药物设计-第一章-药物设计的生命科学基础课件.pptx

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1、第一章第一章药物设计的药物设计的生命科学基础生命科学基础药物设计药物设计 第一节第一节 药物作用的生物靶点药物作用的生物靶点一、生物靶点的分类一、生物靶点的分类现已问世的几百种作用于受体的新药当中，绝大多数现已问世的几百种作用于受体的新药当中，绝大多数是是GPCR激动剂或拮抗剂。激动剂或拮抗剂。血管紧张素血管紧张素受体拮抗剂氯沙坦（受体拮抗剂氯沙坦（losartan）、依普）、依普沙坦（沙坦（eprosartan）。）。中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡（buprenorphine）、布托啡诺（）、布托啡诺（butorphanol）。）。1.以受体为靶点以受体为靶

2、点抗过敏性哮喘的白三烯（抗过敏性哮喘的白三烯（leukotriene，LT）受体拮抗）受体拮抗剂普仑司特（剂普仑司特（pranlukast）和扎鲁司特（）和扎鲁司特（zafirlukast）。）。抗胃溃疡的组胺抗胃溃疡的组胺H2受体拮抗剂西咪替丁（受体拮抗剂西咪替丁（cimetidine）、）、雷尼替丁（雷尼替丁（ranitidine）等。）等。2.以酶为靶点以酶为靶点由于酶是催化生成或灭活一些生理反应的介质和调由于酶是催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂，因此，酶构成了一类重要的药物作用靶点。控剂，因此，酶构成了一类重要的药物作用靶点。酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产酶抑制剂

3、通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用。理想的酶抑制剂类药物的浓度而发挥其药理作用。理想的酶抑制剂类药物应该对靶酶有高度的亲和力和特异性。物应该对靶酶有高度的亲和力和特异性。3.以离子通道为靶点以离子通道为靶点钠通道钠通道钠通道阻滞药（钠通道阻滞药（类类抗心律失常药抗心律失常药）：奎尼丁、利多）：奎尼丁、利多卡因、美西律、恩卡尼、普罗帕酮等。卡因、美西律、恩卡尼、普罗帕酮等。钙通道钙通道1，4-二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮杂类钙拮抗剂二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮杂类钙拮抗剂。钾通道钾通道钾通道阻滞药：胺碘酮、司美利特、索他洛尔。钾通道阻滞药：胺碘酮、司美利特、索他洛尔。4.以

4、核酸为靶点以核酸为靶点直接作用于核酸的调控方式直接作用于核酸的调控方式反义药物间接作用方式反义药物间接作用方式利用反义技术（利用反义技术（antisensetechnology）抑制癌细胞增）抑制癌细胞增殖。即用人工合成的或天然存在的寡核苷酸，以碱殖。即用人工合成的或天然存在的寡核苷酸，以碱基互补方式抑制或封闭靶基因的表达，从而抑制细基互补方式抑制或封闭靶基因的表达，从而抑制细胞增殖。胞增殖。缺点：脂溶性较差，不易跨膜转运至细胞内，且易缺点：脂溶性较差，不易跨膜转运至细胞内，且易受核酸酶水解。受核酸酶水解。1.具有多种单体的共聚物具有多种单体的共聚物（1）蛋白质多肽链的一级结构：蛋白质多肽链的

5、一级结构：无分支开链多肽、分无分支开链多肽、分支开链多肽和环状多肽支开链多肽和环状多肽，由遗传基因所决定。，由遗传基因所决定。（2）DNA和和RNA多聚核苷酸链的一级结构：多聚核苷酸链的一级结构：是物种遗是物种遗传的基础。传的基础。（3）多糖：多糖：同多糖同多糖、杂多糖。、杂多糖。二、生物大分子的结构与功能二、生物大分子的结构与功能（一）生物大分子结构方面的特征与共性（一）生物大分子结构方面的特征与共性2.具有多层次结构具有多层次结构（1）蛋白质的三维空间结构）蛋白质的三维空间结构二级结构：二级结构：-螺旋结构、螺旋结构、-折叠折叠结构结构三级结构三级结构：蛋白质分子在二级结构的基础上按一定：

6、蛋白质分子在二级结构的基础上按一定方式再行盘曲折叠而形成的空间结构。方式再行盘曲折叠而形成的空间结构。四级四级结构：多个具有三级结构亚基的聚集体。结构：多个具有三级结构亚基的聚集体。（2）DNA、RNA的三维空间结构的三维空间结构DNA：两条互相裹绕着的（：两条互相裹绕着的（53；35）、走向相反）、走向相反的多聚核苷酸链所组成。的多聚核苷酸链所组成。两条长链上的单核苷酸是相对的，每两个相对的单核苷两条长链上的单核苷酸是相对的，每两个相对的单核苷酸中的碱基间通过氢键互补配对。酸中的碱基间通过氢键互补配对。DNA分子中的碱基排列顺序蕴藏着无数的遗传信息。分子中的碱基排列顺序蕴藏着无数的遗传信息。

7、分子中部分结构的细微变化即意味着遗传基因的突变。分子中部分结构的细微变化即意味着遗传基因的突变。RNA：由与：由与A、G、C、U等碱基与相应的各种核苷酸等碱基与相应的各种核苷酸通过磷酸二酯键而形成的多核苷酸长链分子（通过磷酸二酯键而形成的多核苷酸长链分子（m-RNA；t-RNA；r-RNA）。）。以单链形式存在，通过自身回折而形成一定的空间以单链形式存在，通过自身回折而形成一定的空间构象。构象。腺嘌呤（腺嘌呤（A）与尿嘧啶（）与尿嘧啶（U）、鸟嘌呤（）、鸟嘌呤（G）与胞嘧）与胞嘧啶（啶（C）之间分别相互配对，形成许多短的二、三）之间分别相互配对，形成许多短的二、三级结构的局部双螺旋。级结构的局

