抗菌药物的临床治疗新进展.ppt

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1、抗菌药物的临床应用进展张沪生 临床常用抗生素的分类及其特点细菌耐药问题几种临床常见耐药细菌的治疗抗真菌药主要主要内容内容 感染是临床最常见的病症，是老年患者的首要直接死因，合理应用抗生素是医生不可缺少的重要本领之一。近年来，由于新的抗菌药物的不断上市，致病原的种类分布及耐药性有了很大的变化，同时由于免疫抑制剂、抗肿瘤药物的大量应用以及机械通气等有创技术的推广。难治性、多重耐药细菌所致的院内感染也有增多的趋势，这就要求我们不断的学习、更新和补充必要的知识。抗生素的发现与发展抗感染药的几个概念n抗生素抗生素:由微生物合成，微生物在生长过程中为生存竞由微生物合成，微生物在生长过程中为生存竞 争的需要

2、，产生抑制或杀灭其他微生物的化学物质。争的需要，产生抑制或杀灭其他微生物的化学物质。青霉素青霉素G G、红霉素、庆大霉素、红霉素、庆大霉素n半合成抗生素半合成抗生素：由微生物合成的抗生素为基础，对其：由微生物合成的抗生素为基础，对其 结构进行改造形成的新的化合物。结构进行改造形成的新的化合物。氨苄西啉、头孢唑啉、丁胺卡那氨苄西啉、头孢唑啉、丁胺卡那n抗菌药抗菌药：人工化学合成的抗菌药：人工化学合成的抗菌药 磺胺、喹诺酮类磺胺、喹诺酮类n抗生素的后效应 Post antibiotic effect（PAE）细菌接触抗生素后，去除抗生素细菌仍然受到抑制的现象nTMIC：血药浓度超过MIC的维持时间

3、nTMIC%=给药间隔MIC90T TMICMIC给药间隔TMIC303040%40%起效起效起效起效 40 4050%50%保证有效细菌清除保证有效细菌清除保证有效细菌清除保证有效细菌清除内酰胺类占50.93（其中头孢菌素占31.9青霉素占19.03%）喹诺酮类占19.57氨基糖甙类占8.36大环内脂类占3.96林可霉素和克林霉素类糖肽类四环素类磺胺类目前在国内应用较多的几类抗菌药物目前在国内应用较多的几类抗菌药物按化学结构按化学结构分类分类 按杀菌活性分类按杀菌活性分类n时间依赖型时间依赖型 -内酰胺类内酰胺类 大环内酯类大环内酯类 克林霉素克林霉素n浓度依赖型浓度依赖型 喹诺酮类喹诺酮类

4、 氨基糖甙类氨基糖甙类 抗生素作用机制n阻断细胞壁合成:青霉素 万古霉素n阻断核糖体蛋白合成:氨基糖甙类 四 红n影响细胞膜通透性:抗真菌药n影响叶酸代谢:磺胺 异胭肼n阻断DNA RNA合成:喹诺酮类 利福平临床抗微生物感染的原则n病人治疗失败的可能性增加12倍n病人病情的延误及并发症带来的精神和肉体的痛苦，以及经济上的损失n整体病房对于此耐药株的抗生素敏感绿下降n实施医师法后，若不规范用药所造成的医疗纠纷，医生必须负有法律责任不规范给药对于临床医生潜在的威胁为了保护医生的切身利益，病人利益，避免医疗纠分必须严格按照各产品说明书处方，并督促护士严格执行 -内酰胺类 1.具有-内酰胺环 2.时

5、间依赖型 3.G+有一定的PAE，G-无PAE 4.半衰期短，需多次给药NHHCCONHCn特点：n给药方法：MIC入小壶入小壶100ml500ml短短长长无效无效1、分类、分类天然青霉素（如青霉素G）青霉素类耐酶青霉素（如甲氧苯青霉素）广谱青霉素（如氯苯青霉素）第一代（如头孢唑啉先锋5）第二代（如头孢呋新西力欣）第三代（如头跑哌酮先锋必）第四代（如头孢吡啰、头孢吡肟）头孢菌素类内酰胺酶抑制剂（舒巴坦、他唑巴坦）单环类（如氨曲南）碳青霉烯类（如亚胺培南）头孢烯类（如氟氧头孢）非典型内酰胺类特点：特点：一般血药浓度较高，抗菌谱广，杀菌力强，毒性较低注意：注意：（1）耐药菌株增多（2）此类药物在肺

6、组织中的浓度往往只是血浓度的几分之一，在避免毒性情况下，需要适当增大剂量。（3）对于院外感染的经验治疗多数对肺炎链球菌作用不强，不应作为首选。2.已开始在临床上应用的新药已开始在临床上应用的新药 此类药物的发展方向此类药物的发展方向:提提高高内内酰酰胺胺酶酶的的稳稳定定性性,扩扩大大抗抗菌菌谱谱,增增强强抗抗菌菌活活性性,改改善善药药代代动动力力学学,延延长长半半衰衰期期,提提高高口口服服药药物物的的生生物利用度物利用度,增强进入组织和浆膜腔的能力等增强进入组织和浆膜腔的能力等.(1)-内酰胺酶的抑制剂内酰胺酶的抑制剂 因因细细菌菌对对此此类类抗抗生生素素最最主主要要的的耐耐药药机机制制是是产

