外源化学物致癌作.ppt

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1、第八章外源化学物的致癌作用第八章外源化学物的致癌作用公卫学院毒理教研室公卫学院毒理教研室高淑英高淑英第一节 化学致癌机制第二节 化学致癌物的分类*第三节 化学致癌机制 第四节 观察化学毒物致癌作用的基本 方法*化学致癌研究化学致癌研究化学致癌研究化学致癌研究简简史史史史1775177517751775年年年年 英国英国英国英国pottpottpottpott发现发现，接触煤烟和煤焦油引起阴囊癌，接触煤烟和煤焦油引起阴囊癌，接触煤烟和煤焦油引起阴囊癌，接触煤烟和煤焦油引起阴囊癌1915191519151915年年年年 日本石川和山极用煤焦油日本石川和山极用煤焦油日本石川和山极用煤焦油日本石川和山

2、极用煤焦油诱发诱发皮肤癌成功皮肤癌成功皮肤癌成功皮肤癌成功1922192219221922年年年年 英国英国英国英国kennawaykennawaykennawaykennaway证实证实了化学物了化学物了化学物了化学物质质的致癌性的致癌性的致癌性的致癌性19191919世世世世纪纪末末末末 德国德国德国德国RehnRehnRehnRehn发现发现苯胺引起膀胱癌苯胺引起膀胱癌苯胺引起膀胱癌苯胺引起膀胱癌肿肿瘤瘤瘤瘤(tumor,neoplasm)(tumor,neoplasm)指指指指分分分分裂裂裂裂潜潜潜潜能能能能的的的的细细胞胞胞胞受受受受致致致致癌癌癌癌因因因因素素素素作作作作用用用用后

3、后后后发发生生生生恶恶性性性性转转化和克隆性增生所形成的新生物。化和克隆性增生所形成的新生物。化和克隆性增生所形成的新生物。化和克隆性增生所形成的新生物。肿肿瘤瘤瘤瘤良性良性良性良性恶恶性性性性癌癌癌癌肉瘤肉瘤肉瘤肉瘤上皮上皮上皮上皮细细胞胞胞胞间质细间质细胞胞胞胞第一第一节 化学致癌的机制化学致癌的机制一、概述一、概述一、概述一、概述二、基本概念二、基本概念二、基本概念二、基本概念 致致致致癌癌癌癌作作作作用用用用(carcinogenesis)(carcinogenesis)是是是是指指指指环环境境境境有有有有害害害害因因因因素素素素引引引引起起起起或或或或增增增增进进正正正正常常常常细细

4、胞胞胞胞发发生生生生恶恶性性性性转转化并化并化并化并发发展成展成展成展成为肿为肿瘤的瘤的瘤的瘤的过过程。程。程。程。化化化化学学学学致致致致癌癌癌癌作作作作用用用用(chemical(chemical carcinogenesis)carcinogenesis)是是是是指指指指化化化化学学学学物物物物质质引引引引起起起起或增或增或增或增进进正常正常正常正常细细胞胞胞胞发发生生生生恶恶性性性性转转化并化并化并化并发发展成展成展成展成为肿为肿瘤的瘤的瘤的瘤的过过程。程。程。程。化化化化学学学学致致致致癌癌癌癌物物物物(chemical(chemical carci-nogencarci-nogen

5、)指指指指凡凡凡凡能能能能引引引引起起起起动动物物物物和和和和人人人人类类肿肿瘤、增加其瘤、增加其瘤、增加其瘤、增加其发发病率或死亡率的化合物。病率或死亡率的化合物。病率或死亡率的化合物。病率或死亡率的化合物。二、基本概念二、基本概念二、基本概念二、基本概念直直直直接接接接致致致致癌癌癌癌物物物物(direct(direct carcinogen)carcinogen)：本本本本身身身身直直直直接接接接具具具具有有有有致致致致癌癌癌癌作作作作用用用用，在在在在体内不需要体内不需要体内不需要体内不需要经过经过代代代代谢谢活化即可致癌。活化即可致癌。活化即可致癌。活化即可致癌。间间接接接接致致致致

