(2.7)--第二十一章逆转录病毒.ppt

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1、第二十一章逆转录病毒重点难点重点难点重点重点HIV结构特征结构特征HIV传播途径传播途径HIV综合防治措施综合防治措施难点难点HIV复制过程复制过程第一节第一节人类免疫缺陷病毒人类免疫缺陷病毒人类免疫缺陷病毒人类免疫缺陷病毒HIV于于1983年由年由FranoiseBarr-Sinoussi和和LucMontagnier分离并鉴定为逆转录病毒，为艾滋病的病原体。分离并鉴定为逆转录病毒，为艾滋病的病原体。2008年获得诺贝尔奖。年获得诺贝尔奖。人类免疫缺陷病毒人类免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiencyVirus，HIV)目录目录一、生物学性状一、生物学性状二、致病性与免疫性二、

2、致病性与免疫性三、微生物学检查原则三、微生物学检查原则四、防治原则四、防治原则五、特殊护理措施五、特殊护理措施逆转录病毒科（逆转录病毒科（Retroviridae）含有逆转录酶的含有逆转录酶的RNA病毒，以病毒，以RNA为遗传物质，指导为遗传物质，指导DNA合成，逆转了转录的常规方向。逆转录病毒科对合成，逆转了转录的常规方向。逆转录病毒科对人类致病的主要有人类致病的主要有：人类免疫缺陷病毒人类免疫缺陷病毒人类嗜人类嗜T淋巴细胞淋巴细胞病毒病毒获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征（acquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS）1981年年12月月1日发现第一例艾

3、滋病患者日发现第一例艾滋病患者。世界艾滋病日世界艾滋病日即即为为12月月1日日：提高全民对本病世界传提高全民对本病世界传播的意识播的意识。艾滋病日的标志是红丝带。艾滋病日的标志是红丝带。该病以免疫系统进行性损伤直至崩溃、高度致死性该病以免疫系统进行性损伤直至崩溃、高度致死性为主要特征。为主要特征。HIV感染已遍及全球，为最重要的公共卫生问题之一。感染已遍及全球，为最重要的公共卫生问题之一。逆转录病毒共同特征逆转录病毒共同特征球形，有包膜，表面有刺突球形，有包膜，表面有刺突基因组：两条相同基因组：两条相同+ssRNA核心有逆转录酶、整合酶核心有逆转录酶、整合酶复制特征：逆转录、整合复制特征：逆转

4、录、整合病毒的组织嗜性由宿主细胞病毒的组织嗜性由宿主细胞的受体决定的受体决定成熟的病毒以芽生方式释放成熟的病毒以芽生方式释放核心：核心：RNA,含逆转录酶含逆转录酶衣壳：由病毒结构蛋白组成衣壳：由病毒结构蛋白组成其中其中gp24有高度特异性有高度特异性包膜：表面含有：包膜：表面含有：gp120糖蛋白糖蛋白gp41糖蛋白糖蛋白生物学特性生物学特性(一一)形态结构形态结构HIV核心核心病毒基因组及功能病毒基因组及功能RNA，9-10kb含有三个结构基因：含有三个结构基因：gag，pol，env六个调节基因：六个调节基因：tat，rev，nef，vif，vpr，vpu/vpx基因基因编码蛋白编码蛋白

5、蛋白质的功能蛋白质的功能结构基因结构基因 gag gagp24p24和和p7p7衣壳蛋白和核衣壳蛋白衣壳蛋白和核衣壳蛋白p17p17内膜蛋白内膜蛋白 pol pol反转录酶反转录酶有反转录酶活性和有反转录酶活性和DNADNA聚合酶活性聚合酶活性RNARNA酶酶HH水解水解RNARNA：DNADNA中间体中的中间体中的RNARNA链链蛋白酶蛋白酶切割前体蛋白切割前体蛋白整合酶整合酶使病毒使病毒DNADNA与细胞与细胞DNADNA整合整合 envenvgp120gp120与宿主细胞表面的与宿主细胞表面的CD4CD4分子结合分子结合gp41gp41介导病毒包膜与宿主细胞膜融合介导病毒包膜与宿主细胞膜

6、融合HIV结构基因及其编码蛋白结构基因及其编码蛋白基因基因编码蛋白编码蛋白蛋白质的功能蛋白质的功能调节基因调节基因 tat tatTatTat反式激活蛋白，激活反式激活蛋白，激活HIVHIV基因的转录基因的转录 rev revRevRev调节调节mRNAmRNA的剪接和促进的剪接和促进mRNAmRNA转运至细胞质转运至细胞质 Nef Nef NefNef提高提高HIVHIV的复制能力和感染性的复制能力和感染性 HIV结构基因及其编码蛋白结构基因及其编码蛋白病毒的变异病毒的变异HIV病毒复制病毒复制细胞表面的CD4分子是HIV的主要受体，CCR5,CXCR4是辅助受体+ssRNA+ssRNA:-

