使用聚维酮碘的普通感冒的治疗和预防.docx

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1、CN 106794198 A权利要求书1/2 页1 .一种治疗人类受试者中普通感冒的方法，所述方法包括在环境温度将有效量的药物制剂施用至人类受试者鼻道，所述药物制剂包含浓度大于0 .10w/v且低于约2 .5w/v的聚维酮碘(PVP-I) ，并且其中至少50的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合，并且其中所述普通感冒的病原体或潜在病原体是病毒。2. .一种降低人类受试者鼻道内的病毒的活性、生存力或数量的方法，其中所述病毒是普通感冒的病原体或潜在病原体，所述方法包括在环境温度将有效量的药物制剂施用至人类受试者鼻道，所述药物制剂包含浓度大于0 .10w/v且小于约2 .5w/v的聚维酮碘(PVP

2、-I) ，并且其中至少50的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合。3. .一种减少人类受试者中普通感冒的症状的方法，所述方法包括在环境温度将有效量的药物制剂施用至人类受试者鼻道，所述药物制剂包含浓度大于0 .10w/v且小于约2 .5 w/v的聚维酮碘(PVP-I) ，并且其中至少50的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合，并且其中所述普通感冒的病原体或潜在病原体是病毒。4 .一种减少人类受试者中普通感冒持续时间的方法，所述方法包括在环境温度将有效量的药物制剂施用至人类受试者鼻道，所述药物制剂包含浓度大于0 .10w/v且小于约2 .5w/v的聚维酮碘(PVP-I) ，并且其中至少50的P

3、VP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合，并且其中所述普通感冒的病原体或潜在病原体是病毒。5. .一种降低与人类受试者中普通感冒相关的继发性疾病的风险、发病率或严重性的方法，其中所述继发性疾病选自由以下组成的组：支气管炎，中耳炎和鼻窦炎，所述方法包括在环境温度将有效量的药物制剂施用至所述受试者鼻道，所述药物制剂包含浓度大于 0 .10w/v且小于约2 .5w/v的聚维酮碘(PVP-I) ，并且其中至少50的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合，并且其中所述普通感冒的病原体或潜在病原体是病毒。6. .一种降低患有COPD、哮喘、肺气肿或囊性纤维化的人类受试者或具有受损免疫性的个体中与感冒相关的下呼

4、吸道疾病的风险、发病率或严重性的方法，所述方法包括在环境温度将有效量的药物制剂施用至所述人类受试者鼻道，所述药物制剂包含浓度大于0 .10 w/v且小于约2 .5w/v的聚维酮碘(PVP-I) ，并且其中至少50PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合，并且其中普通感冒的病原体或潜在病原体是病毒。7 .一种预防或减少普通感冒从具有普通感冒症状的人类受试者传播至未感染的人类受试者的风险的方法，所述方法包括在环境温度将有效量的药物制剂施用至所述人类受试者鼻道，所述药物制剂包含浓度大于0 .10w/v且小于约2 .5w/v的聚维酮碘(PVP-I) ，并且其中至少50的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体

5、结合，并且其中所述普通感冒的病原体或潜在病原体是病毒。8. .一种避免已经暴露于具有感冒症状的其他人的人类受试者中普通感冒的方法，所述方法包括在环境温度将有效量的药物制剂施用至人类受试者鼻道，所述药物制剂包含浓度大于0 .10w/v且小于约2 .5w/v的聚维酮碘(PVP-I) ，并且其中至少50的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合，并且其中普通感冒的病原体或潜在病原体是病毒。9. .根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中施用于鼻道的药物制剂中的PVP-I 浓度为约0 .1至约1 .0w/v。10. .根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中施用于鼻道的药物制剂中的PVP-I 浓度为

6、约0 .2至约0 .5w/v。23CN 106794198 A权利要求书2/2 页11 .根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中施用于鼻道的药物制剂中的PVP-I 浓度为约0 .2至约0 .45w/v。12. .根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中至少70的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合。13. .根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中至少80的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合。14 .根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中至少90的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合。15. .根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述药物制剂不含脂质体。16

7、. .根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述药物制剂被施用于人类受试者的鼻孔，每日1至12次。17 .根据权利要求1 至16中任一项所述的方法，其中在每次施用所述制剂时，将约0 .05mL至约1 .0mL的所述药物制剂施用于所述人类受试者的每个鼻孔。18. .根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述普通感冒的病原体或潜在病原体选自由以下组成的组：鼻病毒，人冠状病毒，流感病毒，人副流感病毒，人呼吸道合胞病毒，腺病毒，除了鼻病毒以外的肠道病毒，变性肺病毒，及它们的任何组合。19. .根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述普通感冒的病原体或潜在病原体是人鼻病毒。20. .