7、产生生-内内酰酰胺胺酶酶将将其其水水解解,近近年年来来,也也开开发发了了多多种种-内内酰胺酶抑制剂的合剂酰胺酶抑制剂的合剂.-内酰胺类与内酰胺类与-内酰胺酶抑制剂的复方制剂内酰胺酶抑制剂的复方制剂 复方制剂 剂型 适应症 用法及剂量口服 静滴阿莫西林-克拉维酸 流感杆菌、肺炎球菌、摩拉卡他及 口服1片，3-4次/d阿莫西林 0.25,0.51.0其产酶株，产酶金葡菌，产酶肠杆 静滴1.2g，3-4次/d克拉维酸 菌科细菌及厌氧菌等感染 氨苄西林-舒巴坦(凯德林)流感杆菌、肺炎球菌、摩拉卡他及 口服2片，2次/d氨苄西林 0.22(双脂)0.5其产酶株，产酶金葡菌，产酶肠杆 静滴1.5-3g/次

8、，舒巴坦 0.1470.25菌科细菌及厌氧菌等感染 2-3次/d替卡西林-克拉维酸(特美汀)产酶肠杆菌科细菌、绿脓杆菌及厌 静滴3.1g/次或替卡西林 3.0氧菌感染 3.2g/次克拉维酸 0.1,0.23-4次/天派拉西林-他唑巴坦 产酶肠杆菌科细菌、绿脓杆菌及厌 静滴4.5g，3-4次/d派拉西林 4.0氧菌感染他唑巴坦 0.5头孢哌酮-舒巴坦产酶肠杆菌科细菌、绿脓杆菌及厌静滴2g，2-3次/d头孢哌酮1.0氧菌感染舒巴坦1.0表中哌拉西林他唑巴坦表中哌拉西林他唑巴坦,也称他唑西林也称他唑西林（Tazocillin）：是他唑巴坦（Tazobactan）与哌拉西林的1:8合剂，他唑巴坦的抑酶

9、广度与强度要优于舒巴坦与棒酸。应当强调指出的是：应当强调指出的是：表中的药物只是部分解决了内酰胺酶产生的耐药问题，因现有酶抑制剂虽对普通质粒介导的内酰胺酶有效（包括超广谱ESBL）而对染色体介导及金属内酰胺酶完全无效。（2）碳青酶烯类与第四代头孢菌素）碳青酶烯类与第四代头孢菌素 亚按培南是我国临床医师熟知的亚按培南是我国临床医师熟知的碳青酶烯类药物碳青酶烯类药物,他的优点是对他的优点是对内酰胺酶十分稳定内酰胺酶十分稳定,抗菌谱广抗菌谱广,几乎几乎能覆盖所有常见的需氧与厌氧致病菌能覆盖所有常见的需氧与厌氧致病菌,近年来近年来,又开发又开发出新的出新的碳青酶烯类盘尼培南碳青酶烯类盘尼培南(Pani

10、penem/betamipron)与与美洛培南美洛培南(Meropenem).广谱抗生素广谱抗生素,对金属酶产生菌以外的需氧和厌氧对金属酶产生菌以外的需氧和厌氧的革兰氏阳性与阴性细菌引起的重症感染的革兰氏阳性与阴性细菌引起的重症感染泰能：亚胺培南西司他丁（泰能：亚胺培南西司他丁（1:1）肠杆菌属肠杆菌属假单胞菌属假单胞菌属不动杆菌属不动杆菌属沙雷氏菌属沙雷氏菌属不良反应为不良反应为 胃肠道的反应：恶心、呕吐与腹泻胃肠道的反应：恶心、呕吐与腹泻 约有约有1的皮疹反应的皮疹反应 静脉炎可占到静脉炎可占到1.7 另有另有0.3年龄较大过去有惊厥史或有中枢神经年龄较大过去有惊厥史或有中枢神经系统疾病者

11、用药后系统疾病者用药后有发生惊厥有发生惊厥的报道。的报道。第四代头胞菌素是从第三代发展而来，已开始应用第四代头胞菌素是从第三代发展而来，已开始应用于临床的有三种。于临床的有三种。中文名 英文名 开发单位 上市国家 年份头孢匹罗 CefpiromeHoechst瑞典 1992头孢吡肟 CefepimeB.M.S瑞典 1993头孢唑兰 Cefozoran武田 日本 1995一一般般来来说说,与与碳碳青青酶酶烯烯类类相相比比,第第四四代代头头孢孢同同样样对对革兰氏阴性杆菌、-内酰胺酶稳稳定定但但对对ESBLs(ESBLs(超超广广谱谱酶酶)的的稳稳定定性性则则不不如如前前者者.与与第第三三代代头头孢

12、孢相相比比抗抗菌菌谱谱扩扩大大,特特别别是是对对G G+球球菌菌,血血药药浓浓度度增增高高,透透过过血血脑脑屏屏障障能能力力增增加加.目目前前临临床床上上推推荐荐用用于于细细菌菌性性脑脑膜膜炎炎、医医院院获获得得性性肺肺炎炎、机机械械通通气气相相关关性性肺肺炎炎、败败血血症症、粒粒细细胞胞减减少少并并感感染染及及严重社会获得性肺炎严重社会获得性肺炎。细菌耐药性细菌耐药性细菌的耐药性抗生素敏感菌耐药菌耐药菌多重耐药菌nIntrinsic resistance 固有耐药 细菌染色体基因决定，代代相传的天然耐药性。肠道阴沟杆菌-青霉素 绿脓杆菌-氨苄西啉 链球菌-庆大霉素nAcquired resi