7、ssDNAssDNA:+ssDNA+ssRNA病毒的变异病毒的变异病毒的受体-CD4+细胞HIV病毒复制病毒复制逆转录酶逆转录酶VRNA+（模板）（模板）cDNA-RNA:DNA杂交体杂交体RNA酶酶H水解亲代水解亲代RNADNA-合成合成dsDNADNA+整合酶整合酶C染色体染色体转录转录RNA前前V 拼接成拼接成mRNA修饰成子代修饰成子代VRNA多聚多聚V蛋白质蛋白质Prase裂解裂解核衣壳核衣壳V结构、非结构蛋白结构、非结构蛋白 V体体Integration 型别与抗原变异型别与抗原变异HIV-1(多数多数)，HIV-2HIV高度变异，高度变异，env基因最易发生变异，使其变得基因最易

8、发生变异，使其变得gp120抗原变异，使病毒逃避宿主免疫系统的免疫清除。抗原变异，使病毒逃避宿主免疫系统的免疫清除。分离培养分离培养新鲜分离的人正常新鲜分离的人正常T细胞。此外细胞。此外H9，CEM等等T细胞株可细胞株可用用抵抗力抵抗力HIV对外界环境的抵抗力弱，离开人体后，常温下在对外界环境的抵抗力弱，离开人体后，常温下在血液或分泌物内只能生存数小时至数天，在自然条件血液或分泌物内只能生存数小时至数天，在自然条件下则不能存活。下则不能存活。高温、干燥以及常用消毒药品都可以杀灭这种病毒。高温、干燥以及常用消毒药品都可以杀灭这种病毒。1.传染源传染源HIV无症状携带者、无症状携带者、AIDS病人

9、（血液、乳汁、唾液、病人（血液、乳汁、唾液、精液、阴道分泌物等）精液、阴道分泌物等）2.主要传播途径主要传播途径性传播性传播血液传播：输血，血制品，骨髓血液传播：输血，血制品，骨髓/器官移植，共用污染器官移植，共用污染的注射器、针头的静脉药瘾者等的注射器、针头的静脉药瘾者等母婴传播：胎盘、产道；母乳喂养、密切接触母婴传播：胎盘、产道；母乳喂养、密切接触致病性致病性致病机制致病机制HIV致病特点：选择性的损伤表达致病特点：选择性的损伤表达CD4+分子，造成以分子，造成以CD4+T细胞缺损、功能障碍为中心的严重免疫缺陷。细胞缺损、功能障碍为中心的严重免疫缺陷。CD4+T细胞损伤细胞损伤产生大量未整

10、合的产生大量未整合的病毒病毒DNA，阻碍细，阻碍细胞生物合成胞生物合成表达的病毒蛋白插表达的病毒蛋白插入细胞膜、病毒出入细胞膜、病毒出芽释放，使细胞膜芽释放，使细胞膜通透性通透性 受染细胞与正常的受染细胞与正常的CD4+T细胞吸附、融细胞吸附、融合，成多核巨细胞合，成多核巨细胞 HIV感染诱导感染诱导CD4+T细胞凋亡细胞凋亡 受染细胞膜上的病毒抗受染细胞膜上的病毒抗原激活原激活CTL的直接杀伤的直接杀伤作用；也可与特异性作用；也可与特异性Ab结合诱导结合诱导ADCC 受染细胞膜上的病毒抗原受染细胞膜上的病毒抗原与细胞膜上与细胞膜上MHC-II分子有分子有共同抗原，产生自身免疫共同抗原，产生自

11、身免疫HIV致致CD4+T细胞损伤细胞损伤直接损伤作用细胞免疫功能低下细胞免疫功能低下淋巴细胞数淋巴细胞数CD4+T细胞、细胞、CD8+T细胞比例倒置细胞比例倒置T细胞增生反应低下细胞增生反应低下迟发型超敏反应减弱迟发型超敏反应减弱/消失消失HIV感染导致免疫缺陷，表现为：感染导致免疫缺陷，表现为：体液免疫功能低下体液免疫功能低下病程早期，病程早期，BC多克隆激活，引起血清免疫球蛋白增加。多克隆激活，引起血清免疫球蛋白增加。病程晚期，病程晚期，Ab免疫应答降低。免疫应答降低。免疫特点免疫特点1.机体产生中和机体产生中和Ab急性期可中和血中病毒，但不能清除病毒。急性期可中和血中病毒，但不能清除病

12、毒。2.机体的细胞免疫反应（机体的细胞免疫反应（ADCC，CTL，NK）NK细胞是机体在抗细胞是机体在抗HIV感染早期的重要抗病毒防线，可感染早期的重要抗病毒防线，可非特异性杀伤病毒感染细胞。非特异性杀伤病毒感染细胞。CTL可杀伤感染的细胞，可杀伤感染的细胞，阻止病毒扩散，但不能清除潜伏病毒。阻止病毒扩散，但不能清除潜伏病毒。HIV一旦感染机一旦感染机体，将终身携带。体，将终身携带。临床表现临床表现急性期、无症状期、急性期、无症状期、AIDS相关综合征、免疫缺陷期相关综合征、免疫缺陷期1.急性期急性期初次感染初次感染2-4周，发热、头痛、咽炎、淋巴结肿大等。血清周，发热、头痛、咽炎、淋巴结肿大