8、根据权利要求3所述的方法，其中所述普通感冒症状选自由以下组成的组：发冷， 头痛，持续疼痛和疼痛，疲劳，鼻漏，打喷嚏，咳嗽，鼻充血，咽喉痛，及它们的组合。21 .根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述药物制剂是选自由以下组成的组的剂型：鼻内溶液，滴剂，喷雾剂，凝胶剂，气溶胶和吸入剂。22. .根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述药物制剂还包含至少一种选自由以下组成的组的试剂或药剂：减充血剂，抗组胺剂，止痛剂，解热剂，抗炎剂，类固醇，镇咳剂和咳嗽祛痰剂。23. .根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述药物制剂还包含至少一种药学上可接受的稀释剂，赋形剂或载体。24 .

9、根据权利要求23的方法，其中所述稀释剂，赋形剂或载体是调味剂，甜味剂，着色剂，溶剂，缓冲剂，醇，聚合物，表面活性剂或其它稀释剂或赋形剂，其设计为优化制剂的鼻递送、鼻内分布、稳定性、有效性、可接受性、耐受性。说明书CN 106794198 A1/27 页使用聚维酮碘的普通感冒的治疗和预防技术领域0001 本发明涉及使用包含广谱抗微生物剂聚维酮碘的局部制剂治疗和预防普通感冒及其后遗症的方法。背景技术0002 传染性呼吸道疾病通常大致分为上呼吸道感染(URI)和下呼吸道感染(LRI)。上呼吸道包括口腔，鼻腔，鼻窦，中耳，咽和喉。下呼吸道包括肺中的气管，支气管，细支气管和肺泡。每个位点可以是特定临床病

10、症的部位，所述病症可能具有离散的呈递，病因和治疗挑战。为此，将“上呼吸道感染”或“下呼吸道感染”称为单一，连续或均一状况或治疗靶标是不合适的，因为每个术语包含多个临床上离散的位点，病因，临床状况和治疗挑战。此外，本领域中不假定公开为对特定部位或状况有用的任何治疗必然表明其在上呼吸道或下呼吸道中的另一部位或状况中的效用。0003 普通感冒是广泛认可的URI，通常但不仅仅是由于鼻粘膜的病毒感染。其他常见的 URI包括扁桃体炎，窦炎或鼻窦炎和中耳炎。急性扁桃体炎是咽部中的腭扁桃体的感染，其通常由属于A族链球菌属的细菌引起，并且通常用青霉素治疗。窦炎或鼻窦炎是窦炎或鼻窦炎性病症，可能是由于感染，过敏或

11、自身免疫原因；在怀疑有细菌原因的情况下，通常用抗生素治疗。中耳炎是中耳的感染，通常由细菌引起，通常用抗生素治疗。与这三种引用的状况不同，目前，对于通常由病毒引起的普通感冒没有有效的治疗。0004 虽然通常是温和且自限制的，普通感冒或简单地如通常已知的“感冒”具有非常高的发病率和普遍性，并且导致高的年患病率，医疗成本和生产力损失，以及对保健系统产生过分高负担。在美国，成年人每年平均经历2至3次感冒，而学童每年可以具有超过10次感冒，每年总共导致估计的10亿次感冒，每年导致1亿次医生访问，这使社区花费了大约80亿美元，并大大增加了医疗系统的负担，在大多数发达经济体已经过度紧张。此外，每年错过至多2

12、亿个教学日，由于员工感冒而损失了1 .5亿个工作日，以及由于父母留在家里照顾生病的患有感冒的孩子而损失另外1 .5亿个工作日。仅在美国，与感冒有关的生产率损失的总经济影响估计每年可能超过200亿美元，其他工业化国家的损失相当。此外，美国每年花费数十亿美元用于非处方药(OTC)药物，补充剂和其他补救措施，其多没有或几乎没有得到证实的益处，其他一些适度的症状缓解。0005 此外，存在抗生素抗性的间接成本，抗生素抗性部分地由初级保健医生针对感冒过度地开具抗生素的处方所导致，尽管事实上大部分感冒是病毒来源的，并且抗生素仅靶向细菌。这成为一个非常严重的医药问题，其原因在于耐药性致病菌的上升。0006 另