13、stance 获得耐药 细菌在接触抗生素后，改变代谢途径，使自身对抗生素具有不被杀灭的抵抗力 细菌耐药的主要机制细菌耐药的主要机制灭活酶产生灭活酶产生抗生素靶位点改变抗生素靶位点改变 孔蛋白改变，细胞壁孔蛋白改变，细胞壁/膜膜 通透性改变通透性改变抗生素靶位点改变抗生素靶位点改变 孔蛋白改变孔蛋白改变 细胞壁细胞壁/膜膜 通透性改变通透性改变n1996年，WHOWHO传染病监测传染病监测控制处通过卫生部在中国控制处通过卫生部在中国合作开展的细菌耐药性监合作开展的细菌耐药性监测工作。测工作。n1998年，欧洲、澳大利亚、欧洲、澳大利亚、美国等美国等2525个国家在丹麦集个国家在丹麦集会，专门讨论

14、对付细菌耐会，专门讨论对付细菌耐药性的策略，并形成哥本药性的策略，并形成哥本哈根建议书。哈根建议书。n19991999年，美国十大政府机构共同拟定了一项控制年，美国十大政府机构共同拟定了一项控制细菌耐药性的专题计划，以对付日益严重的细菌细菌耐药性的专题计划，以对付日益严重的细菌耐药性对人类健康造成的威胁。耐药性对人类健康造成的威胁。n20002000年年1111月，月，WHOWHO提出了遏制细菌耐药性蔓延的提出了遏制细菌耐药性蔓延的全球战略。全球战略。n在防治细菌耐药性及其传播的综合措施中，合理在防治细菌耐药性及其传播的综合措施中，合理应用抗菌药物和继续寻找新的治疗耐药菌感染的应用抗菌药物和继

15、续寻找新的治疗耐药菌感染的有效药物是摆在我们面前的重要任务。有效药物是摆在我们面前的重要任务。细菌耐药细菌耐药-全球性难题全球性难题1920192019601960 G+菌 葡萄球菌、链球菌1960196019701970 G-菌 铜绿假单胞等70年代末今 G+，G-菌nMRSMRSA 耐甲氧西林葡萄球菌nVREVRE 耐万古霉素肠球菌 nPRP PRP 耐青霉素肺炎链球菌 nESBLs ESBLs 超广谱 B-内酰胺酶（G-）nAmpC -内酰胺酶（G-）-内酰胺酶内酰胺酶-最主要的灭活酶最主要的灭活酶n到目前已发现到目前已发现400400多种多种n新的种类不断发现新的种类不断发现n对对-内

16、酰胺抗生素造成威胁内酰胺抗生素造成威胁当前临床关注的当前临床关注的-内酰胺酶内酰胺酶细菌对细菌对-内酰胺类耐药主要机制内酰胺类耐药主要机制 n-内酰胺酶：青霉素类、头孢类一、二代内酰胺酶：青霉素类、头孢类一、二代n产超广谱酶（产超广谱酶（extended-spectrum extended-spectrum-Lactamases，ESBLs ）：头孢三代）：头孢三代n染色体介导染色体介导AmpCAmpC酶酶n金属酶：嗜麦芽黄杆菌（对泰能天然耐药）金属酶：嗜麦芽黄杆菌（对泰能天然耐药）NHHCCONHCESBLs与与AmpC酶的特点酶的特点ESBLs AmpC诱导产生 诱导产生质粒介导 染色体或

17、质粒介导对三、四代头孢 对三代头孢耐药 及单环类耐药 对四代头孢大部分敏感对酶抑制剂部分敏感 对酶抑制剂不敏感对头霉菌素敏感 对头霉菌素耐药对碳青霉烯类敏感 对碳青霉烯类敏感 ESBLs的代表性菌株的代表性菌株大肠埃希菌肺炎克雷伯菌粘质沙雷菌弗劳地枸橼酸菌阴沟肠杆菌铜绿假单胞菌等1994-2001间间7879株革兰阴性菌的总敏感率趋株革兰阴性菌的总敏感率趋势势%年 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药 近十年来近十年来发展十分迅速的一类抗菌药物发展十分迅速的一类抗菌药物，犹如雨，犹如雨后春笋成为一个十分活跃的研究与应用领域，为临床后春笋成为一个十分活跃的研究与应用领域，为临床提供了具有广阔前景的一系列

18、新产品，不仅取代了其提供了具有广阔前景的一系列新产品，不仅取代了其他合成抗菌药原来的地位，并且以其独特的作用机制他合成抗菌药原来的地位，并且以其独特的作用机制广谱强效抗菌作用，以及临床药理的特点，广谱强效抗菌作用，以及临床药理的特点，成为当前成为当前抗感染的重要药物之一，但目前存在一定滥用的倾向，抗感染的重要药物之一，但目前存在一定滥用的倾向，应加以注意。应加以注意。1、喹诺酮类的特点、喹诺酮类的特点 n浓度依赖型n全合成抗菌药n抑制DNA回旋酶，阻断DNA复制nPAE长，2hn半衰期长，血药浓度高，组织分布广,对军团菌等细胞内繁殖的病原体亦有良好作用n用法：0.1(0.2)iv drop 4

