质量管理体系介绍ppt课件.ppt

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1、质量管理体系介绍演示文稿学习内容 质量管理体系概述 药品生产质量管理六大系统介绍机构与人员系统 1物料系统 2生产系统3厂房设施设备系统4 质量保证系统5质量控制系统（实验室）6质量管理体系概述 什么是质量管理体系？在质量方面指挥和控制组织的管理体系。是企业内部建立的、为保证产品质量或质量目标所必需的、系统的质量活动。公司质量理念产品质量关系企业生命药品质量关系人的生命公司质量管理体系建立基础药品管理法及相关法律法规药品生产质量管理规范（2010版）中国药典欧洲药典美国药典等公司质量管理体系图介绍QA原材料QA入库QC仓储监督先进先出凭请验单取样，依据标准检验车间生产QA生产全过程的质量控制与

2、监督合格不合格QA评价不合格品批准返工处理方法成品QA审核批记录，实行批评价审核，审核检验报告书，放行成品 QC按请验单抽样，依据标准检验，发出“检验报告书”，留样、稳定性考察工 艺 用 水 检 验、尘 埃 粒子检测、生物检测入库销售QA仓储监督先进先销QA售后服务，处理客户投诉QC质量管理的八大原则（1）以顾客为中心（2）领导作用（3）全员参与（4）过程方法（5）管理的系统方法（6）持续改进（7）基于事实的决策方法（8）互利的供方关系建立完善质量管理体系的重要性u 齐二药事件2006 年4 月24 日起，中山大学附属第三医院有患者使用齐齐哈尔第二制药厂生产的亮菌甲素注射液后出现急性肾衰竭临床

3、症状。广东省药品检验所紧急检验查明，该批号亮菌甲素注射液中含有毒有害物质二甘醇。经卫生部、国家食品药品监督管理局组织医学专家论证，二甘醇是导致事件中患者急性肾功能衰竭的元凶。事件中共有65 名患者使用了该批号亮菌甲素注射液，导致13 名患者死亡，另有2 名患者受到严重伤害。经食品药品监管部门、公安部门联合查明，齐二药厂原辅料采购、质量检验工序管理不善，相关主管人员和相关工序责任人违反有关药品采购及质量检验的管理规定，购进了以二甘醇冒充的丙二醇并用于生产亮菌甲素注射液，最终导致严重后果。齐二药厂五名责任人及销售假丙二醇的犯罪分子均被警方抓捕归案，目前都已被判处7年以下的有期徒刑，黑龙江省食品药品

4、监管局吊销齐二药厂药品生产许可证，并处以1000 多万元的巨额罚款，该厂一百七十多个药品批准文号自动作废。受到该药伤害的患者或家属将齐二药厂、中山三院、药品经销商广东医保公司、金蘅源公司告上法庭，索取高额的民事赔偿。广州市中级人民法院已作出终审判决，中山三院、药品经销商要承担连带赔偿责任。质量管理六大系统介绍质量管理体系六大系统 质量管理体系物料系统机构与人员系统实验室控制厂房设施与设备系统质量保证系统生产系统工艺用水药品生产工艺中使用的水，包括：饮用水、纯化水、注射用水。质量管理体系之-质量保证系统管理制剂产品应有清场检查表,并经车间相关人员检查确认后方可进行下一批的生产。一级召回：使用该药

5、品可能引起严重健康危害；完成文件的起草和审批，一般由QA负责印刷。必要时，将变更提交给合同给予方进行预批准取样规程已经建立并获得批准。四、变更的管理也称GMP要求的变更。生产运行部：负责组织全公司的日常生产计划、指挥及调度工作。纠偏限度 action levels：系统的关键参数超出可接受标准，需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。质量保证部门-QA：简化调查：原因明确和已知验证(validation)：系指能证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的一系列活动。（3）物料的发放与使用质量管理体系之质量管理体系之-机构与人员机构与人员副总经理研究院质量放行人

6、质量受权人计量电气部董事长总经理人力资源部质量检验部采购物控部质量保证部国内贸易部安全环保部生产运行部生产车间机械动力部医贸公司国际贸易部 公司组织机构图副总经理质量保证部门-QA：=供应商的审计和批准=各类有关质量的文件的审核和批准=仓储和生产现场的GMP符合性的监督=产品（成品）放行=产品国外注册和客户GMP审计=其它一切与质量有关的事务各部门主要职责各部门主要职责 QC：负责进厂原辅料、包装材料、出厂成品的取样及检验；负责工艺用水、洁净厂房尘埃粒子、微生物的检测。机械动力部：负责公司动力、能源、设备、建筑物、构筑物的管理及组织设备设施的安装运行确认。计量电气部：负责制定、完善计量检测的质