6、癌癌癌癌物物物物(indirect(indirect carcinogen)carcinogen)：化化化化学学学学物物物物本本本本身身身身不不不不直直直直接接接接致致致致癌癌癌癌，必必必必须须在体内在体内在体内在体内经经代代代代谢谢活化，其所形成的代活化，其所形成的代活化，其所形成的代活化，其所形成的代谢产谢产物才具有致癌作用。物才具有致癌作用。物才具有致癌作用。物才具有致癌作用。遗遗传传毒毒毒毒性性性性致致致致癌癌癌癌物物物物(genotoxicgenotoxic carcinogen)carcinogen)：指指指指进进入入入入细细胞胞胞胞后后后后与与与与DNADNADNADNA共价共价

7、共价共价结结合，引起机体合，引起机体合，引起机体合，引起机体遗传遗传物物物物质质改改改改变变，导导致癌致癌致癌致癌变变的化学物的化学物的化学物的化学物质质。三、与致癌作用有关的代三、与致癌作用有关的代三、与致癌作用有关的代三、与致癌作用有关的代谢谢前前前前致致致致癌癌癌癌物物物物(precarcinogensprecarcinogens)：本本本本身身身身不不不不直直直直接接接接致致致致癌癌癌癌，必必必必须须在在在在体体体体内内内内经经代代代代谢转谢转化，其所形成的代化，其所形成的代化，其所形成的代化，其所形成的代谢产谢产物才具致癌作用。物才具致癌作用。物才具致癌作用。物才具致癌作用。近近近近

8、致致致致癌癌癌癌物物物物(proximate(proximate carcinogens)carcinogens)：指指指指前前前前致致致致癌癌癌癌物物物物经经代代代代谢谢活活活活化化化化过过程程程程形形形形成成成成一一一一种种种种或或或或一一一一系系系系列列列列中中中中间间代代代代谢谢产产物物物物，近近近近致致致致癌癌癌癌物物物物经经进进一一一一步步步步代代代代谢谢活化，才能形成活化，才能形成活化，才能形成活化，才能形成终终致癌物。致癌物。致癌物。致癌物。终终致致致致癌癌癌癌物物物物(ultimate ultimate carcinogens)carcinogens)：指指指指不不不不需需需

9、需代代代代谢谢活活活活化化化化的的的的直直直直接接接接致致致致癌癌癌癌物物物物和和和和间间接接接接致致致致癌癌癌癌物物物物经经代代代代谢谢活活活活化化化化所所所所形形形形成成成成的的的的具具具具有有有有致致致致癌癌癌癌作作作作用用用用的的的的代代代代谢谢物物物物的的的的统统称。称。称。称。三、与致癌作用有关的代三、与致癌作用有关的代三、与致癌作用有关的代三、与致癌作用有关的代谢谢前致癌物前致癌物前致癌物前致癌物 近致癌物近致癌物 终致癌物致癌物代代谢酶代代谢酶活化活化活化活化解毒解毒1.DNA1.DNA加合物加合物加合物加合物 2.DNA2.DNA修复与化学致癌修复与化学致癌修复与化学致癌修复

10、与化学致癌 3.3.癌基因、原癌基因及抑癌基因癌基因、原癌基因及抑癌基因癌基因、原癌基因及抑癌基因癌基因、原癌基因及抑癌基因 4.4.基因表达异常与基因表达异常与基因表达异常与基因表达异常与肿肿瘤瘤瘤瘤发发生生生生三、三、三、三、化学致癌作用的分子机制化学致癌作用的分子机制化学致癌作用的分子机制化学致癌作用的分子机制 （一）、（一）、DNADNA加合物加合物pp 造成造成造成造成DNADNADNADNA损伤损伤pp 影响影响影响影响DNADNADNADNA的复制和的复制和的复制和的复制和转录转录pp 导导致基因突致基因突致基因突致基因突变变化学致癌作用的分子机制化学致癌作用的分子机制化学致癌作