19、0喹诺酮类抗菌药的作用机制喹诺酮类抗菌药的作用机制DNA促旋酶Gr(-)菌靶位 拓扑异构酶Gr(+)菌靶位降解降解 死亡死亡DNA2、值得注意的问题、值得注意的问题 此类药物作用机制为此类药物作用机制为抑制抑制DNA螺旋酶，从而影响螺旋酶，从而影响DNA的正常形态与功能，达到抗菌目的的正常形态与功能，达到抗菌目的，也就是抑制，也就是抑制核酸的代谢，发明之初曾被某些人认为不会产生耐药核酸的代谢，发明之初曾被某些人认为不会产生耐药性，但实际性，但实际对某些细菌产生很快对某些细菌产生很快，以大肠杆菌为例，以大肠杆菌为例，耐环丙沙星者在某院耐环丙沙星者在某院1990年为年为3，1993年则达年则达34

20、，近年某大医院近年某大医院ICU报告甚至达报告甚至达70以上以上，这一耐药率，这一耐药率远远高于其他国家，远远高于其他国家，提示此类药物在我国有滥用倾向，提示此类药物在我国有滥用倾向，已经证实细菌在喹诺酮药物间可产生交叉耐药已经证实细菌在喹诺酮药物间可产生交叉耐药，此种，此种状况继续下去，其后果十分严重。状况继续下去，其后果十分严重。动物实验证明动物实验证明影响幼年动物骨骼发育影响幼年动物骨骼发育，有潜在催崎，有潜在催崎作用。作用。在临床上神经系统不良反应比较多见，如在临床上神经系统不良反应比较多见，如头痛、头头痛、头晕、睡眠障碍、情绪变化晕、睡眠障碍、情绪变化等，严重者可出现等，严重者可出现

21、癫痛样癫痛样发作发作。该类药物有较严重的不良反应该类药物有较严重的不良反应目前在我国临床应用的此类药物多数目前在我国临床应用的此类药物多数对对G细菌、细菌、厌氧菌的作用软弱，对厌氧菌的作用软弱，对G细菌虽然细菌虽然MIC比较理比较理想，但因血浓度较低想，但因血浓度较低，所以，所以并不优于并不优于内酰胺内酰胺类药物类药物。一些品种存在着不良的药物相互作用，如一些品种存在着不良的药物相互作用，如减减低茶碱的清除率，使其血药浓度升高低茶碱的清除率，使其血药浓度升高，如，如依诺依诺沙星可升高沙星可升高5060，环丙沙星则为，环丙沙星则为30左右左右，此类药物多以原型从尿中排泄，其作用机制又此类药物多以

22、原型从尿中排泄，其作用机制又影响核酸代谢，国外生态学家也影响核酸代谢，国外生态学家也担心会对生态担心会对生态造成不良影响造成不良影响。3.新开发的药物新开发的药物 为为克克服服以以上上缺缺点点，90年年代代以以来来开开发发了了多多种种新新药药，计计有有50余种余种，已在国外应用已在国外应用，我国即将上市的有下表中诸种，我国即将上市的有下表中诸种.新喹诺酮类抗菌药新喹诺酮类抗菌药 中文名中文名 英文名英文名 开发单位开发单位 上市国家上市国家 年份年份 托氟沙星Tosufloxacin富山化学日本1990斯帕沙星Sparfloxacin大日本日本1993那氟沙星Nadifloxacin大塚日本1

23、993芦氟沙星RufloxacinMdeioianum意大利1992曲氟沙星TrovafloxacinPfither中国1998 新新的的品品种种主主要要是是提提高高了了对对G+细细菌菌及及厌厌氧氧菌菌的的抗抗菌菌活活性性，同同时也时也 减少不良反应方面作出了努力。减少不良反应方面作出了努力。第四代喹诺酮类抗菌药第四代喹诺酮类抗菌药-gemifroxacin（SB265805，LB20304）口服口服320mg，半衰期长，半衰期长，抗菌谱广，抗菌谱广，对对G菌菌具有很强的杀菌活性，同时也保具有很强的杀菌活性，同时也保持了对持了对G菌菌的抗菌活性，而且对的抗菌活性，而且对厌氧菌、支原体、厌氧菌、

24、支原体、衣原体衣原体也有一定的抗菌作用。也有一定的抗菌作用。作用机制：作用机制：有效地抑有效地抑制细菌制细菌DNA复制并发挥杀菌效能，对复制并发挥杀菌效能，对金葡、肺链金葡、肺链有有极强的活性，对极强的活性，对流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉氏菌、流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉氏菌、军团菌等军团菌等也具有很强活性，不良反应轻，具有较好也具有很强活性，不良反应轻，具有较好的临床应用前景的临床应用前景。另外，近年来随着我国水产养殖业的发展，另外，近年来随着我国水产养殖业的发展，每年有每年有上上百吨百吨 的氟喹诺酮类抗生素的氟喹诺酮类抗生素，撒在鱼塘内作为鱼类生，撒在鱼塘内作为鱼类生长和防治鱼病的重要措施长和防治

25、鱼病的重要措施。这种食用动物大量使用抗生。这种食用动物大量使用抗生素的现象已引起国内医药卫生部门和农业部门的高度关素的现象已引起国内医药卫生部门和农业部门的高度关注。据今年来国家细菌耐药性监测中心的报告，注。据今年来国家细菌耐药性监测中心的报告，发现我发现我国大肠埃希菌对氟喹诺酮类抗生素在国大肠埃希菌对氟喹诺酮类抗生素在50506060之间几之间几乎比欧美国家乎比欧美国家高十倍高十倍，而，而从国家医用细菌保藏中心取出从国家医用细菌保藏中心取出的的从从7070年代和年代和8080年代年代收集到的大肠埃希菌对氟喹诺酮类收集到的大肠埃希菌对氟喹诺酮类抗生素都很敏感抗生素都很敏感，这种现象是否与我国在

