA)第一个上市的新型口服抗凝要药物6达比加群酯药代动力学达比加群酯达比加群抑制游离及与血栓结合的凝血酶口服后转化 代代 谢谢肝脏内通过特殊酯酶类进行转化,而不经过细胞色素P450代谢,从而降低了与多种药物间的相互作用。P-糖蛋白诱导剂如利福平可降低其抗凝效果 P-糖蛋白转运抑制剂如胺碘酮、维拉帕米和奎尼丁可增加其血药浓度。应用较强的P-糖蛋白抑制剂如酮康唑和决奈达隆时达比加群酯应减量至75mg,2次/d。7达比加群酯 排泄排泄80%肾脏清除肾脏清除 大于大于75岁或中度肾功能不全岁或中度肾功能不全 达比加群达比加群酯应根据肾功能调整剂量
5、酯应根据肾功能调整剂量给予肾功能损害中度以上者(肌酐清除率给予肾功能损害中度以上者(肌酐清除率30-50ml/min)使用使用时应时应减量。减量。应用较低剂量的达比加群酯(应用较低剂量的达比加群酯(150mg1次次/d)或依诺肝素()或依诺肝素(40mg1次次/d),预防全关节置换术后血栓效果相似,血栓发生率分别为),预防全关节置换术后血栓效果相似,血栓发生率分别为4.3%和和6.4%风险比(风险比(HR)=0.68,大出血发生率分别大出血发生率分别1.5%和和2.7%(HR=0.54)药代动力学8达比加群酯安全性 预防血栓出 血BISTRO II BISTRO II 研究研究达比加群酯预防全
6、髋、膝关节置换术深静脉血栓的有效性和安全性。9*存在严重心瓣膜疾病,筛查前14天内曾发生卒中或6个月内发生严重卒中,出血风险升高的疾病,肌酐清除率2 g/dL 输血(2 单位)重要器官出血 出血导致死亡3.602.771.650.820.243.452.261.321.180.481.04(0.90,1.20)1.22(1.03,1.44)1.25(1.01,1.55)0.69(0.53,0.91)0.50(0.31,0.79)0.5760.0190.0440.0070.003临床相关非大出血事件11.8011.371.04(0.96,1.13)0.345颅内出血颅内出血 55(0.49)55
7、(0.49)84(0.74)84(0.74)0.67(0.47,0.94)0.67(0.47,0.94)0.0190.019 脑实质37(0.33)56(0.49)0.67(0.44,1.02)0.060 脑室内2(0.02)4(0.04)硬膜下14(0.13)27(0.27)0.53(0.28,1.00)0.051 蛛网膜下腔4(0.04)1(0.01)事件发生率为每100病例每年基于治疗人群的安全性利伐沙班的安全性ROCKET AF主要主要安全性终点安全性终点20利伐沙班的安全性Einstein利伐沙班和标准方案(依诺肝素序贯华法林)对急性深静脉血栓和急性肺栓塞的疗效和安全性。2组效果相似
8、,但利伐沙班组大出血发生率更低(HR=0.54)Rubboli等等期临床研究显示ACS患者应用利伐沙班联合双联抗血小板(阿司匹林+氯吡格雷)治疗,大出血发生率明显增加,联合应用仍需谨慎21 2012-20132011201020071990s 90年代中,科学家在杜邦实验室发现了一个改变历史的 新型口服Xa因子抗凝剂分子 2007年4月26日,百时美施贵宝与辉瑞达成一项全球性合作协议,联手开发阿阿哌沙班哌沙班 2010年 ADVANCE 2-3(阿哌沙班阿哌沙班用于全膝/全髋关节置换术后VTE预防)研究发表于著名的柳叶刀和新英格兰医学杂志1,2VTE:静脉血栓栓塞症 2011年5月20日,欧洲
9、药品管理局正式批准阿哌沙班阿哌沙班用于择期膝/髋关节置换术后成年患者VTE预防 英国及欧盟27个成员国均已上市 2012年,ACCP-9指南推荐全髋或全膝关节置换术的患者应用阿阿哌沙班哌沙班预防VTE3 20132013年年1 1月获得月获得SFDASFDA批准批准,用于髋关节或,用于髋关节或膝关节膝关节择期择期置换术的置换术的成年患者,预防静脉成年患者,预防静脉血栓栓塞事件血栓栓塞事件(VTE)(VTE)阿哌沙班阿哌沙班1.Lassen et al.Lancet 2010;375:807-15.2.Lassen et al.N Engl J Med 2010;363:2487-98.3.Ch
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