11、用的分子机制化学致癌作用的分子机制化学致癌作用的分子机制化学致癌作用的分子机制化学致癌作用的分子机制化学致癌作用的分子机制（二）、（二）、（二）、（二）、DNADNADNADNA修复修复修复修复DNADNADNADNA损伤损伤的修复的修复的修复的修复结结果果果果正确修复：正确修复：正确修复：正确修复：恢复原有的恢复原有的恢复原有的恢复原有的结结构和功能构和功能构和功能构和功能错误错误修复修复修复修复：DNADNADNADNA的的的的结结构和功能上有缺陷，构和功能上有缺陷，构和功能上有缺陷，构和功能上有缺陷，导导致基因突致基因突致基因突致基因突变变化学致癌作用的分子机制化学致癌作用的分子机制化学

12、致癌作用的分子机制化学致癌作用的分子机制（三）、癌基因、原癌基因及抑癌基因（三）、癌基因、原癌基因及抑癌基因（三）、癌基因、原癌基因及抑癌基因（三）、癌基因、原癌基因及抑癌基因（1 1 1 1）原癌基因（）原癌基因（）原癌基因（）原癌基因（proto-oncogeneproto-oncogeneproto-oncogeneproto-oncogene，c-oncc-oncc-oncc-onc）指机体内正常指机体内正常指机体内正常指机体内正常细细胞所具有的能致癌的胞所具有的能致癌的胞所具有的能致癌的胞所具有的能致癌的遗传遗传信息。在正常信息。在正常信息。在正常信息。在正常细细胞胞胞胞中中中中c-

13、oncc-oncc-oncc-onc的表达并不引起的表达并不引起的表达并不引起的表达并不引起恶恶性性性性变变，其表达受到，其表达受到，其表达受到，其表达受到严严密控制，并密控制，并密控制，并密控制，并似乎似乎似乎似乎对对机体的生机体的生机体的生机体的生长长和和和和发发育具有作用。育具有作用。育具有作用。育具有作用。（2 2 2 2）癌基因（）癌基因（）癌基因（）癌基因（oncogeneoncogeneoncogeneoncogene）指一指一指一指一类类在自然或在自然或在自然或在自然或实验实验条件下具有条件下具有条件下具有条件下具有诱发恶诱发恶性性性性转转化的潜在的基因，化的潜在的基因，化的潜

14、在的基因，化的潜在的基因，它它它它们们是化学致癌物作用的主要靶分子，在是化学致癌物作用的主要靶分子，在是化学致癌物作用的主要靶分子，在是化学致癌物作用的主要靶分子，在细细胞癌胞癌胞癌胞癌变过变过程中起关程中起关程中起关程中起关键键作用。作用。作用。作用。（3 3 3 3）抑癌基因（）抑癌基因（）抑癌基因（）抑癌基因（anti-oncogeneanti-oncogeneanti-oncogeneanti-oncogene）是正常是正常是正常是正常细细胞分裂生胞分裂生胞分裂生胞分裂生长长的的的的负负性性性性调节调节因子，其因子，其因子，其因子，其编码编码的蛋白的蛋白的蛋白的蛋白质质能能能能够够降低

15、或抑制降低或抑制降低或抑制降低或抑制细细胞分裂活性，或称胞分裂活性，或称胞分裂活性，或称胞分裂活性，或称为肿为肿瘤抑制基因瘤抑制基因瘤抑制基因瘤抑制基因（tumorsuppressorgenetumorsuppressorgenetumorsuppressorgenetumorsuppressorgene），或称抗癌基因），或称抗癌基因），或称抗癌基因），或称抗癌基因（antioncogeneantioncogeneantioncogeneantioncogene）。）。）。）。原癌基因原癌基因活化癌基因癌基因抑癌基因失活抑癌基因失活肿瘤瘤发生生化学致癌作用的分子机制化学致癌作用的分子机制化学