26、使用动物中大，这种现象是否与我国在使用动物中大量食用氟喹诺酮类抗生素类有关，尚需进一步作深入研量食用氟喹诺酮类抗生素类有关，尚需进一步作深入研究。究。欧共体在欧共体在19971997年和年和19991999年已分别取消了糖肽类抗生年已分别取消了糖肽类抗生素的兽用和杆菌肽、螺旋霉素、泰洛星素的兽用和杆菌肽、螺旋霉素、泰洛星作为饲作为饲料添加剂料添加剂。中国农业部于中国农业部于19971997年年9 9月公布实施了允许作为饲料月公布实施了允许作为饲料添加剂的抗生素品种及使用规定添加剂的抗生素品种及使用规定，但实际上在，但实际上在我国我国每年大约有每年大约有4000400050005000顿顿通过发

27、酵工艺生产的抗生通过发酵工艺生产的抗生素的菌丝体被用作食用动物的饲料素的菌丝体被用作食用动物的饲料，而，而在国外这些在国外这些菌丝体必须被焚烧菌丝体必须被焚烧。大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素1.抗菌活性抗菌活性 目目前前应应用用的的大大环环内内酯酯类类抗抗生生素素药药物物，其其抗抗菌菌活活性性范范围围主主要要在在于于G+球球菌菌、G球球菌菌、G+杆杆菌菌及及支支原原体体、衣衣原原体体、军军团团菌菌等等,除除个个别别新新的的品品种种外外，一一般般对对G杆菌无无效效。以以红霉素为为代代表表的的传传统统药药物物，因因其其消消化化道道副副作作用用较较大大病病人人顺顺应应性性差差，临临床床应应用用受受

28、到到限限制制。但但此此类类药药物物组组织织穿穿透透能能力力极极强强，组组织织中中浓浓度度往往往往是是血血中中的的数数倍倍甚甚至至十十几几倍倍，弥弥补补了了血血浆浆浓浓度度不不高高的的缺缺点点；并并且且，细细胞胞内内浓浓度度大大于于细细胞胞外外浓浓度度，有有利利于于杀杀灭在细胞内繁殖的病原体，如军团菌等。灭在细胞内繁殖的病原体，如军团菌等。2、回顾与发展、回顾与发展 大大环环内内酯酯类类抗抗生生素素是是一一类类用用于于治治疗疗呼呼吸吸系系统统等等感感染染安安全全、有有效效的的抗抗菌菌剂剂。14元元环环大大环环内内酯酯红红霉霉素素（1）大大环环内内酯酯类类抗抗生生素素中中口口服服应应用用最最广广泛

29、泛的的品品种种之之一一，然然而而在在胃胃酸酸的的作作用用下下红红霉霉素素迅迅速速降降解解为为无无活活性的产物，使其生物利用度降低性的产物，使其生物利用度降低。（2）红红霉霉素素的的降降解解产产物物会会增增强强刺刺激激肠肠胃胃的的蠕蠕动动导导致胃肠不适致胃肠不适。在在过过去去的的20年年中中人人们们急急切切的的研研制制开开发发增增强强对对酸酸稳稳定定的的大大环环内内酯酯类类药药物物，到到80年年代代初初筛筛选选到到了了第第二二代代大大环环内内酯酯类类抗抗生生素素即即半半合合成成红红霉霉素素衍衍生生物物，克克服服了了对对酸酸不不稳稳定定的的缺缺陷陷，且且保保持持着着良良好好的的抗抗菌菌效效果果，在

30、在这这些些第第二二代代大大环环内内酯酯类类抗抗生生素素中中最最为为成成功功，具具有有代代表表性性的的是是克克拉拉霉霉素素（clarthomycin）和和阿阿奇奇霉霉素素。阿阿奇奇霉霉素素改改善善了了对对流流感感嗜嗜血血杆杆菌菌的的活活性性，增增强强了了对对军军团团菌菌、衣衣原原体体和和弯弯曲曲杆杆菌菌的的活活性性，目目前前以以上上二二药药作作为为治治疗疗呼呼吸吸道道感染的一线药物，正享有在商业上的成功感染的一线药物，正享有在商业上的成功。老药（员环）麦迪霉素螺旋霉素白霉素交沙霉素乙烯螺旋霉素新药(14、15员环）红霉素、罗红霉素克拉霉素地红霉素阿奇霉素：员环耐药问题：耐药问题：随着大环内酯类抗

31、生素临床应用的增多，细随着大环内酯类抗生素临床应用的增多，细菌对其具有耐药性也逐渐上升，在菌对其具有耐药性也逐渐上升，在红霉素红霉素应用数应用数年后年后（1956年）年）即出现了即出现了耐药的葡萄球菌耐药的葡萄球菌，之后，之后又出现了又出现了耐药的链球菌耐药的链球菌，直至，直至1990年年耐药率上升耐药率上升至至29。细菌对大环内酯类抗生素的耐药机制主要为细菌对大环内酯类抗生素的耐药机制主要为靶位改变靶位改变，另，另外某些细菌产生外某些细菌产生灭活酶灭活酶破坏大环内酯类抗生素的结构，近年来破坏大环内酯类抗生素的结构，近年来的研究发现，的研究发现，主动外排系统在细菌对大环内酯类抗生素耐药机主动外