13、一个问题是感冒可能使其他状况容易发生或使其他状况突然发生，其他状况特别是中耳炎，窦炎或鼻窦炎和支气管炎，导致额外的发病率，医疗成本，生产力损失和抗生素使用。0007 另外，对于某些“有风险”的个体，感冒可以导致严重的下呼吸道感染，例如肺炎， 其原因在于个体的增强的易感性或者由于潜在的呼吸道疾病的恶化。这些有风险的个体包44说明书CN 106794198 A2/27 页括经历癌症化疗或者以其他方式免疫受损的人，以及具有潜在的呼吸道疾病的人，潜在的呼吸道疾病包括哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD) ，囊性纤维化和肺气肿。在这样的风险个体中，感冒可以代表可能导致住院并可能危及生命的严重威胁。0008 尽

14、管存在所有这些对于有效治疗或预防普通感冒的重要的医药、经济和社会需要，并且尽管存在在该领域中进行了几十年的医药研究，但没有可用于感冒的有效治疗，并且没有预防感冒的疫苗。下面讨论这种和持续的挑战的原因。0009 普通感冒是由鼻腔内鼻粘膜细胞感染引发的综合征状。对于本发明的目的，术语“鼻道”将用于包括鼻腔和口咽内的所有那些位点，其是引起普通感冒综合征状的典型感染部位。虽然感冒可以引起其它URI或LRI特别是窦炎或鼻窦炎、中耳炎和支气管炎或使其它URI或LRI特别是窦炎或鼻窦炎、中耳炎和支气管炎容易发生，但是这些在本领域中被认为并且在本文中被定义为感冒的继发性并发症或后遗症，而不是普通感冒状况本身的

15、一部分。0010 绝大多数情况下，病毒是鼻道感染的原因，导致称为普通感冒的状况。事实上，已知经鉴定和表征的病毒引起所有感冒的至少70，而另外约25的感冒在原因方面是非特异性的，但被认为是病毒性的，虽然在这种情况下特定的病毒原因尚未被识别或表征。在已知引起感冒的病毒中，最常见的是人类鼻病毒(HRV) ，其被认为占所有感冒的至少一半，因此占病毒感冒的大部分。然而，有超过100个血清型的HRV。此外，还有许多其他可引起感冒的病毒，包括冠状病毒，流感病毒，副流感病毒和呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus)(RSV)。在许多情况下，针对每种病毒都有各种菌株或血清型。总的

16、来说，估计200个种、菌株或血清型的病毒可导致鼻道感染，其导致普通感冒。0011尽管存在潜在的感染原因的范围，由感染引起的临床状况的症状通常是相似的。症状可包括打喷嚏，流涕(流鼻涕) ，鼻充血，咽喉痛，咳嗽，头痛，不适，发冷和肌痛(身体酸痛，持续疼痛，持续钝痛(aches)和疼痛)。这些症状或“综合征状”的群体定义了通常称为感冒而不是感染本身的状况。事实上，一些感染的个体将没有症状，即没有感冒，即使他们可以在微生物学上显示具有鼻道感染。所述特性的一个原因是综合征状是身体对感染反应的结果而不是感染本身。0012 普通感冒作为鼻道内细胞感染而开始。因为该领域的大多数研究集中在HRV，HRV感冒的临

17、床病理学已经比其他病毒感冒更好地被表征，尽管通常假定大多数病毒性感冒的病理学类似。对于HRV感冒，一旦细胞被感染，病毒在细胞内迅速繁殖，并且在8-10小时后引起细胞爆发并且将大量感染性后代病毒释放到可以感染其他细胞以传播感染的鼻道中。0013由感染引起的细胞损伤触发局部细胞防御机制，包括认为直接引起打喷嚏，流涕(rhinorrhoea) ，充血，咽喉痛和咳嗽的化学缓激肽的释放。这些被称为普通感冒的“局部症状”。0014除了这些非特异性细胞防御之外，存在于鼻道中的某些免疫细胞，特别是单核细胞和粒细胞，也变得参与。单核细胞检测病毒抗原或核酸(通常是RNA)的存在，并释放细胞因子，其是募集其它免疫细

18、胞(特别是粒细胞)到感染或异物部位的促炎化学物质。粒细胞， 特别是在感冒的情况下的中性粒细胞，摄取和破坏异物，其包括侵入的微生物。它们还分泌更多的细胞因子以将甚至更多的嗜中性粒细胞吸引到所述部位以加速病毒去除。然而，作为副作用，细胞因子引起低度发热，嗜睡，不适，肌痛和头痛。这些被称为感冒的“全身症55说明书CN 106794198 A3/27 页状”，但不是感冒的特有症状，并且只要免疫系统与外来蛋白质或核酸反应(例如在身体的任何地方在接种疫苗后或者作为细菌或病毒感染的结果)就以某种程度存在。0015这些局部和全身症状的群体表示“综合征状”，其是被称为感冒的临床状况的特征并且定义所述临床状况。普