16、致癌作用的分子机制化学致癌作用的分子机制（四）、基因表达（四）、基因表达（四）、基因表达（四）、基因表达调调控异常控异常控异常控异常基因学基因学基因学基因学说说：癌癌癌癌变变是由于基因的改是由于基因的改是由于基因的改是由于基因的改变变基因外学基因外学基因外学基因外学说说：基因表达基因表达基因表达基因表达调调控失常，基因本身控失常，基因本身控失常，基因本身控失常，基因本身不一定不一定不一定不一定发发生改生改生改生改变变。vv 细细胞胞胞胞间间隙隙隙隙连连接通接通接通接通讯讯；(gap junction intracellular communication,GJIC)(gap junction

17、intracellular communication,GJIC)vv 信号信号信号信号传导传导系系系系统统；vv 纺锤丝纺锤丝系系系系统统；vv DNADNADNADNA修复系修复系修复系修复系统统；vv 基因表达基因表达基因表达基因表达调调控系控系控系控系统统。（五）、非（五）、非（五）、非（五）、非遗传遗传毒性致癌机制毒性致癌机制毒性致癌机制毒性致癌机制 化学致癌作用的分子机制化学致癌作用的分子机制化学致癌作用的分子机制化学致癌作用的分子机制四、化学致癌四、化学致癌四、化学致癌四、化学致癌过过程程程程 （一）引（一）引（一）引（一）引发阶发阶段段段段（initiaitioninitiai

18、tion）（二）促（二）促（二）促（二）促长阶长阶段（段（段（段（promotionpromotionpromotionpromotion）（三）（三）（三）（三）进进展展展展阶阶段（段（段（段（progressionprogressionprogressionprogression）（一）引（一）引（一）引（一）引发阶发阶段段段段（initiaitioninitiaition）化学致癌物化学致癌物化学致癌物化学致癌物对对靶靶靶靶细细胞胞胞胞DNADNADNADNA产产生生生生损伤损伤作用，作用，作用，作用，经细经细胞分裂增殖固胞分裂增殖固胞分裂增殖固胞分裂增殖固定下来，造成定下来，造成定下来

19、，造成定下来，造成单单个或少量个或少量个或少量个或少量细细胞胞胞胞发发生永久性、不可逆的生永久性、不可逆的生永久性、不可逆的生永久性、不可逆的遗传遗传性性性性改改改改变变，即成，即成，即成，即成为为突突突突变细变细胞。胞。胞。胞。具有引具有引具有引具有引发发作用的化学物作用的化学物作用的化学物作用的化学物质质称称称称为为引引引引发剂发剂。（二）促（二）促（二）促（二）促长阶长阶段（段（段（段（promotionpromotionpromotionpromotion）是指是指是指是指选择选择性地使引性地使引性地使引性地使引发细发细胞比正常胞比正常胞比正常胞比正常细细胞增殖增多或胞增殖增多或胞增殖

20、增多或胞增殖增多或细细胞凋亡相胞凋亡相胞凋亡相胞凋亡相对对减少，从而减少，从而减少，从而减少，从而实现实现克隆克隆克隆克隆扩扩展。展。展。展。具有促具有促具有促具有促长长作用的化学物作用的化学物作用的化学物作用的化学物质质称称称称为为促促促促长剂长剂。促促促促长剂单长剂单独使用不具有致癌性，必独使用不具有致癌性，必独使用不具有致癌性，必独使用不具有致癌性，必须须在引在引在引在引发剂发剂后使用才能后使用才能后使用才能后使用才能发发挥挥促促促促长长作用。作用。作用。作用。（三）（三）（三）（三）进进展展展展阶阶段（段（段（段（progressionprogressionprogressionpro

21、gression）是指从引是指从引是指从引是指从引发细发细胞群（癌前病胞群（癌前病胞群（癌前病胞群（癌前病变变、良性、良性、良性、良性肿肿瘤）瘤）瘤）瘤）转变转变成成成成恶恶性性性性肿肿瘤的瘤的瘤的瘤的过过程，在程，在程，在程，在进进展期展期展期展期肿肿瘤瘤瘤瘤获获得生得生得生得生长长、侵、侵、侵、侵袭袭和和和和转转移。移。移。移。化学致癌的特点化学致癌的特点化学致癌的特点化学致癌的特点具有一定的具有一定的具有一定的具有一定的剂剂量量量量-反反反反应应关系关系关系关系具有一定潜伏期具有一定潜伏期具有一定潜伏期具有一定潜伏期具有具有具有具有协协同性和累同性和累同性和累同性和累积积性性性性是一个多