13、等。血清中出现中出现HIV抗原，从外周血、脑脊液、骨髓细胞可分离出病抗原，从外周血、脑脊液、骨髓细胞可分离出病毒，血液循环中毒，血液循环中CD4+T细胞数量显著减少。细胞数量显著减少。v2.无症状期无症状期v无症状，血中病毒量明显下降，但病毒可在淋巴结中继续无症状，血中病毒量明显下降，但病毒可在淋巴结中继续进行低水平的增殖，并不断有少量病毒释放入血，病人的进行低水平的增殖，并不断有少量病毒释放入血，病人的血液及体液均具有感染性。血清中可检出血液及体液均具有感染性。血清中可检出HIV抗体，但病抗体，但病毒滴度低。毒滴度低。v3.AIDS相关综合征相关综合征v持续一个月以上的淋巴结肿大、发热、疲乏

14、、盗汗、体重持续一个月以上的淋巴结肿大、发热、疲乏、盗汗、体重下降及慢性腹泻等全身症状。部分病人为神经精神症状，下降及慢性腹泻等全身症状。部分病人为神经精神症状，如记忆力减退、精神淡漠、性格改变、头痛、癫痫等如记忆力减退、精神淡漠、性格改变、头痛、癫痫等v4.免疫缺陷期免疫缺陷期vCD4+T明显下降，血清中明显下降，血清中HIV抗体阳性。引起严重免疫缺抗体阳性。引起严重免疫缺陷，合并各种机会性感染和恶性肿瘤。陷，合并各种机会性感染和恶性肿瘤。v机会性感染：原虫感染（弓形虫病）、病毒感染（带状疱机会性感染：原虫感染（弓形虫病）、病毒感染（带状疱疹是疹是AIDS发病前兆）、细菌感染（链球菌、肺炎球

15、菌、发病前兆）、细菌感染（链球菌、肺炎球菌、流感嗜血杆菌所致肺炎在流感嗜血杆菌所致肺炎在AIDS中发病率高，结核病是最中发病率高，结核病是最常见感染）、真菌感染（肺孢子菌所致的肺孢菌肺炎）常见感染）、真菌感染（肺孢子菌所致的肺孢菌肺炎）vAIDS相关恶性肿瘤：卡波西肉瘤、淋巴瘤、宫颈侵袭性相关恶性肿瘤：卡波西肉瘤、淋巴瘤、宫颈侵袭性的肿瘤的肿瘤AIDS病人病人鹅口疮鹅口疮AIDS病人病人念珠菌性肺炎念珠菌性肺炎卡波齐肉瘤卡波齐肉瘤微生物学检查微生物学检查1.HIV成分检测成分检测（1）HIV逆转录酶逆转录酶（2）HIV-Ag（P24）1.（3）培养）培养C中有无中有无VDNA（4）电镜观察）电

16、镜观察V颗粒颗粒2.血清血清Ab的检测的检测EIA：筛查试验筛查试验WB法、法、RIP：确证试验：确证试验综合措施综合措施广泛宣传教育，普及预防措施广泛宣传教育，普及预防措施控制传染源，建立监测系统控制传染源，建立监测系统切断传播途径：性、血、母婴切断传播途径：性、血、母婴尚未有合适疫苗尚未有合适疫苗防治原则防治原则HIV疫苗疫苗HIV疫苗临床研究结果均不理想，只有在建立了与临床疫苗临床研究结果均不理想，只有在建立了与临床保护效果有关的免疫指标以后才能加速保护效果有关的免疫指标以后才能加速HIV疫苗的研究。疫苗的研究。HIV疫苗种类疫苗种类减毒活疫苗减毒活疫苗灭活疫苗灭活疫苗蛋白疫苗蛋白疫苗D

17、NA疫苗疫苗病毒载体疫苗病毒载体疫苗DNA-病毒载体疫苗联合免疫病毒载体疫苗联合免疫教育教育性传播性传播非高度的传染性非高度的传染性化学药物治疗化学药物治疗突变选择突变选择抵抗抵抗但但抑制复制抑制复制减少突变的可能性减少突变的可能性抗抗-HIV的策略的策略HighlyActiveAnti-RetroviralTherapyHAART：两种脱氧核苷类似物逆转录酶抑制剂和：两种脱氧核苷类似物逆转录酶抑制剂和一种蛋白酶抑制剂一种蛋白酶抑制剂Nowalso：两种脱氧核苷类似物逆转录酶抑制剂和：两种脱氧核苷类似物逆转录酶抑制剂和一种非核苷一种非核苷抗病毒治疗：抗病毒治疗：“鸡尾酒疗法鸡尾酒疗法”一种蛋白酶抑制剂一种蛋白酶抑制剂+两种逆转录酶抑制剂。抑制两种逆转录酶抑制剂。抑制HIV复复制的制的2个关键环节。个关键环节。AZT3TCddCddI