19、通感冒综合征状的组成，严重程度和时间可以根据个体的潜在健康状况和预先存在的状况(例如免疫缺陷或哮喘)而在个体之间不同。它也可以在一种感染的病毒和另一种之间变化。病毒原因的多样性范围以及影响范围、从相对轻微到严重以及在某些情况下这种感染的致命后果对本领域的抗病毒药物开发已经提出了重大挑战。0016一旦受试者感染，感冒的症状在鼻道中的初始感染后24-36小时开始出现，并且通常在从开始的时间起持续8-9天。在感冒的前4-5天期间，产生大量的感染性病毒，并且可以在鼻粘液中检测到，鼻粘液被认为是传播疾病的主要载体。传播如下发生：通过在咳嗽和打喷嚏期间的气雾化或通过与其他人鼻喷，然后吸入载有病毒的气雾颗粒

20、或接触受污染的手或表面。在感冒的前几天产生的大量的鼻粘液增加了病毒从经感染的个体的脱落，从而增加了传播过程的效率。此外，研究已经表明，即使在所有症状消失之后，来自感冒的病毒脱落(viral shedding)可以继续以低水平持续2-3周。0017与许多病毒性疾病不同，没有用于普通感冒的疫苗。病毒疫苗依赖于特定病毒的长期免疫记忆，使得当该病毒再次存在时，已经存在抗体以立即靶向病毒，以在其可以引起感染之前通过各种免疫过程进行破坏。然而，源自一种感冒病毒感染的免疫力可能相对较短且仅限于一种特定的病毒或血清型，而感冒可由多达200种不断发展的不同病毒引起，从而避免抗体介导的免疫系统。因此，抗体介导的免

21、疫在预防人群中的普通感冒中几乎没有实际或有效的作用。0018 用疫苗预防的替代方案是感染后的治疗，但是治疗感冒有几个实质挑战。其中之一是有许多可导致感冒的微生物。相比之下，其他传染病通常具有单一微生物原因和不复杂的原因-症状途径。实例是引起AIDS的人免疫缺陷病毒(HIV)和引起感冒疮的单纯疱疹病毒(HSV)。在每种情况下，特定的抗病毒治疗可用于抑制或破坏负责的病毒，从而治疗疾病的症状。普通感冒与这些疾病不同，因为它可以是至少200种不同微生物中任一种感染的结果。0019已经进行了多年的许多尝试来开发抗病毒剂作为普通感冒的可能治疗，但没有一个成功地进入市场。人类鼻病毒(HRV)是普通感冒的主要

22、病原体，并且已经成为该领域几乎所有抗病毒药物开发的焦点。现在已知存在属于肠道病毒属(E V) 和小核糖核酸病毒(Picornaviridae)科的三种HRV种A，B和C。HRV种进一步分为一百多种不同的血清型。几乎所有针对普通感冒的现代药物发现和开发发生在20世纪80年代和21世纪初，除了少数例外，旨在开发特别靶向HRV的药物。在这段时间任何时间(At one time or other during this period) ，大多数主要制药公司试图开发靶向HRV的抗病毒药物，但到2000年，大多数计划已经被暂停或放弃。一个例外是药物普来可那立(ple conaril) ，其在美国公司Vir

23、opharma ，在21世纪初期仍在开发。Pleconaril属于抗病毒剂的衣壳粘合剂(capsid binder)类，并且结合病毒的外壳或衣壳以干扰脱壳，其是感染周期中的早期、必要阶段。已报道其它衣壳粘合剂干扰HRV与细胞上的ICAM-1受体的结合，也防止病毒进入细胞。Viropharma的2002年新药申请(NDA)获得FDA咨询委员会的反对批准的一致投票，因为III 期数据显示，感冒的持续时间只有一天的减少，同时存在细胞色素P450诱导的风险，导致可66说明书CN 106794198 A4/27 页能不良的副作用。Viropharma放弃pleconaril，并且没有针对HRV的其他抗病