22、是一个多是一个多是一个多阶阶段的段的段的段的过过程程程程到一定程度不可逆到一定程度不可逆到一定程度不可逆到一定程度不可逆受宿主因素的影响受宿主因素的影响受宿主因素的影响受宿主因素的影响第二第二节 化学致癌物的分化学致癌物的分类*一、根据致癌物一、根据致癌物一、根据致癌物一、根据致癌物对对人人人人类类和和和和动动物的致癌作用分物的致癌作用分物的致癌作用分物的致癌作用分类类国国国国际际癌症研究所癌症研究所癌症研究所癌症研究所(IARC)(IARC)分分分分为为四四四四类类：2 2 2 2类类，A A A A组组很很很很可可可可能能能能对对人人人人致致致致癌癌癌癌（63636363种种种种）对对人人

23、人人致致致致癌癌癌癌性性性性证证据据据据有有有有限限限限，但但但但对对动动物致癌性物致癌性物致癌性物致癌性证证据充分，据充分，据充分，据充分，B B B B组组可可可可能能能能对对人人人人致致致致癌癌癌癌（234234234234种种种种）人人人人致致致致癌癌癌癌性性性性证证据据据据有有有有限限限限，对对动动物物物物致癌性致癌性致癌性致癌性证证据也不充分。据也不充分。据也不充分。据也不充分。1 1 1 1类类，确确确确认认的的的的人人人人类类致致致致癌癌癌癌物物物物（87878787种种种种）：证证据据据据充充充充分分分分（流流流流行行行行病病病病学学学学、动动物物物物实验实验均得到均得到均得

24、到均得到证实证实）4 4 4 4类类，很可能，很可能，很可能，很可能对对人不致癌人不致癌人不致癌人不致癌（1 1 1 1种）种）种）种）对对人可能是非致癌物。人可能是非致癌物。人可能是非致癌物。人可能是非致癌物。3 3 3 3类类，可可可可疑疑疑疑对对人人人人致致致致癌癌癌癌（493493493493种种种种）现现有有有有证证据据据据未未未未能能能能对对人人人人类类致致致致癌癌癌癌性性性性进进行分行分行分行分级评级评价。价。价。价。二、根据化学致癌物作用机制分二、根据化学致癌物作用机制分二、根据化学致癌物作用机制分二、根据化学致癌物作用机制分类类 （一）（一）（一）（一）遗传遗传毒性致癌物毒性

25、致癌物毒性致癌物毒性致癌物 1.1.1.1.直接致癌物直接致癌物直接致癌物直接致癌物 2.2.2.2.间间接致癌物接致癌物接致癌物接致癌物 3.3.3.3.无机致癌物无机致癌物无机致癌物无机致癌物 （二）非（二）非（二）非（二）非遗传遗传毒性致癌物毒性致癌物毒性致癌物毒性致癌物 1.1.1.1.促促促促长剂长剂 2.2.2.2.内分泌内分泌内分泌内分泌调调控控控控剂剂 3.3.3.3.免疫抑制免疫抑制免疫抑制免疫抑制剂剂 4.4.4.4.细细胞毒性胞毒性胞毒性胞毒性剂剂 5.5.5.5.过过氧化物氧化物氧化物氧化物酶酶体增殖体增殖体增殖体增殖剂剂 6.6.6.6.固固固固态态物物物物质质 （三

26、）未分（三）未分（三）未分（三）未分类类 第四第四第四第四节节 观观察化合物致癌作用的基本方法察化合物致癌作用的基本方法察化合物致癌作用的基本方法察化合物致癌作用的基本方法常用的致癌物判常用的致癌物判常用的致癌物判常用的致癌物判别别方法包括三大方法包括三大方法包括三大方法包括三大类类：短期短期短期短期试验试验 动动物致癌物致癌物致癌物致癌试验试验 人人人人类类流行病学流行病学流行病学流行病学调查调查一、短期一、短期一、短期一、短期试验试验（一）致突（一）致突（一）致突（一）致突变试验变试验 通通通通过过以以以以致致致致突突突突变变试试验验作作作作为为致致致致癌癌癌癌物物物物筛筛检检。遗遗传传毒