32、排系统在细菌对大环内酯类抗生素耐药机制中也起了重要的作用制中也起了重要的作用。由于。由于细菌对大环内酯类、林可酰胺类细菌对大环内酯类、林可酰胺类和奎奴普丁和奎奴普丁（链阳霉素（链阳霉素B）的诱导耐药作用的诱导耐药作用（iMLSB），或内，或内在耐药作用在耐药作用（cMLSB）正日益盛行正日益盛行，人们已努力投入以加紧，人们已努力投入以加紧开发第三代大环内酯类抗生素来对村这一问题，开发第三代大环内酯类抗生素来对村这一问题，1998年第年第38届届ICAAC会议上会议上，酮内脂类抗生素中开发成功的第一种药物，酮内脂类抗生素中开发成功的第一种药物HMR3647受到与会者的一致赞扬受到与会者的一致赞扬

33、，引起人们普遍的关注，并，引起人们普遍的关注，并认为具有突破性意义，目前正进入第认为具有突破性意义，目前正进入第期临床研究。期临床研究。氨基糖甙类氨基糖甙类 为广谱抗生素，为临床用来控制为广谱抗生素，为临床用来控制G-阴性杆菌，阴性杆菌，包包括绿脓杆菌及对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌感染括绿脓杆菌及对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌感染的常用抗生素类别之一，庆大霉素、妥布霉素、奈替的常用抗生素类别之一，庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星为本类主要的常用品种，米星、阿米卡星为本类主要的常用品种，链霉素链霉素是最是最早上市的氨基糖甙类抗生素，早上市的氨基糖甙类抗生素，因其对一般细菌抗菌作因其对一般

34、细菌抗菌作用不强，耳毒性均较庆大霉素为高用不强，耳毒性均较庆大霉素为高。该类抗生素抗菌谱较广，在该类抗生素抗菌谱较广，在肺组织中浓度稍高肺组织中浓度稍高于于内酰胺类内酰胺类，但因其耳毒性、肾毒性使其应用，但因其耳毒性、肾毒性使其应用受到很大限制。另外，受到很大限制。另外，单独用此药物，细菌可在短单独用此药物，细菌可在短时间内产生耐药，临床上多联合应用其他类抗生素时间内产生耐药，临床上多联合应用其他类抗生素治疗严重的感染，治疗严重的感染，因其因其与与内酰胺类联合应用有内酰胺类联合应用有“协同协同”作用作用，此两类联合比较常用，此两类联合比较常用，新的氨基糖新的氨基糖甙类甙类力求在减低毒性的同时，

35、增强对铜绿假单胞菌、力求在减低毒性的同时，增强对铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌的抗菌活性金黄色葡萄球菌的抗菌活性，尚未在我国临床应用，尚未在我国临床应用的有的有羟丁胺卡胞那霉素羟丁胺卡胞那霉素（Habekacin）、异丝氨庆、异丝氨庆大霉素大霉素（Isepamicin）等。等。几种难治的耐药菌几种难治的耐药菌1、克雷伯杆菌、克雷伯杆菌 是临床常见的病原体，近年来已成为医院感染中仅次于大肠埃希菌的重要是临床常见的病原体，近年来已成为医院感染中仅次于大肠埃希菌的重要条件致条件致病菌病菌，尤其是随，尤其是随内酰胺类抗生素的广泛应用，临床上产超广谱内酰胺类抗生素的广泛应用，临床上产超广谱内酰胺酶内酰胺酶

36、（extended-spectrum-lactameses,ESBLextended-spectrum-lactameses,ESBLS S)的克雷伯菌株日益增多，使医院感染的克雷伯菌株日益增多，使医院感染的治疗面临新的难题，的治疗面临新的难题，它存在于人体的肠道、呼吸道、水与谷物等处它存在于人体的肠道、呼吸道、水与谷物等处，当机体抵抗，当机体抵抗力下降时即可引起感染，临床上以呼吸道感染最为多见。产生力下降时即可引起感染，临床上以呼吸道感染最为多见。产生ESBLESBLS S 的肺炎克雷伯的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌等由于耐药性质粒的横向播散，按照菌和大肠埃希菌等由于耐药性质粒的横向播散，按照N

37、CCLSNCCLS标准如确认了产标准如确认了产ESBLESBLS S菌菌株，不管体外药敏结果如何，对所有青霉素类、头孢菌素类（第一四代）和氨曲株，不管体外药敏结果如何，对所有青霉素类、头孢菌素类（第一四代）和氨曲南均报告耐药，目前认为，南均报告耐药，目前认为，碳青酶烯类（亚胺培南等）是治疗产碳青酶烯类（亚胺培南等）是治疗产ESBLESBLS S 菌感染的首菌感染的首选药物，复合制剂可根据实验室药敏情况使用，但必须适当加大剂量。选药物，复合制剂可根据实验室药敏情况使用，但必须适当加大剂量。革兰阴性菌产革兰阴性菌产ESBLESBLS S耐药菌株常表现在多重耐药性，不仅给临床抗菌治疗带来极大困耐药菌

38、株常表现在多重耐药性，不仅给临床抗菌治疗带来极大困难，而且可造成严重的医院感染和流行。难，而且可造成严重的医院感染和流行。2、嗜麦芽窄食单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌一种条件致病菌，呼吸道感染发生率有上升趋势，一种条件致病菌，呼吸道感染发生率有上升趋势，尤其在老年、慢性、危重、免疫尤其在老年、慢性、危重、免疫力受损的病人以及院内的监护病房中更为突出，已成为医院感染的重要致病原之一力受损的病人以及院内的监护病房中更为突出，已成为医院感染的重要致病原之一，他是一种非发酵的他是一种非发酵的Gr(-)的杆菌。的杆菌。1960年年命名为嗜麦芽假单胞菌命名为嗜麦芽假单胞菌，1995年年更名为嗜更名为嗜麦芽窄食单