24、毒药物已经进展到III期试验。0020 除了副作用，HRV特异性抗病毒剂的另一个限制是它们最多仅靶向所有感冒的一半。抗病毒药物的这种窄谱问题是特别关注的，因为医生可能不可能基于单独的综合征状呈现来区分致病生物体。另一个限制是，因为它们靶向特异性受体或蛋白质结合机制，所以病毒可以突变并变得对试剂或药剂具有抗性，使得试剂或药剂无效。0021除了这些HRV特异性方法，已经在临床上测试了少量非特异性方法，包括干扰素 (细胞天然产生的用于防御病毒感染的化学物质) ，酸性缓冲液(因为一些病毒，特别是HRV， 是酸不稳定的)和角叉菜胶(海藻提取物)。干扰素被证明是无效的，酸性缓冲液减少了病毒脱落，但对症状几

25、乎没有影响。只有角叉菜胶已经商业化开发并在少数国家引入，但其在包括美国在内的其他国家未被批准。其工作的推定机制是用防止病毒附着的多糖包被病毒和鼻表面。使用角叉菜胶的临床研究显示出混合结果，但是似乎如果在感冒的症状期间连续使用角叉菜胶，角叉菜胶可以稍微减少感冒的持续时间，但对症状的严重程度几乎没有影响。0022 对于普通感冒的任何治疗的另一个挑战是干预窗非常狭窄。一旦观察到症状，感染可能已经进行了24-36小时，然后，在第一症状之后的第3或4天，鼻粘液中的病毒载量已经降低到相对低的水平。这意味着靶向病毒的任何治疗性干预将具有有限的时间窗，其中发挥所述干预的作用并且在降低感冒持续时间方面实现显著的

26、症状益处或效果。这对于处方可用的任何药物提出了实际问题，因为一旦观察到症状，额外延迟存在于药物的获得中。0023 此外，如已经指出的，综合征状是身体对感染的反应的产物，而不是感染本身。一旦通过感染引发，细胞防御机制和免疫应答可以保持参与，并且已知即使在鼻道中的病毒量开始下降后也引起持续的症状几天。这限制了抗病毒剂基于其单独的抗病毒作用而治疗感冒症状的能力。0024 总之，有效治疗的发现和开发中存在巨大的技术挑战，因此尽管对于可能的治疗进行了几十年的研究，仍然没有有效的治疗出现，尽管非常重大的医药、经济和社会需要， 开发和商业化普通感冒的有效治疗。0025 在本领域中通常认为感冒的有效治疗是在显

27、示出在以下中显著减少的治疗：(1)症状的严重性和/或(2)感冒的持续时间。为了评价症状严重程度效应，本领域技术人员通常采用称为总症状评分(TSS)的量度，其是基于选定症状的未加权的复合物(composite)的总体综合征状的严重程度的量度，通常计算为每日平均得分(评分)。TSS通常由五种局部和三种全身症状组成，每种症状按照顺序严重性量表(ordinal severity scale)评估。感冒的持续时间是临床评估的另一个重要量度。在本领域中被认为有效的一个量度是至疾病缓解的时间(TAI) ，其被确定为从治疗的开始到没有流涕并且没有其他个体症状在严重性方面被评定为高于“轻度”的时间。0026除了

28、这些症状相关的量度之外，在受试者被故意感染感冒病毒(通常是HRV)的研究中，可以测量在感染后不同时间存在的病毒载量作为任何干预在普通感冒中的功效的另一个重要量度。这通常通过以下来进行：使用拭子或鼻洗涤物对鼻道中的粘液进行取样，并使用诸如细胞培养或定量聚合酶链式反应(qPCR)的技术检测存在的病毒的量或浓度。0027在任何感冒疗法的评估中的其它潜在重要的临床终点包括以下的程度：(1)所述77说明书CN 106794198 A5/27 页任何感冒疗法减少继发性疾病例如中耳炎、窦炎或鼻窦炎和支气管炎的发生率或严重性， (2)所述任何感冒疗法降低危险个体中严重的LRI和疾病恶化的发生率或严重性，以及(

29、3) 所述任何感冒疗法当受试者暴露于患有感冒的其他受试者时预防感冒。0028 在呼吸道疾病管理领域中尚未尝试通过将广谱化学消毒剂类型药剂施用于鼻道而对感冒进行的局部治疗。这种方法似乎具有潜在的可能性，因为消毒剂能够直接从鼻道中消除病毒。然而，在大多数情况下，这些药剂存在严重的局限性，包括局部烧伤，刺激，细胞毒性，全身毒性和令人不愉快的气味。一种具有降低的毒性潜力并最近已被证明可安全用于鼻中的化学消毒剂是聚维酮碘，通常称为PVP-I。0029 聚维酮碘(PVP-I)是已知快速灭活病毒的广谱局部杀微生物剂，主要通过游离碘对微生物蛋白质和核酸的有效氧化作用。本领域已知，任何PVP-I溶液的瞬时效力与