27、毒毒毒性性性性致致致致癌癌癌癌物物物物可可可可能能能能有有有有多多多多种种种种致致致致癌癌癌癌机机机机理理理理，因因因因此此此此要要要要求求求求试试验验组组合合合合尽尽尽尽可可可可能能能能反反反反映映映映较较多多多多的的的的遗遗传传学学学学终终点。点。点。点。（二）（二）（二）（二）细细胞胞胞胞转转化化化化试验试验 1.1.原原原原代代代代或或或或早早早早代代代代细细胞胞胞胞 常常常常用用用用叙叙叙叙利利利利亚亚仓仓鼠鼠鼠鼠胚胚胚胚胎胎胎胎细细胞胞胞胞(SHE(SHE细细胞胞胞胞)、人人人人类类成成成成纤维细纤维细胞、小鼠皮肤或大鼠支气管上皮胞、小鼠皮肤或大鼠支气管上皮胞、小鼠皮肤或大鼠支气管

28、上皮胞、小鼠皮肤或大鼠支气管上皮细细胞等。胞等。胞等。胞等。2.2.细细胞系胞系胞系胞系 常用常用常用常用 BALB BALBC-3T3C-3T3、C3H10TC3H10T1 12 2和和和和BHK-21BHK-21。3.3.病病病病毒毒毒毒感感感感染染染染细细胞胞胞胞 常常常常用用用用RLVRLVRERE细细胞胞胞胞即即即即劳劳舍舍舍舍尔尔氏氏氏氏白白白白血血血血病病病病病病病病毒毒毒毒感感感感染染染染的的的的FisherFisher大大大大鼠鼠鼠鼠胚胚胚胚胎胎胎胎细细胞胞胞胞和和和和SA7/SHESA7/SHE细细胞胞胞胞即即即即猿猿猿猿猴猴猴猴腺腺腺腺病病病病毒毒毒毒感感感感染的染的染的

29、染的SHESHE细细胞。胞。胞。胞。（三）哺乳（三）哺乳（三）哺乳（三）哺乳动动物短期致癌物短期致癌物短期致癌物短期致癌试验试验 指指指指在在在在有有有有限限限限的的的的短短短短时时间间内内内内完完完完成成成成而而而而不不不不是是是是终终生生生生，并并并并且且且且观观察察察察的的的的靶靶靶靶器器器器官官官官限限限限定定定定为为一个而不是全部器官和一个而不是全部器官和一个而不是全部器官和一个而不是全部器官和组织组织的哺乳的哺乳的哺乳的哺乳动动物致癌物致癌物致癌物致癌试验试验。国内外目前国内外目前国内外目前国内外目前较较受重受重受重受重视视的哺乳的哺乳的哺乳的哺乳动动物短期致癌物短期致癌物短期致癌

30、物短期致癌试验试验有四种：有四种：有四种：有四种：（1 1 1 1）小鼠皮肤）小鼠皮肤）小鼠皮肤）小鼠皮肤肿肿瘤瘤瘤瘤诱发试验诱发试验（2 2 2 2）雌性大鼠乳腺癌的）雌性大鼠乳腺癌的）雌性大鼠乳腺癌的）雌性大鼠乳腺癌的诱发试验诱发试验（3 3 3 3）小鼠肺）小鼠肺）小鼠肺）小鼠肺肿肿瘤瘤瘤瘤诱发试验诱发试验（4 4 4 4）大鼠肝）大鼠肝）大鼠肝）大鼠肝脏转脏转化灶化灶化灶化灶试验试验(altaredfocus)(altaredfocus)(altaredfocus)(altaredfocus)二、哺乳二、哺乳二、哺乳二、哺乳动动物物物物长长期致癌期致癌期致癌期致癌试验试验 （一）（一）