39、胞菌麦芽窄食单胞菌，其外膜的低渗透性是造成多种抗菌药物天然耐药的原因之一。对，其外膜的低渗透性是造成多种抗菌药物天然耐药的原因之一。对多种多种内酰胺类抗生素耐药是由于此菌产生青霉素酶、头孢菌素酶及含锌离子的内酰胺类抗生素耐药是由于此菌产生青霉素酶、头孢菌素酶及含锌离子的内内酰胺类酶所致，还可以水解超广谱抗生素亚胺培南。酰胺类酶所致，还可以水解超广谱抗生素亚胺培南。随着随着内酰胺酶抗生素的广泛应用，耐药菌迅速蔓延。金属内酰胺酶抗生素的广泛应用，耐药菌迅速蔓延。金属内酰胺酶类型和数量内酰胺酶类型和数量不断增多，严重影响了这一类优异抗生素的疗效。不断增多，严重影响了这一类优异抗生素的疗效。金属型（金

40、属型（B型）型）内酰胺酶由于其独特的作用机制几乎能水解现有的各类内酰胺酶由于其独特的作用机制几乎能水解现有的各类内酰内酰胺抗生素，没有相应的抑制剂投入应用，对其进一步深入研究并开发出高效的金属胺抗生素，没有相应的抑制剂投入应用，对其进一步深入研究并开发出高效的金属酶抑制剂是今后一个重要的方向。酶抑制剂是今后一个重要的方向。金属金属内酰胺酶的种类与特性内酰胺酶的种类与特性氨基酸序氨基酸序列差异列差异功能不功能不同同底物底物特征特征基因序列基因序列相似度相似度发现菌株发现菌株催化水解抗生素催化水解抗生素最大反应活最大反应活性需性需Zn离子离子数数第第B1B1蜡状芽孢杆菌蜡状芽孢杆菌青霉素类青霉素类

41、三三3a 3a 脆弱拟杆菌脆弱拟杆菌碳青霉烯类碳青霉烯类2个个Zn2+B B型型大大B3B3嗜麦芽糖寡养嗜麦芽糖寡养单胞菌单胞菌同上超广谱同上超广谱2 2个个ZnZn2+2+类类3b3bB2B2嗜水气单胞菌嗜水气单胞菌碳青霉烯类碳青霉烯类1 1个个ZnZn2+2+3c3c戈氏荧光杆菌戈氏荧光杆菌氨苄西林、头孢氨苄西林、头孢拉定拉定A A、C C、D D型型第一、第一、二、二、四类四类丝氨酸羟丝氨酸羟基基3、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌 绿假单胞菌是一种临床上最常见的引起严重院内获得性感染条件致病菌。由铜绿假单胞绿假单胞菌是一种临床上最常见的引起严重院内获得性感染条件致病菌。由铜绿假单胞菌引起的医

42、院内感染高达菌引起的医院内感染高达30以上，而呼吸道感染率更高，居病原菌之首。随着抗菌药物的以上，而呼吸道感染率更高，居病原菌之首。随着抗菌药物的广泛应用，细菌的耐药性变得越来越严重，使得治疗铜绿假单胞菌感染十分困难。由于铜绿广泛应用，细菌的耐药性变得越来越严重，使得治疗铜绿假单胞菌感染十分困难。由于铜绿假单胞具有比较特殊的细胞壁和细胞膜结构，对许多假单胞具有比较特殊的细胞壁和细胞膜结构，对许多-内酰胺类抗生素存在固有耐药。内酰胺类抗生素存在固有耐药。耐药机制：耐药机制：1、产生抗生素灭活酶或抗生素修饰酶，如产生、产生抗生素灭活酶或抗生素修饰酶，如产生-内酰胺酶、氨基糖苷钝化酶等。内酰胺酶、氨

43、基糖苷钝化酶等。2、改变抗菌药物作用的靶位，从而逃避抗菌药物的抗菌作用，如青霉素结合蛋白、改变抗菌药物作用的靶位，从而逃避抗菌药物的抗菌作用，如青霉素结合蛋白（PBPs）和）和DNA促旋酶等结构发生改变。促旋酶等结构发生改变。3、膜屏障与主动外排，限制药物到达其作用靶位。、膜屏障与主动外排，限制药物到达其作用靶位。4、形成生物膜（、形成生物膜（Biofilm），是细菌在生长过程中为了适应生存环境而形成的一种与游走细胞），是细菌在生长过程中为了适应生存环境而形成的一种与游走细胞相对应的存在形式，具有较强的耐药性和抵御机体免疫系统的能力。相对应的存在形式，具有较强的耐药性和抵御机体免疫系统的能力。

44、铜绿假单胞菌可以产超广谱铜绿假单胞菌可以产超广谱-内酰胺酶，并都能表达由染色体介导的内酰胺酶，并都能表达由染色体介导的AmpC酶。酶。4、不动杆菌、不动杆菌不动杆菌（不动杆菌（Acinetobater spp）是院内感染的重要致病菌，属机会致病菌。它广泛分）是院内感染的重要致病菌，属机会致病菌。它广泛分布在自然界、人体表面及体内，布在自然界、人体表面及体内，是唯一能在人类皮肤表面生存的革兰氏阴性杆菌。是唯一能在人类皮肤表面生存的革兰氏阴性杆菌。不动杆菌在医院环境中可长期存在，特别是机体抵抗力下降或免疫功能受损时，不动杆菌在医院环境中可长期存在，特别是机体抵抗力下降或免疫功能受损时，更易出现相关