7、量保证体系，负责选择、配置满足使用要求的计量器具，负责计量器具的采购、搬运、校准、维修等的管理及适用性评价。各部门主要职责人力资源部：负责人力资源配置及人员培训的综合管理。生产运行部：负责组织全公司的日常生产计划、指挥及调度工作。采购物控部：负责生产所需原辅料、包装材料的采购供应，负责物料运输及仓储管理。各部门主要职责 国内贸易部：负责原料药的国内销售。国际贸易部：负责原料药的国外销售。医药贸易公司：负责制剂的国内销售。生产车间：负责按GMP 要求组织生产。研究院：负责新产品的研制开发及申报注册并负责部分新产品的生产。安全环保部：负责公司安全生产、环境保护及ISO14001 环境管理体系的运行

8、。质量管理体系之质量管理体系之-物料系统的管理物料系统的管理 定义 物料的管理 供应商的管理一、定义物料(material)：指原料、辅料和包装材料等。例如：化学药品制剂的原料是指原料药；原料药的原料是指用于原料药生产的除包装材料以外的其他物料。供应商（Supplier）：提供物料、设备、仪器、试剂、服务等产品的组织或个人，包括生产商及供货商。生产商是指生产并提供产品的。供货商是指提供产品的，仅仅负责物料的经营。二、物料的管理（1）物料的分类 对物料实行A、B、C 三级管理，按物料对产品质量、技经指标等的影响程度及物料本身质量稳定情况，分为A、B、C 三类管理。A）对于合格的物料，仓库保管员根

9、据车间的生产计划需求进行发放。对主要使用人群的危害影响；工具容器：包括生产、取样等工具，物料或工具容器等内外清洁，无明显上批残留物。3 在设备、设施的管理中应用质量风险管理批准流程同变更预批准流程。主要设备以及容器具都应有合适的状态标识以描述设备当前所处工作或清洁状态如：运行、待用、禁用（清洗、待清洗、检修）等，内容包括：设备名称、设备工艺编号、状态、内容物及批号（如适用）、日期、操作者等。前验证（prospective validation）：亦称首次验证，系指一项工艺、过程、系统、设备或材料在正式投入使用前进行的，按照设定的验证方案进行的验证（1）启动质量风险管理程序药品生产质量管理六大系

10、统介绍工具容器：包括生产、取样等工具，物料或工具容器等内外清洁，无明显上批残留物。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。质量管理体系之-机构与人员中间过程控制发生的小偏差，但不影响最终产品质量或放行标准；四、变更的管理1 工艺验证的前提条件二、物料的管理u A 类物料A）关键物料，对产品质量有明显影响的物料，原料药起始物料，精制溶媒和合成API 结构所需的重要物料等。b)用于原料药生产的对产品质量、技经指标等影响较大的化工原料；c)具有疯牛病（BSE）、感染性海绵状脑病（TSE）、转基因生物（GMO）风险的物质；二、物料的管理d)制剂原辅料，包括原料药、辅

11、料等；e)直接接触药品的内包材；f)标签及印有标签内容的包装材料，如药品标签、印刷纸盒、铝塑组合盖、说明书、纸箱、纸盒、收缩膜、原料药用包装桶、编织袋，以及出口原料药用托盘、布基胶带、封条等。g)其他：对产品信息产生影响的或对产品质量有影响的辅助物料如印字油墨等。二、物料的管理uB类物料a)除A 类以外的生产用原料；b)生产中影响产品质量的直接接触物料的消耗性材料，包括筛网、滤包等c)制剂包装用格架、泡沫盒、原料包装用垫板、桶的防盗扣、封箱胶带等。d)发运用的外包装材料，如打包带、缠绕膜、打包扣等；二、物料的管理uC 类物料：a)五金及非生产用的试剂、试药等材料；b)试验室用的化工原料；c)仓

12、库 车间周转用托盘。二、物料的管理（2）物料的采购 化工产品、原料药、制剂产品使用的原辅料、包装材料的采购依据公司下达的产品产量计划及消耗定额，由采购物控部编制采购计划，采购。在批准的供应商目录内采购。二、物料的管理（3）物料的检验a）采购的物料由仓库保管员按照规定进行验收。b）验收合格后，由仓库保管员请验，QC进行现场取样。C）QC根据QA制定物料质量标准及检验操作规程检验，并出具报告。二、物料的管理（3）物料的发放与使用A）对于合格的物料，仓库保管员根据车间的生产计划需求进行发放。B）车间对领用的物料认真核对，正确标识，并按照生产任务投料。C）物料的发放及使用过程中要建立物料发放与使用记录