31、（一）（一）动动物物物物选择选择1.1.1.1.物种、品系物种、品系物种、品系物种、品系2.2.2.2.年年年年龄龄和性和性和性和性别别3.3.3.3.数量数量数量数量（二）（二）（二）（二）剂剂量量量量设计设计 一一一一般般般般使使使使用用用用三三三三个个个个剂剂量量量量。较较低低低低剂剂量量量量为为前前前前一一一一级级较较高高高高剂剂量量量量的的的的1/31/31/31/3至至至至1/41/41/41/4，最最最最低低低低剂剂量量量量最最最最好好好好相相相相当当当当于于于于或或或或低低低低于于于于人人人人类类实实际际可可可可能能能能接接接接触触触触的的的的剂剂量量量量。最最最最高高高高剂剂

32、量量量量应应为为最最最最大大大大耐耐耐耐受受受受量量量量。理理理理想想想想的的的的最最最最大大大大耐耐耐耐受受受受量量量量不不不不应应致致致致死死死死，也也也也不不不不引引引引起起起起可可可可能能能能缩缩短短短短寿寿寿寿命命命命的的的的毒毒毒毒性性性性表表表表现现和和和和病病病病理理理理改改改改变变，与与与与对对照照照照组组相相相相比比比比体重下降不大于体重下降不大于体重下降不大于体重下降不大于10%10%10%10%。（三）（三）（三）（三）试验试验期限与染毒期限与染毒期限与染毒期限与染毒时间时间原原原原则则上上上上试试验验期期期期限限限限要要要要求求求求长长期期期期或或或或终终生生生生。一

33、一一一般般般般情情情情况况况况下下下下小小小小鼠鼠鼠鼠最最最最少少少少1.51.5年年年年，大大大大鼠鼠鼠鼠2 2年年年年；可可可可能能能能时时分分分分别别延延延延长长至至至至2 2年年年年和和和和2.52.5年年年年。一一一一般般般般主主主主张张一一一一直染毒至直染毒至直染毒至直染毒至试验结试验结束。束。束。束。（四）（四）（四）（四）结结果的果的果的果的观观察、分析和察、分析和察、分析和察、分析和评评定定定定 一般一般一般一般观观察：察：察：察：体体体体重重重重、外外外外观观、活活活活动动、摄摄食食食食是是是是否否否否正正正正常常常常，肿肿瘤瘤瘤瘤出出出出现现时时间间、部部部部位、数目、性

34、位、数目、性位、数目、性位、数目、性质质、大小，死亡、大小，死亡、大小，死亡、大小，死亡时间时间。2.2.2.2.病理病理病理病理检查检查3 3 3 3结结果分析果分析果分析果分析（1 1 1 1）肿肿瘤瘤瘤瘤发发生生生生率率率率：需需需需要要要要计计算算算算肿肿瘤瘤瘤瘤总总发发生生生生率率率率、恶恶性性性性肿肿瘤瘤瘤瘤总总发发生生生生率率率率、各各各各器器器器官官官官或或或或组组织织肿肿瘤瘤瘤瘤发发生生生生率率率率和和和和恶恶性性性性肿肿瘤瘤瘤瘤发发生生生生率率率率，以以以以及及及及各各各各种种种种类类型型型型肿肿瘤瘤瘤瘤发发生率。生率。生率。生率。指指指指一一一一组组实实验验动动物物物物中

35、中中中发发生生生生肿肿瘤瘤瘤瘤的的的的动动物物物物数数数数与与与与该该组组有有有有效效效效动动物物物物数数数数之之之之比比比比。有效有效有效有效动动物数指最早出物数指最早出物数指最早出物数指最早出现肿现肿瘤瘤瘤瘤时该组时该组存活存活存活存活动动物数。物数。物数。物数。3 3 3 3结结果分析果分析果分析果分析（2 2 2 2）多多多多发发性性性性 ：是是是是指指指指一一一一个个个个动动物物物物出出出出现现多多多多个个个个肿肿瘤瘤瘤瘤或或或或一一一一个个个个器器器器官官官官出出出出现现多多多多个个个个肿肿瘤瘤瘤瘤。是是是是化化化化学学学学致致致致癌癌癌癌的的的的又又又又一一一一特特特特征征征征。