30、从聚合物载体释放的游离碘的浓度有关，其中游离碘在PVP-I溶液中通常小于30ppm，确保足够的抗微生物作用的效力同时避免传统碘溶液的碘相关的刺痛，烧伤和其它毒性，所述传统碘溶液例如Lugol溶液，其是游离碘在碘化钾中的溶液。使用PVP-I溶液，大部分碘保留在复合物内或与复合物结合，并且仅在外源性游离碘耗尽时释放，例如由于其与微生物蛋白质的氧化相互作用。以这种方式，保持相对稳定的低水平的游离碘，而无活性复合物结合的碘的储库保持接近作用部位并且根据需要备用。0030 因为游离碘的氧化效应是有效的，而不是蛋白质或靶特异性的，PVP-I没有显示出对病毒抗性发展的易感性，尽管作为局部抗菌剂已广泛使用超过

31、30年。此外，它已经被发现作为局部药剂用于治疗某些感染性皮肤状况的一些治疗效用，所述感染性皮肤状况包括分别由某些细菌和单纯疱疹病毒引起的痤疮和感冒疮。在一些市场，包括澳大利亚和日本，它被广泛用作咽喉含漱液以治疗咽喉痛，其中许多可能与普通感冒有关。然而，如Satomura等人的一项随机对照研究(“Prevention of upper respiratory tract infections by gargling ：a randomized trial。”American Journal of Preventive Medicine 29 .4 (2005) ：302-307)中所示，尽管这种

32、含漱液实施可能对感冒的咽喉痛或咽症状具有轻微的影响，但是它们对鼻感冒症状或支气管并发症没有显著影响，在降低普通感冒的发病率方面没有任何益处。0031 PVP-I的鼻内使用非常有限。已经提出PVP-I作为用于根除抗生素抗性细菌的鼻内溶液或乳膏，抗生素抗性细菌可以无意地被携带在鼻道中并且有助于在医院环境中的感染爆发。Hill和Casewell(“The in-vitro activity of povidoneiodine cream against Staphylococcus aureus and its bioavailability in nasal secretions .Journal

33、 of Hospital Infection 45 .3(2000):198-205)测试了5PVP-I乳膏，并得出以下结论：它可能在预防由MRSA引起的定殖和感染中具有作用。Hollander等人(“Asymptomatic carriage of Klebsiella pneumoniae producing extended-spectrum b-lactamase by patients in a neurological early rehabilitation unit:Management of an outbreak . Journal of Hospital Infectio

34、n 48 .3(2001):207-213)使用1 .25PVP-I溶液作为鼻喷雾以在神经学康复单元中从患者的鼻道中消除耐药性肺炎克雷伯菌(Kle bsiella pneumonia) 。Kramer等人(New aspects of the tolerance of the antiseptic povidone-iodine in different ex vivo models .Dermatology 204 .Suppl .1(2002): 86-91)证实PVP-I溶液也对MRSA有效，并显示1 .25或更低的PVP-I浓度适合用于鼻中。在88说明书CN 106794198 A6/

35、27 页这些情况中没有一个提示PVP-I溶液可能具有治疗或预防由病毒引起的普通感冒的效用。0032 尽管PVP-I具有广谱性，缺乏抗性潜力，在某些治疗应用中的效用以及用于根除耐药细菌的鼻道中的潜在安全性和效用，但是PVP-I具有显著已知的限制，这将导致本领域技术人员得出以下结论：PVP-I作为治疗由病毒引起的普通感冒的药剂将不是合适的，安全的或有效的。0033 一个察觉到的限制是，PVP-I是不进入鼻细胞的局部药剂，而感冒病毒的复制仅在鼻细胞内发生。本领域技术人员将得出以下结论：任何局部干预例如PVP-I可能暂时降低鼻粘膜中的病毒载量，但对细胞内正在进行的感染没有直接影响，并且后者将继续驱动缓

36、激肽和细胞因子生产和由此的综合征状。在任何情况下，随着感染的细胞爆发和释放更多的病毒，鼻粘液中的病毒载量将被补充，抵消PVP-I的任何消耗性影响。这与PVP-I已知用于根除细菌例如MRSA的鼻道的有用应用形成对比，其中细菌驻留并复制在鼻细胞表面上并且不参与任何活动性感染。0034 在鼻内使用局部药剂(包括PVP-I)时，还需要考虑粘膜纤毛清除的过程。粘膜清除是鼻道中的自然清洁过程，由此毛发样的囊在鼻细胞(称为纤毛)上的清扫效果将粘液导向咽喉，使得粘液离开鼻道并最终被吞咽。该过程被设计成通过除去包括鼻粘液中的微生物的污染物来不断地清洁鼻道。Gluck等人(A clinical study on