13、，并做好标志，确保使用正确无误，并由追踪性。二、物料的管理（4）标签及包装材料管理 包装材料：用于药品及食品包装的各种材料总称。标签：药品的标签是指药品包装上印有或者贴有的内容，分为内标签和外标签。印刷包装材料：印有产品名称、适应症、批准文号、生产企业等内容的包装材料，包括标签、印刷内包装材料，印刷纸盒纸箱等。内包材：内包材是指直接接触药品的包装材料。二、物料的管理管理要求：专人管理：包装材料应当由专人按照操作规程发放，并采取措施避免混淆和差错，确保用于药品生产的包装材料正确无误。专库（或区）管理：印刷包装材料应当设置专门区域妥善存放。二、物料的管理 法规符合：药品的包装印刷文字及版式设计要符

14、合药监部门的法令法规。物料平衡：发放量、使用量、结存量应进行平衡。不合格标签、说明书及印刷纸盒等印有标签内容的印刷包材不得退货，作报废销毁处理。特殊情况需退货的纸箱应对文字做一定破坏才能退货，并有相应的批准及记录。新产品、新工艺及重大工艺改进在投入正式生产时，首先要进行生产前验证。放行人员必须要经过授权一 定义在新版文件生效的同时，废止的文件按原文件的发放渠道收回，并在文件收发记录上登记。新增的供应商档案中还应包括：变更申请表、供应商调查表。BMR或其它文件中有小错误，但对操作没有影响。待检（或等待）：以黄色标牌标识。（5）管理的系统方法cfu/4小时(2)审核人员审核时应审核变更可能影响的区

15、域，评估变更风险大小以及是否会影响质量、安全、环保等领域。四、变更的管理但留作参考的废止文件不得在工作现场出现。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。记录要使用不能擦拭的笔，如钢笔、中性笔等填写，不能用铅笔填写。验证(validation)：系指能证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的一系列活动。二、物料的管理 标签不得以任何形式转让、出售或外流，不得涂改或移作它用。标签、说明书专库、专柜，按品种分类加锁保管。包装材料在仓库实行分类、分区、分批存放。印刷纸盒的品种、规格和数量必须严格管理。三、供应商的管理（1）供应商

16、的分类 对供应商也实行A、B、C 三级管理，供应A 类物料的供应商为A 类供应商；供应B 类物料的供应商为B 类供应商；供应C 类物料的供应商为C 类供应商。三、供应商的管理（2）供应商的评估uA 类和B 类供应商的定期评价 年度评定 供应商现状调查 现场质量审计等。三、供应商的管理（3）供应商的变更u 要求：更换供应商时应按照批准的程序进行更换。原料药的起始物料的生产商变更、制剂用原料药的生产商、内包材的材质变更属于重大变更，其余A 类物料及供应商的变更属于一般变更，B 类物料及供应商的变更属于微小变更，除非经过评估应需提高变更控制程度的。变更流程三、供应商的管理u 供应商目录的管理 每年Q

17、A会同采购物控部、车间等有关部门修订A 类和B 类物料供应商名录，A 类供应商名录由公司分管领导批准，B 类供应商名录由QA批准。采购物控部必须按“供应商名录”列出的供应商进行采购，未经许可不得新增采购来源。C 类供应商名录由采购物控部制定，报QA备案。供应商目录每年由QA组织修订一次。三、供应商的管理u 采购物控部应分别建立A、B、C 类供应商档案，由专人负责。u 供应商档案必须包括:供应商概况、营业执照、税务登记证、组织机构代码证、联系方式、生产工艺描述、供应商业绩评定表及供应商现状调查表。新增的供应商档案中还应包括：变更申请表、供应商调查表。质量管理体系之质量管理体系之-生产系统的管理生

18、产系统的管理 批号的管理 标识的管理 清场的管理批号的管理一、定义二、批号的编制原则三、生产日期、有效期、失效期在新版文件生效的同时，废止的文件按原文件的发放渠道收回，并在文件收发记录上登记。（8）互利的供方关系五、投诉的分类及处理程序售后服务，处理客户投诉在新版文件生效的同时，废止的文件按原文件的发放渠道收回，并在文件收发记录上登记。产品因质量问题引起投诉的；1 需进行验证的清洗方法：也称GMP要求的变更。责令召回药品监督管理部门经过调查评估，认为药品存在安全隐患，药品生产企业应当召回药品而未主动召回的，下达责令召回通知书，责令药品生产企业召回药品。商业批：是针对客户或合同要求混合生产批以增