36、一一一一般般般般计计算算算算每每每每一一一一组组的的的的平平平平均均均均肿肿瘤数。瘤数。瘤数。瘤数。（3 3 3 3）潜伏期）潜伏期）潜伏期）潜伏期致癌物致癌物致癌物致癌物剂剂量越大潜伏期越短。可以用各量越大潜伏期越短。可以用各量越大潜伏期越短。可以用各量越大潜伏期越短。可以用各组组第一个第一个第一个第一个肿肿瘤出瘤出瘤出瘤出现现的的的的时间时间作作作作为该组为该组的潜伏期。的潜伏期。的潜伏期。的潜伏期。3 3 3 3结结果分析果分析果分析果分析（4 4 4 4）致癌指数）致癌指数）致癌指数）致癌指数4 4 4 4结结果果果果评评定定定定阳性阳性阳性阳性结结果：果：果：果：染毒染毒染毒染毒组应

37、组应与与与与对对照照照照组组作作作作显显著性著性著性著性检验检验。存在。存在。存在。存在剂剂量反量反量反量反应应关系，并与关系，并与关系，并与关系，并与对对照照照照组组差异差异差异差异显显著著著著时时，为为阳性阳性阳性阳性结结果。果。果。果。阴性阴性阴性阴性结结果：果：果：果：一般一般一般一般应满应满足足足足试验设计试验设计的最低要求：两个物种、两的最低要求：两个物种、两的最低要求：两个物种、两的最低要求：两个物种、两种性种性种性种性别别、至少三个、至少三个、至少三个、至少三个剂剂量水平且其中一个接近量水平且其中一个接近量水平且其中一个接近量水平且其中一个接近MTDMTDMTDMTD、每、每、

38、每、每组组有效有效有效有效动动物数至少物数至少物数至少物数至少50505050只。只。只。只。三、人群流行病学三、人群流行病学三、人群流行病学三、人群流行病学调查调查 分分分分析析析析流流流流行行行行病病病病学学学学调调查查是是是是确确确确定定定定人人人人类类致致致致癌癌癌癌物物物物主主主主要要要要的的的的手手手手段段段段之之之之一一一一。进进行行行行分分分分析析析析流流流流行行行行病病病病学学学学调调查查时时，一一一一般般般般是是是是先先先先通通通通过过动动物物物物肿肿瘤瘤瘤瘤诱诱发发试试验验，根根根根据据据据阳阳阳阳性性性性结结果果果果检检出出出出潜潜潜潜在在在在的的的的人人人人类类致致致

39、致癌癌癌癌物物物物，或或或或先先先先进进行行行行描描描描述述述述性性性性流流流流行行行行病病病病学学学学调调查查或或或或临临床床床床观观察察察察发发现现怀怀疑疑疑疑某某某某种种种种人人人人类类致致致致癌癌癌癌物物物物后后后后才才才才进进行。可按不同情况酌情行。可按不同情况酌情行。可按不同情况酌情行。可按不同情况酌情选选用用用用队队列列列列调查调查和病例和病例和病例和病例对对照照照照调查调查。四、致癌物的最四、致癌物的最四、致癌物的最四、致癌物的最终终确定确定确定确定人人人人类类致癌物的确定主要根据：致癌物的确定主要根据：致癌物的确定主要根据：致癌物的确定主要根据：流行病学流行病学流行病学流行病学调查结调查结果能果能果能果能够够重复；重复；重复；重复；有有有有剂剂量反量反量反量反应应关系；关系；关系；关系；有有有有动动物致癌物致癌物致癌物致癌试验试验阳性阳性阳性阳性结结果支持果支持果支持果支持。五、作五、作五、作五、作为为致癌作用模型的致癌作用模型的致癌作用模型的致癌作用模型的转转基因小鼠和基因敲除小鼠基因小鼠和基因敲除小鼠基因小鼠和基因敲除小鼠基因小鼠和基因敲除小鼠