37、the tolerability of a liposomal povidone-iodine nasal spray:implications for further development . ORL 69 .2(2006):92-99)显示，在健康鼻子中粘液纤毛清除时间为约15分钟，PVP-I制剂的应用没有显著改变清除时间。这将表明局部鼻内制剂可用于具有任何抗病毒或其它局部效果的最大时间为约15分钟。0035 此外，在感冒期间，任何局部药剂进一步被流涕或流鼻涕进一步快速清除，这根据Winther(Rhinovirus infections in the upper airway .Pro

38、ceedings of the American Thoracic Society 8 .1(2011):79-89)是成人普通感冒的最常见的早期症状。流涕是由于在鼻道中的鼻腺和杯状细胞的水样的流体分泌物，其主要设计成从鼻子排出病原体和其它有害物质。在感冒的前几天产生的流体的体积是相当大的，并且根据Turner等人(Efficacy of tremacamra ,a soluble intercellular adhesion molecule 1 ,for experimental rhinovirus infection:a randomized clinical trial .JAMA

39、281 .19 (1999):1797-1804) ，对于成人感冒，从鼻前孔排出的流体的量在7天内为约33g。除了从鼻孔分泌的这些流体之外，大量体积的分泌的流体可能被吞咽。总的来说，在感冒期间，大量的分泌的流体将导致任何局部药剂的稀释及其加速的清除，导致有效暴露时间和在鼻道中的作用的显著减少。因此，可以合理地推断，在感冒期间任何局部药剂如PVP-I的有效暴露时间可以不超过一或两分钟。0036另一个察觉到的限制是游离碘，PVP-I溶液中唯一的活性抗微生物部分，被鼻粘膜快速消耗，其原因在于粘蛋白，其是存在于鼻粘液分泌物中的糖蛋白，含有高浓度半胱氨酸，半胱氨酸容易与游离碘反应，从而使其灭活并使其不能

40、用于杀微生物作用。Hill和Casewell(2000) ，本文前面提到的，证明了鼻分泌物降低了5PVP-I乳膏的杀微生物活性， 并计算出1 .0mL鼻分泌物使等价的22 .5mg的PVP-I灭活。考虑到可以施用到鼻道中的溶液的体积和PVP-I在这种溶液中的可能浓度，可以得出以下结论，即使不是全部，也有大部分可用于从PVP-I鼻内施用中释放的游离碘可以被鼻分泌物灭活。这种问题当分泌物的体积和99说明书CN 106794198 A7/27 页粘蛋白的水平由于如上所述的流涕大大升高时，在普通感冒期间被放大。这当PVP-I可以应用于鼻道以根除MRSA或其他驻留细菌时，更不成问题，其中粘液受限且流涕不

41、典型。 0037另一个长期观察到的限制是PVP-I对人类细胞具有显著的毒性。Kramer等人(2002) ，本文前面提到的，表明2 .5或更高的PVP-I浓度对鼻纤毛有毒性，因此通常不适合在鼻子中使用。1 .25或更低的浓度不引起纤毛毒性。然而，即使在或低于1 .25，PVP-I对人类免疫细胞具有显著的毒性，特别是与普通感冒的治疗相关。Van den Broek等人(I n t e ra c t i o n of p o v id o n e - i od i n e c o m p o u nd s ,p ha g o c y t i c c e l l s ,a nd microorgan

42、isms .Antimicrobial Agents and Chemotherapy22 .4(1982):593-597)显示， PVP-I在浓度高于0 .05时，显著降低粒细胞的生存力，几乎所有的粒细胞被破坏超过 0 .1。因为粒细胞在感冒期间消除病毒的细胞免疫过程中起核心作用，所以这种毒性通常被认为不适合感冒处理剂。单核细胞在感冒的时候具有重要的免疫信号作用并与粒细胞协同作用以消除病毒，对PVP-I表现出稍微更大的弹性，但是由于PVP-I浓度高于0 .1而显著降解。因为PVP-I对免疫细胞的毒性在本领域中自1982年以来是已知的，所以它对于许多治疗应用的PVP-I的发展提出了长期观察到