19、加单批规模，用于销售而形成的批产品。专业部门应根据变更的性质、范围，产品质量潜在影响的程度将变更分类。例如：化学药品制剂的原料是指原料药；生产工艺需要进行再验证。专库（或区）管理：印刷包装材料应当设置专门区域妥善存放。在新版文件生效的同时，废止的文件按原文件的发放渠道收回，并在文件收发记录上登记。一、定义 批：在规定限度内具有均一性质和质量，并在一定生产周期内生产出来的一定数量的产品。批号：用于识别“批”的一组数字或字母加数字。用之可以追溯和审查该批药品的生产历史。商业批：是针对客户或合同要求混合生产批以增加单批规模，用于销售而形成的批产品。商业批的形成是将具有同一规格标准的物料混合以得到均匀

20、的产品，混合前每一个将混合的批号应是用确定的同一工艺生产的，而且每批都经分析检验并证明是符合规定标准的。余品：每批产品包装剩余的尾料。二、批号的编制原则（1）原料药 原料药成品的生产批号以一个混合设备生产的产品为一批，一般以七位数排列，年（后2 位）+月（2 位）+剂型号（2 位）+流水号（2位）。二、批号的编制原则（2）固体制剂（片剂、胶囊剂、颗粒剂与其他）不分品种规格按月编制流水号，年（后2 位）+月（2 位）+剂型号（2 位）+流水号（2 位），共八位数字。（5）化工产品、医药中间体 按年（后2 位）+月（2 位）+三位年流水号，共七位数排列。三、生产日期、有效期、失效期（1）原料药 明

21、鑫制药：生产批结束后包装剩余料，返回脱色、精制等工序，不将余料混入下批成品中。在国内销售的产品：有效期为生产日期加效期后的月份提前一个月，表示为“有效期至XXXX 年XX 月”。销往国外的产品：有效期为生产日期加效期后的月和日，提前一天，例如：2016 年01 月02 日的生产日期，三年有效期2019 年01 月01 日到期。三、生产日期、有效期、失效期（2）（3）固体制剂（片剂、胶囊剂、颗粒剂与其他）以备料日期为生产日期，以一个混合器一次混合得到的物料为一批。一、产品标识二、物料的标识三、产品的追溯四、设备的标识一、产品标识1 本公司生产的原料药（1）标识形式：用外包装上的标签/插页或唛头标

22、识。（2）标识内容：本国品标识的内容包括：药品名称、生产批号、质量标准、批准文号、包装规格、生产日期、有效期、生产企业、贮藏及运输注意事项或其他标记。出国品标识的内容包括：药品名称、生产批号、质量标准、包装规格、生产日期、失效期/复验期、生产企业、生产地址，或者按顾客要求增加相关标识。一、产品标识2 制剂成品 标签分为内标签和外标签。内标签内容至少包括：通用名称、规格、生产批号等内容。外标签内容至少包括：药品名称、成份、规格、适应症、用法用量、生产企业、批准文号、生产批号、生产日期、有效期。一、产品标识 标识形式：a)通用外包装箱用箱贴标识，专用箱(盒)标识直接印制在箱(盒)面上，产品包装时加

23、盖批号、生产日期、有效期等。b)注射剂在安瓿上印字标识，针盒为印刷品，标签内容直接印在小盒上;输液瓶以标签标识。c)固体制剂（包括保健品）在包装瓶/盒上印字或标签标识。部分片剂可使用带字片模，胶囊剂可使用印字胶囊。d)软膏剂以软管上印字标识。一、产品标识3 进厂化工原料、原辅料、包装材料、出厂的化工产品 标识内容至少包括：品名、规格、生产厂家、产品批号。标识形式：a)汽车液体原料凭货物清单标识；b)液体贮罐在贮罐外注明品名标识，标识牌上标明品名、批号；c)固体物料、桶装液体原料逐件标识品名、批号，检验合格后逐件标识我公司给定的批号。一、产品标识4 生产过程的中间体 标识内容：品名、批号、数/批

24、量。标识形式：以物料卡或凭货位牌逐件标识。二、物料状态标识 待检（或等待）：以黄色标牌标识。合格：以绿色标牌标识。不合格：专区存放，以红色标牌和红色线绳围栏标识。进厂化工原料、制剂原辅料、包装材料取样后，应在取样的货物外包装贴上“取样证”，以黄色标牌标识。检验合格的凭检验报告单以绿色标牌标识，在货物上逐件贴“合格证”，袋装物料加盖绿色批号和“合格”字样。检验不合格的凭检验报告单移入不合格区，逐件贴“不合格证”，或加盖“不合格红色标识”。不合格区必须上锁管理，防止非预期的使用。二、物料状态标识 超限物料：桶/箱装物料上逐件贴“超限使用证”；袋装物料加盖“超限”字样。超限使用证要盖住不合格证。放行