8、部双螺旋。3.生物高分子结构的可变性生物高分子结构的可变性（1）一级结构的改变一级结构的改变生物大分子前体的激活或剪裁重组生物大分子前体的激活或剪裁重组某些单体的某些单体的化学修饰化学修饰接枝接枝（2）高级结构的改变高级结构的改变局部侧链热运动引起的构象改变局部侧链热运动引起的构象改变活性部位的构象改变活性部位的构象改变生物大分子的变构效应生物大分子的变构效应（3）结构可变性的幅度）结构可变性的幅度1.作用的专一性（锁作用的专一性（锁-钥关系）钥关系）酶酶-底物底物抗体抗体-抗原抗原DNA复制；复制；RNA转录转录糖链糖链识别特定的生物信号识别特定的生物信号2.作用的配合与协调作用的配合与协调

9、（二）生物大分子功能方面的特征与共性（二）生物大分子功能方面的特征与共性第二节第二节 药物与生物大分子药物与生物大分子靶点的相互作用靶点的相互作用 药物分子和靶点的结合除静电相互作用外，主要是通药物分子和靶点的结合除静电相互作用外，主要是通过各种化学键连接，形成药物过各种化学键连接，形成药物-靶点复合物。靶点复合物。一、药物与生物大分子靶点相互作用的化学本质一、药物与生物大分子靶点相互作用的化学本质1.共价键结合共价键结合有机磷杀虫药、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂类抗肿瘤药有机磷杀虫药、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂类抗肿瘤药2.非共价键的相互作用非共价键的相互作用离子键离子键离子离子-偶极；偶极偶极；偶极

10、-偶极偶极氢键氢键电荷转移电荷转移疏水相互作用疏水相互作用范德华力范德华力二、药物与生物靶点相互作用的适配关系二、药物与生物靶点相互作用的适配关系（一）药物与靶点的互补性（一）药物与靶点的互补性药物与靶点分子中电荷的分布与匹配药物与靶点分子中电荷的分布与匹配药物与靶点分子中各基团和原子的空间排列与构象药物与靶点分子中各基团和原子的空间排列与构象互补互补（二）影响药物与靶点契合的立体化学因素（二）影响药物与靶点契合的立体化学因素顺反异构顺反异构光学异构光学异构D（-）和）和L（+）肾上腺素与受体结合示意图）肾上腺素与受体结合示意图三、药物与靶点相互作用的基本理论三、药物与靶点相互作用的基本理论R

11、t=R总数；总数；KD解离常数解离常数Stephenson和和Ariens的补充和修正的补充和修正1.药物产生最大效应不须占领全部靶点药物产生最大效应不须占领全部靶点2.药物和靶点的结合能力并不代表其引起效应的能力药物和靶点的结合能力并不代表其引起效应的能力（一）占领学说（一）占领学说受体蛋白质弹性三维实体具有较大的受体蛋白质弹性三维实体具有较大的柔性柔性药物与受体接触时，由于分子间的各种键力，诱使受药物与受体接触时，由于分子间的各种键力，诱使受体作用部位的构象可逆性改变体作用部位的构象可逆性改变激动剂激动剂：药物与靶点结合形成一种构象，使药物结合药物与靶点结合形成一种构象，使药物结合不太牢固

12、而易于解离不太牢固而易于解离拮抗剂：药物与靶点结合作用的结果并不导致构象变拮抗剂：药物与靶点结合作用的结果并不导致构象变化，并且结合的较稳定化，并且结合的较稳定（二）诱导契合学说（二）诱导契合学说靶点本身有两种构象状态：一种是松弛型构象靶点本身有两种构象状态：一种是松弛型构象R，另，另一种是紧密型构象一种是紧密型构象T。（三）变构学说（三）变构学说药物作用并不取决于被占领靶点的数量，而取决于药物作用并不取决于被占领靶点的数量，而取决于单位时间内药物与靶点接触的总次数。单位时间内药物与靶点接触的总次数。（四）速率学说（四）速率学说（五）大分子微扰学说（五）大分子微扰学说药物与生物大分子相互作用时

13、，对生物大分子产生微药物与生物大分子相互作用时，对生物大分子产生微扰作用，使两者有更好的互补性和适配性。扰作用，使两者有更好的互补性和适配性。（六）二态模型的占领（六）二态模型的占领-活化学说活化学说未被药物占领的靶点有两种状态：静息态、活化态，未被药物占领的靶点有两种状态：静息态、活化态，两者之间存在着动态平衡。两者之间存在着动态平衡。1.生物大分子结构方面的特征与共性有哪些？生物大分子结构方面的特征与共性有哪些？2.生物大分子功能方面的特征与共性有哪些？生物大分子功能方面的特征与共性有哪些？3.试述药物试述药物-受体相互作用的化学键类别及特点。受体相互作用的化学键类别及特点。4.如何理解药物与受体的互补性？如何理解药物与受体的互补性？5.影响药物影响药物-受体相互契合的立体化学因素有哪些？受体相互契合的立体化学因素有哪些？6.根据药物根据药物-受体相互作用的受体相互作用的4种动力学学说解释种动力学学说解释agonist和和antagonist。【思考题思考题】