43、的障碍。再次并且相反的是，这当PVP-I应用于鼻道以根除驻留细菌时，更不成问题，其中免疫细胞不积极地参与抵抗感染。0038为了克服含水PVP-I制剂的细胞毒性问题和扩展PVP-I的效用，研究人员最近寻求开发PVP-I的脂质体制剂，其中大部分PVP-I被包封在脂质体中。这样的脂质体PVP-I制剂对人类细胞具有显著降低的毒性，潜在地使它们更适合于某些鼻内应用，但不适合于普通感冒。虽然在脂质体内捕获大部分PVP-I降低了毒性，但它也减慢了游离碘释放的速率和/或程度，这也降低了其效力，因此，如本文进一步所述，使得其不适用于例如普通感冒，并且这样的脂质体PVP-I制剂从未被提议用于治疗或预防普通感冒。0

44、039 PVP-I的鼻内使用的进一步察觉到的限制是，碘吸收可能由于其对甲状腺功能的众所周知的影响而导致全身毒性。在本领域中众所周知的是，鼻道代表用于药物和其它药剂进入系统循环的高效门户。因此，当在鼻道中使用任何碘基产品时，需要极度警惕过量碘吸收的可能性。在美国，国立卫生研究院的指南指出，成年人摄入总碘的安全上限是每天1 , 100微克碘。这可容易地被在鼻中鼻内施用PVP-I制剂超过，这取决于制剂的体积，浓度和施用频率。0040PVP-I的最终和关键的感知的限制是其对抗HRV(负责大多数感冒的病毒)具有有限的活性。本领域众所周知的是，包膜病毒对包括PVP-I的各种试剂或药剂的灭活非常敏感，而非包

45、膜或“裸”病毒，特别是HRV对大多数化学试剂或药剂的灭活具有抗性。Reimer等人的研究(Antimicrobial effectiveness of povidone-iodine and consequences for new application areas .Dermatology 204 .Suppl .1(2002):114-12)显示，针对包膜病毒、人流感病毒，PVP-I在非常低的浓度下，在30秒的暴露中实现活病毒计数的4个log10减少，其通常被认为是杀微生物效应。这与人鼻病毒形成对比，人鼻病毒是裸病毒，其中任何浓度的PVP-I在暴露30秒后几乎不实现1个log减少，并且对

46、于4个log减少需要30分钟暴露。这进一步与另一种裸病毒相比，另一种裸病毒是腺病毒，其中4个log减少仅需要5分钟暴露，增强了以下事实：鼻病毒是最具弹性的裸病毒之一，并且进一步地增强了以下事实：任何试剂或药剂对腺病毒或其它裸病毒的活性可能不是代表该试剂或药剂针对HRV的活性。此外，并且在任何情况下，腺病毒不是普通感冒的常见或公认的原因，因此在普通感冒的情1010说明书CN 106794198 A8/27 页况下与比较不相关。0041 PVP-I对抗HRV的相对弱的活性已通过其他研究证实。例如，Wutzle r等人( Virucidal activity and cytotoxicity of

47、the liposomal formulation of povidone- iodine .Antiviral research 54 .2(2002):89-97)显示，PVP-I在暴露30秒后产生1 .1log的HRV降低，并且杀微生物效应(4个log减少)需要30分钟，与之形成对比的是，腺病毒的仅5 分钟后和包膜单纯疱疹病毒(HSV)仅30秒后的杀微生物效果。像腺病毒一样，HSV不是常见或公认的感冒原因。0042Kawana等人(Inactivation of human viruses by povidone-iodine in comparison with other antis

48、eptics .Dermatology 195 .Suppl .2(1997):29-35)测试了PVP-I对多种病毒的活性，并证实了对包膜病毒的快速杀菌作用。然而，在所测试的最大暴露期内，PVP-I不能产生针对HRV的杀微生物作用，所述最大暴露期为10分钟。鉴于这些各种研究在理想的体外条件下进行，本领域技术人员将假定，PVP-I在体内对抗HRV的性能，特别是在面对灭活和清除过程时，在临床上可以忽略不计。由于所有上述原因，并不明显的是， PVP-I的鼻内应用作为普通感冒的治疗是有效的。此外，PVP-I从未被开发或商业化为针对普通感冒的鼻内治疗并且基于公开的信息，甚至从未在临床研究中评估以确定其作为普通感冒的预期治疗的有效性。如果它在对照临床研究中被评估，那么本领域技术人员将假设其不符合有效治疗的标准，即它不会显著降低症状的严重性或感冒