25、的成品用绿色货位卡，如顾客特殊需求，在外包装上贴合格证。车间按区域分批存放中间体及成品，用黄色、绿色、红色货位卡分别标识出待验区、合格区、不合格区，每件物料都应有物料卡或标签标识其品名、批号、数量等物料信息。三、产品的追溯 产品入库，仓库保管员须做好入库登记(登记内容应包括:品名、规格、数量、批号、来源、编号等)，填写货位卡，做到帐、卡、物相符，以保持可追溯性。产品生产全过程的追溯，按产品的名称、批号通过各种生产记录、批记录、台帐等进行追踪。出库成品应建销售记录，内容包括:品名、规格、发货时间、批号、数量、发货去向等，以保持成品销售的可追溯性。四、设备标识 所有设备、容器具都应按设备工艺编号管

26、理标准进行编号并在设备上标注，保证在本单位内能唯一识别。主要设备以及容器具都应有合适的状态标识以描述设备当前所处工作或清洁状态如：运行、待用、禁用（清洗、待清洗、检修）等，内容包括：设备名称、设备工艺编号、状态、内容物及批号（如适用）、日期、操作者等。永久性安装的管路应有适当标识以表明内容物名称及流向。纯化水使用点进行编号标识。定义 换批清场 周期性清洗 换产品清场 案例一、定义 清场对生产现场的环境、设备、管路、工具容器、物料、文件等所进行的清理活动。换批清场：简称批清，是同一产品不同批号之间的清场。周期性清场：是同一产品在生产一定周期后的清场。换产品清场：指同一生产线上，更换生产品种或制剂

27、规格时进行的清场。二、换批清场1、原则 环境：整个岗位清洁，无积尘，无与生产无关的物品，无乱堆放物料。物料：制剂产品整个生产现场应无上一批遗留的原辅料、包装材料、半成品、成品；原料药产品生产现场的不同批号的中间体和成品应按批存放并明显标识。余品按要求扎口包装，标识清楚。文件：制剂产品及原料药精、干、包工序生产现场无上批产品遗留的文件等。二、换批清场 生产设备及管路：设备、离心机（包括滤包）及管路、软接等内外清洁，无明显上批残留物，根据产品特性要求建立相应SOP 和记录。工具容器：包括生产、取样等工具，物料或工具容器等内外清洁，无明显上批残留物。二、换批清场2 操作清场完毕，填写清场记录,按清洗

28、规程要求由岗位操作人员确认合格后方可进行下一批的生产。制剂产品应有清场检查表,并经车间相关人员检查确认后方可进行下一批的生产。连续使用的设备可将清场情况记录在BPR 上，非专用或者非连续使用的设备要建立单独的设备清洗记录。三、周期性清洗 适用于同品种连续生产的设备、厂房环境、物料等的清洁。1 一般原则和要求：原料药产品的各工序应基于风险评估的原则，根据产品物料特点和实际情况规定合适的周期性清洗方式、检查要求、清洗周期、停工后实施清场的时间限制及清洗合格后的有效期等。原料药成品工序的设备、环境的清洗周期不得超过一个月。制剂同一品种或规格连续生产时，应定期进行清场。三、周期性清洗 a)环境：使用适

29、宜的清洗剂或溶剂对整个生产厂房包括墙壁、顶棚、门窗等做彻底清洗，清洗时如现场存有物料应做好防护措施，要求：整个岗位清洁，无积尘，无与生产无关的物品，无乱堆放物料；b)物料：制剂产品整个生产现场应无上一批遗留的原辅料、包装材料、半成品、成品；原料药产品生产现场的不同批号的原料、中间体和成品应按储存条件按批密封存放并明显标识。c)文件：制剂产品及原料药精、干、包工序生产现场无上批产品遗留的标签等。三、周期性清洗 d)生产设备及管路：设备、离心机（包括滤包）及管路、软接等使用适宜的清洗剂或溶剂，按规定的方法进行清洗，软管、软连接、滤包、料袋等制定清洗方式以及更换周期。要求各个设备及配件内外清洁，无明

30、显上批残留物，根据产品特性要求建立相应SOP 和记录。e)工具容器：包括生产、取样等工具，物料或工具容器等使用适宜的清洗剂或溶剂对所有工具进行清洗，要求内外清洁，无明显上批残留物。三、周期性清洗 2 每台/套设备、每件工具容器等分别建立清洗记录。清洗时，填写清洗记录，车间质量监督人员复查，填写清场检查表，合格后签字确认。3 精、干、包工序及制剂产品的清洗除车间检查外，还要由QA人员复查合格后，签发清场合格证。清场检查表及清场合格证纳入清场后生产的第一批批记录中。4 清洁后超过有效期的，开工前应重新进行清洗，其要求视同周期性清场。四、换产品清场 适用于非专用生产线转产不同产品时的设备、厂房环境、