45、的院内感染。在某些地方不动杆菌的感染甚至已超过了铜绿假单胞更易出现相关的院内感染。在某些地方不动杆菌的感染甚至已超过了铜绿假单胞菌。法国某医院菌。法国某医院ICU一年内分离出的一年内分离出的1018株细菌中，不动杆菌占株细菌中，不动杆菌占15.2，铜绿假单，铜绿假单胞菌占胞菌占8.3。临床上多重耐药不动杆菌感染死亡率高，治疗棘手。不动杆菌无处。临床上多重耐药不动杆菌感染死亡率高，治疗棘手。不动杆菌无处不在，环境的污染在不动杆菌的爆发流行中有重要意义。不在，环境的污染在不动杆菌的爆发流行中有重要意义。目前大多数不动杆菌具有多重耐药性。目前大多数不动杆菌具有多重耐药性。1998年年12月，全球首次

46、报道多重耐药月，全球首次报道多重耐药的不动杆菌在英国伯明翰某医院的不动杆菌在英国伯明翰某医院ICU病房第一次分离到。病房第一次分离到。耐药机制主要包括质粒介导及染色体介导耐药机制主要包括质粒介导及染色体介导1）灭活酶的产生灭活酶的产生2）青霉素结合蛋白的改变青霉素结合蛋白的改变3）细胞膜通透性的改变细胞膜通透性的改变 预防和治疗预防和治疗1）找出感染的源头。找出感染的源头。2）建立合理的抗生素使用策略，根据细菌耐药性的变迁，有计划的将抗建立合理的抗生素使用策略，根据细菌耐药性的变迁，有计划的将抗菌药物菌药物 分期分批交替使用。分期分批交替使用。3）合理使用碳青霉烯类抗生素，避免药物的过度使用。

47、合理使用碳青霉烯类抗生素，避免药物的过度使用。4）使用酶抑制剂，临床上常用的组合有舒巴坦）使用酶抑制剂，临床上常用的组合有舒巴坦/氨苄西林，舒巴坦氨苄西林，舒巴坦/头孢哌头孢哌酮。酮。5）非常规抗生素的使用，如：多粘菌素、西司他汀。）非常规抗生素的使用，如：多粘菌素、西司他汀。真菌感染 近年来，深部真菌感染正越来越威胁到患者的健康。美国SCOPE研究计划表明，美国医院1995到1998三年中，10617例次医院感染菌血症患者的血培养。革兰阳性菌占64.4%，革兰阴性菌占27%，真菌占8.4%，我国北京协和医院1953到1993年间，3447例尸检显示近20年的深部真菌感染率是15.6%，较后二

48、十年的1.5%有明显上升。分类n霉菌型：多细胞、霉菌n酵母型：单细胞、孢子、酵母浅表真菌病：侵犯表皮、毛发和甲板深部真菌病：侵犯真皮、粘膜和脏器 在一定条件下可播散引起全身感染 部位真性：球孢子、组织胞浆病，外源性感染，侵犯免疫力正常者条件性：念珠菌、曲霉菌、毛霉菌、隐球菌，内源性感染，长期抗生素、激素、免疫抑制剂、化疗、放疗、ARDS真菌环境基础病抗菌药侵袭性操作妊娠 由于侵袭性真菌病大多发生在有严重基础疾病的患者，预后严重，病死率高，例如念球菌病病死率可达40%，侵袭性曲霉病病死率可高达50%-100%。此外，近年临床分离的念球菌属中非白念球菌增多（如热带念球菌、光滑念球菌等），其耐药程度

49、亦较高；一些少见的真菌感染亦有所增多，如足放线病菌属、镰刀菌属等。临床表现n深部真菌感染的诊断相当困难，医生处理真菌疾病时应该明确是否有真菌感染，确定真菌感染始终是一个很棘手的问题。n有高危因素的患者应考率，可经验性抗真菌治疗肺部真菌感染的治疗原则的策略 n预防治疗，常用于高危但无明确证据的患者。当患者成为危险人群时，可能发展为长期重度的中性粒细胞减少。发展为侵袭性真菌感染的危险性很大。n经验性治疗，常用于高危但没有诊断依据的患者。当患者由于易感因素成为危险人群时，长期重度中性粒细胞减少，不明原因的持续发热，广谱抗菌药治疗无效，不能排除侵袭性真菌感染。n早期治疗：常用于高危并有一些证据的患者。

50、用于很可能患侵袭性真菌感染的证据。1）临床证据。2）真菌学证据 常用抗真菌药氟康唑（三唑类）氟康唑（三唑类）优点良好的药代动力学特点口服及胃肠外2种剂型耐受性好对白色念球菌确实有效是此类感染的金标准高剂量时可有药物相互作用缺点抗菌谱窄对霉菌没有作用抑真菌药，非杀真菌药某些品系的念球菌对其有原发性耐药爱滋病患者有可能耐药 伊曲康唑胶囊（三唑类）优点广谱抗真菌安全，耐受性好较少耐药缺点对曲霉菌属有杀菌作用口服吸收有时不稳定，不能快速达到治疗致命SFI所需血药浓度与某些药物有相互作用两性霉素B（多烯大环内酯类）优点 缺点广谱，疗效确切 即时毒性（过敏样）反应较少耐药 肾毒性杀真菌剂 推荐中心静脉输液