31、物料等的清洁。1 一般原则和要求 a)环境、厂房：使用适宜的清洗剂或溶剂对整个生产厂房包括墙壁、顶棚、门窗排风口和风道，洁净度监测合格后，方可使用。b)物料：生产现场无前次产品遗留的原辅料、包装材料、半成品及成品等。四、换产品清场2 应基于风险评估的原则，根据被清洗产品的特性制订适宜的清洗方法,共用设备容器等清洗方法必须经过验证，同时物料残留的分析方法也要经过验证，利用经过验证的清洗方法实施清洗时,每次换产可不必验证，但要抽查关键部位的物料残留。四、换产品清场3 每台/套设备建立清洗记录。清场时，填写清场记录,按清洗规程要求进行目检和残留物料检验；车间质量监督人员复查，填写清场检查表，合格后签

32、字认可；QA人员检查合格后签发清场合格证，方可进行下一产品的生产，并更换产品标识牌。四、换产品清场c)文件：生产现场无前次产品遗留的文件，如SOP、BPR 等。d)生产设备及管路：按经过验证的规定的方法进行清洗，设备管路阀门等内外清洁，更换所有软接、离心滤包等专用物品。e)工具容器：移走前次产品专用的可移动的物品，生产或取样工具、容器等；使用适宜的清洗剂或溶剂对所有工具（包括共用的、不共用的）进行清洗，使内外清洁，无前次产品残留物。五、案例上海华联药厂药物损害事件2007 年7、8 月份，国家药品不良反应监测中心分别接到上海、广西、北京、安徽、河北、河南等省的报告，反映部分医院在使用上海医药(

33、集团)有限公司华联制药厂部分批号的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷后，一些白血病患者出现行走困难等神经损害症状。国家食品药品监管局和卫生部联合发出通知，暂停生产、销售和使用华联制药厂部分批号的甲氨蝶呤和阿糖胞苷。9 月5 日，卫生部和国家食品药品监管局再次发出通知，暂停生产、销售和使用该厂所有批号的甲氨蝶呤和阿糖胞苷。事件原因：经过调查，甲氨蝶呤、阿糖胞苷鞘内注射后引起的损害，与两种药品的部分批号产品中混入了微量硫酸长春新碱有关，与清场、标识等有关。事件结果：最终该厂的药品生产许可证被吊销，没收该厂的违法所得，并给予按照药品管理法最高处罚外，相关责任人被处理。质量管理体系之质量管理体系之-厂房与设

34、施设备系统厂房与设施设备系统 的管理的管理 洁净室的管理 制药用水的管理 定义 洁净级别的区域划分 洁净室（区）洁净度的检测 洁净室（区）温度、湿度及压差控制 洁净室的管理 与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气、惰性气体的管理一、定 义 定义洁净室（区）cleanroom(zone)：对尘粒及微生物污染规定需进行环境控制的房间或区域。其建筑结构、装备及其使用均具有减少对该区域内污染源的介入、产生、滞留的功能。其他相关参数诸如：温度、湿度、压力也有必要控制。一、定 义 洁净度cleanliness：洁净环境中单位体积空气中含大于或等于某一粒径的悬浮粒子的统计数量来区分的洁净程度。局部空气净化lo

35、calizedairpurification：仅使室内工作区域特定的局部空间的空气含悬浮粒子浓度达到规定的空气洁净度级别的方式。一、定 义 悬浮粒子airborneparticle：用于空气洁净度分级的空气悬浮粒子尺寸在0.1m 1000m 的固体和液体粒子。对于悬浮粒子计数测量仪，一个微粒球的面积或体积产生一个响应值，不同的响应值等价于不同的微粒直径。一、定 义 静态at-rest：静态：洁净室（区）在净化空气调节系统已安装完毕且功能完备的情况下，但是没有生产设备、原料或人员的状态。动态operational：洁净室（区）处于正常生产状态，设备在指定的方式下进行，并且有指定的人员按照规范操作

36、。沉降菌settlingmicrobes:通过自然沉降原理收集到活微生物粒子，通过专用培养基，在适宜的生长条件下繁殖到可见的菌落数。一、定 义 警戒限度alertlevels：系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正措施的限度标准。纠偏限度actionlevels：系统的关键参数超出可接受标准，需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。2010 版GMP 洁净级别及监测高 风 险 操 作 区，如 灌 装 区、放 置 胶 塞 桶 和 与 无 菌 制 剂 直 接 接 触 的 敞口 包 装 容 器 的 区 域 及 无 菌 装 配 或 连 接 操 作 的 区 域，应 用

37、 单 向 流 操 作台（罩）维 持 该 区 的 环 境 状 态。单 向 流 系 统 在 其 工 作 区 域 须 均 匀 送风，风 速 为0.36-0.54m/s（指 导 值）。应 有 数 据 证 明 单 向 流 的状态并经验证。在密闭的隔离器或手套箱内，可使用较低的风速。物料应当由指定人员签名批准放行 GMPGMPA A 级 级指无菌配制和灌装等高风险操作A 级洁净区所处的背景区域。B B 级 级指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。C C 级 级D D 级 级指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。空气悬浮粒子的标准规定GMPGMP洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静

38、态 动态(3)0.5m 5.0m(2)0.5m 5.0mA 级(1)3520 20 3520 20 B 级 3520 29 352000 2900C 级 352000 2900 3520000 29000D 级 3520000 29000不作规定 不作规定微生物监测的动态标准GMPGMP洁净度级别浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu/4 小 时(2)表面微生物接触（55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A 级 1 1 1 1B 级 10 5 5 5C 级 100 50 25D 级 200 100 50三、洁净室（区）洁净度的检测 洁净室（区）内每一个房间，包括缓冲间均应定期检测。洁净室

39、（区）内一般分洁净生产区和洁净辅助区，洁净生产区指物料暴露环境，一般包括：结晶室、离心间、干燥间、待检室、包装室，制剂灌装间、配药间、称量间等，洁净辅助区指除物料暴露环境的其他洁净房间，一般包括缓冲间、通道、内楼梯、二次更衣室等，洁净级别要求与相应生产环境的级别一致。四、洁净室（区）温度、湿度及压差控制 洁净室(区)温度与湿度 根据产品特性、生产工艺对洁净室(区)温、湿度进行控制，有特殊要求的应制订适宜的温度和相对湿度标准，无特殊要求的温度可控制在18 26C。四、洁净室（区）温度、湿度及压差控制 压差 根据工艺布局配备有指示压差的装置，并应标注合格警戒限度。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净

40、区之间的压差应当不低于10 帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。五、洁净室的管理 药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。洁净室应当配置空调净化系统 室内应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，应当避免出现不易清洁的部位，避免积尘，便于有效清洁。五、洁净室的管理 洁净室（区）内地面、墙壁等内表面，以及洁净室（区）内使用的工器具、清洁工具等应定期进行消毒，消毒剂定期更换，防止产生耐药菌株。洁净室

41、（区）内配备的水池、地漏应便于清洗。洁净室（区）内人员数量应严格控制。六、与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气、惰性气体的管理 洁净级别至少应符合生产相应产品的级别。应无水无油1 定义 工艺用水药品生产工艺中使用的水，包括：饮用水、纯化水、注射用水。饮用水为天然水经净化处理所得的水,其质量符合国家生活饮用水卫生标准。纯化水为饮用水经蒸馏法、反渗透法、离子交换法或其他适宜的方法制备的制药用水。不含任何附加剂。注射用水为纯化水经蒸馏所得的水。应符合细菌内毒素试验要求。2 制药用水的适用范围水质类别 适用范围 饮用水 制备纯化水水源；原料药合成工序生产用水，如配料、溶解、洗涤等。纯化水 口服制剂、外

42、用药配料；制备注射用水水源；注射剂热处理洗瓶；非无菌原料药精制、洗涤用水；直接接触药品（包括原料药）的设备、器具等洗涤用水。2 制药用水的适用范围水质类别 适用范围 注射用水 注射剂配药；注射剂最后洗瓶水（经过滤后使用）；无菌原料药的精制、洗涤用水。3 纯化水、注射用水的要求（1）水的制备、储存和分配应能防止微生物滋生和污染；（2）系统应形成闭路循环，应考虑系统的运行方式和消毒方式，消毒方式要明确，比如巴氏消毒、蒸汽消毒、臭氧消毒等；（3）管路的设计应有一定的倾斜度（一般为0.1-0.3%），应保证能放空管路中的存水；3 纯化水、注射用水的要求（4）储罐、管路应无毒、耐腐蚀，抛光度和材质应符合

43、要求，最好为316L 不锈钢，分配系统中阀门应采用隔膜阀；（5）管道应采用氩弧焊接，抛光度应符合要求（6）纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。3 纯化水、注射用水的要求（7）纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水应采用循环，注射用水应采用70 以上保温循环。（8）制水设备及其输送系统的清洗、消毒的方法、周期应当经过验证，并按照经验证过的清洗操作规程对纯化水、注射用水系统进行定期清洗、消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程

44、处理，并有记录。质量管理体系之质量管理体系之-质量保证系统质量保证系统管理管理产品投诉与召回的管理产品放行的管理验证、偏差、变更的管理风险控制的管理文件体系的管理一、文件管理体系 定义 公司的文件结构 文件管理的一般要求 文件管理的内容一、定义J 文件：信息及其承载媒体。示例：记录、规范、程序文件、图样、报告、管理标准、SOP、工艺规程、质量标准。一、定义工作中经常会碰到的一些文件名称定义：|SOP:又称标准操作规程，经批准用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样、检验、生产等药品生产活动的通用性文件。|BPR:指批生产记录，用于记述每批药品生产、质量检验和放行审核的所有文件和记录，

45、可追溯所有与成品质量有关的历史信息。一、定义|工艺规程：为生产特定数量的成品而制定的一个或一套文件，包括生产处方、生产操作要求和包装操作要求，规定原辅料和包装材料的数量、工艺参数和条件、加工说明（包括中间控制）、注意事项等内容。|DMF:药物主文件，应国际药品注册相关法规要求向出口国政府部门或药品注册证（MA)持有人提供注册的一份反映药品化学、生产、控制及管理内容的综合性技术文件。二、公司的文件结构二、公司的文件结构 公司文件包含了公司的质量方针、质量目标，产品的工艺规程、产品的操作指导、产品的质量标准、产品的检验标准、产品的售后追踪与服务等个方面，涵盖了研发、生产、采购、贮存、销售、检验各个

46、环节。三、文件管理的一般要求u 文件应该被批准u 文件应能够追溯u 现场文件是有效的u 文件是受控的四、文件管理的内容（1）文件的起草、审核，批准 文字简练、明确、易懂，符合企业活动的实际情况，格式与要求符合文件编写导则。QA给定唯一文件号，规定分发范围、印刷数量，操作性文件需要规定生效日期、失效日期。按照职责划分，由相关单位及人员进行审核批准。与质量有关的文件必须经QA审核、批准。较高层次的文件要由质量副总或总经理批准。四、文件管理的内容（2）文件的印刷发放 完成文件的起草和审批，一般由QA负责印刷。印刷完后，操作性文件QA需编制编号作为受控标识，编号一律使用兰色三位数字，编号盖于文件首页右

47、上角，由001 开始编号。对操作性文件，QA负责在文件生效日期前及时下发到有关单位，QA和各单位建立“文件收发记录”，逐级登记、记录、发放到使用人。四、文件管理的内容 文件原件及一份复印件交公司办档案室存档。文件需要增加发放数量时，申请单位填写文件复制审批表，说明增加的原因和数量，经QA分管人员批准后，由QA复制并发放。四、文件管理的内容（3）培训 培训应在文件批准后与生效前之间实施，并做好培训记录。根据文件修订的深度和广度，确定培训的程度，修改多的由修订单位和人力资源部组织培训，简单换版的由各使用单位组织适用人员培训。四、文件管理的内容（4）保管使用 文件持有部门或个人要保管好文件，做到整洁

48、、不得随意注释、涂画，不缺页、不丢失、不做未经批准的更改。各种文件、记录的填写应及时、真实、永久、完整、清晰，并且要有填写日期和填写人签名。记录要使用不能擦拭的笔，如钢笔、中性笔等填写，不能用铅笔填写。记录要按规定进行修改，并保持原数据清晰可见，不准用刀片刮、修正液等方式修改。保证追踪性。四、文件管理的内容（5）文件变更 年度文件评审，对于管理性标准的，QA每年下发文件评审表，相关部门对文件的适用性进行审核，以决定是否修改换版。文件运行过程中，如果发现有缺陷、法律法规或上级文件有变化，由QA随时组织修订。对文件不适宜的条款公司员工可向原起草部门或QA提出修改建议，由QA组织进行修改。四、文件管

49、理的内容（6）收回和销毁 在新版文件生效的同时，废止的文件按原文件的发放渠道收回，并在文件收发记录上登记。需留作参考的废止文件须加盖“作废”标识，并在文件发放记录“备注”栏登记；但留作参考的废止文件不得在工作现场出现。四、文件管理的内容总结：药品生产过程中，文件既是规范及指导生产操做的依据，也是追踪及反映药品生产过程的证据。文件是企业的“法”，质量体系对文件的要求就是有法可依、依法操作、按法记录。二、风险控制的管理一、定义二、管理内容与方法三、风险管理的应用一、定义|风险Risk:伤害（harm）出现的可能性和严重性|质量风险管理QualityRiskManagement:在产品生命周期内，对

50、药品的的质量风险进行评估，控制，交流和评审的系统程序|产品生命周期ProductLifecycle:产品所经历的所有阶段，包括最开始的开发阶段，后来的批准前阶段，批准后阶段，再到产品的终止。|风险接受RiskAcceptance:接受风险的决定一、定义|风险分析RiskAnalysis:与确定的危害(theidentifiedhazard)相关的风险估计|风险评估RiskAssessment:在风险管理过程中，对用于支持风险决定的信息进行组织的系统程序|风险交流RiskCommunication:在决策者和其它涉众（stakeholder）之间进行的风险和风险管理方面信息的交流和共享|风险控制