难治性甲状腺癌靶向治疗课件.ppt

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1、难治性甲状腺癌靶向治疗 近十年来，新的分子靶向药物不断涌现，已近十年来，新的分子靶向药物不断涌现，已有的分子靶向药物也不断增加新的适应症。其中有的分子靶向药物也不断增加新的适应症。其中比较重要的包括利妥昔单抗治疗淋巴瘤；曲妥珠比较重要的包括利妥昔单抗治疗淋巴瘤；曲妥珠单抗治疗乳腺癌；伊马替尼和达沙替尼治疗白血单抗治疗乳腺癌；伊马替尼和达沙替尼治疗白血病；吉非替尼、厄罗替尼、血管内皮抑素治疗肺病；吉非替尼、厄罗替尼、血管内皮抑素治疗肺癌；尼妥珠单抗、西妥昔单抗治疗头颈部肿瘤和癌；尼妥珠单抗、西妥昔单抗治疗头颈部肿瘤和大肠癌；索拉非尼治疗肾癌和肝癌；贝伐单抗治大肠癌；索拉非尼治疗肾癌和肝癌；贝伐单

2、抗治疗肺癌、大肠癌；尼妥珠单抗治疗恶性神经胶质疗肺癌、大肠癌；尼妥珠单抗治疗恶性神经胶质瘤；伊马替尼治疗胃肠间质瘤。这类药物单用大瘤；伊马替尼治疗胃肠间质瘤。这类药物单用大多有一定疗效，能明显提高化疗或放疗的疗效，多有一定疗效，能明显提高化疗或放疗的疗效，已经有多种该类药物进入已经有多种该类药物进入NCCNNCCN所制定的常见肿所制定的常见肿瘤治疗规范。分子靶向药物无疑是临床肿瘤学前瘤治疗规范。分子靶向药物无疑是临床肿瘤学前进中新的里程碑。进中新的里程碑。n Thyroid cancer is the most common malignancy of the endocrine system

3、n 5-year disease-specific survival of patients with DTC with distant metastases is 50%(Shaha et al.1997,Hundahl et al.1998).n Like DTC,patients with metastatic disease do poorly,with a 5 year survival of 50%(Hundahl et al.1998).n median survival of this group of patients is 1 year.甲状腺癌的治疗靶点n n 甲状腺癌的

4、分子生物学研究进展是靶向治疗的基础n n 大多数甲状腺癌属单克隆基因选择的恶性肿瘤，其中与甲状腺癌发病密切相关，较具代表性的基因主要包括BRAF、RAS 及RET 基因BRAF 基因n nBRAFBRAF基因属于基因属于RAFRAF基因家族，位于基因家族，位于77号染色体，号染色体，编码一种丝编码一种丝/苏氨酸蛋白激酶。苏氨酸蛋白激酶。n nRAFRAF丝丝/苏氨酸激酶位于有丝分裂原活化蛋白激酶苏氨酸激酶位于有丝分裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶细胞外信号调节激酶(mitogen activated(mitogen activated protein kinases/extracellul

5、ar signal-protein kinases/extracellular signal-regulated kinase,MAPK/ERK)regulated kinase,MAPK/ERK)途径的入口处，途径的入口处，它将细胞表面的受体与核内的转录因子相连接，它将细胞表面的受体与核内的转录因子相连接，调节细胞的生长和发育。这条途径的激活将导致调节细胞的生长和发育。这条途径的激活将导致肿瘤的发生。肿瘤的发生。n n大约大约44%44%的甲状腺乳头状癌和约的甲状腺乳头状癌和约24%24%的甲状腺未的甲状腺未分化癌会发生分化癌会发生BRAFBRAF基因突变。基因突变。RET基因n n RET

6、 基因定位于10 号染色体，编码一种酪氨酸激酶受体超家族的跨膜蛋白n n 此跨膜蛋白的胞内区包含有酪氨酸激酶区域，胞内区所含的酪氨酸残基在受体及配体结合后能自动磷酸化n n RET 基因特异位点的点突变可以增强RET蛋白的转化能力，激发酪氨酸激酶自动磷酸化，诱导甲状腺滤泡旁细胞增生过度以致形成髓样癌n n95%95%遗传性甲状腺髓样癌和遗传性甲状腺髓样癌和70%70%散发性甲状腺髓散发性甲状腺髓样癌是由样癌是由RETRET基因突变引起基因突变引起n nRET RET 基因的重排突变与甲状腺乳头状癌的发生关基因的重排突变与甲状腺乳头状癌的发生关系密切，是其特异性分子标志之一系密切，是其特异性分子

7、标志之一n nRETRET基因基因55端的跨膜区和胞内酪氨酸激酶区可与端的跨膜区和胞内酪氨酸激酶区可与不同异源基因重排形成不同异源基因重排形成RET/PTCRET/PTC基因，该类重排基因，该类重排使使RETRET基因启动子改变，从而激活该基因基因启动子改变，从而激活该基因n n根据基因重排位置的不同，目前至少鉴定出根据基因重排位置的不同，目前至少鉴定出1111种种RET/PTCRET/PTC基因基因n n30%-40%30%-40%的甲状腺乳头状癌患者可以检测到的甲状腺乳头状癌患者可以检测到RET/PETRET/PET基因重排突变基因重排突变分子靶向治疗的药物 索拉非尼索拉非尼（Sorafe

8、nib,BAY43-9006):血管内皮生长因子受体抑制剂，为首个口服多激酶抑制剂即酪氨酸激酶抑制剂、血管生成抑制剂和血管内皮生长抑制剂索拉非尼具有双重抗肿瘤作用 肿瘤的生成、生长及转移依赖于肿瘤细胞增肿瘤的生成、生长及转移依赖于肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成，殖和肿瘤血管生成，Ras(GPTRas(GPT结合蛋白）结合蛋白）/Raf/Raf信信号途径是肿瘤细胞增殖及肿瘤血管生成的重要途号途径是肿瘤细胞增殖及肿瘤血管生成的重要途径径n n通过抑制通过抑制Raf/MEK/ERKRaf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制信号传导通路直接抑制肿瘤生长肿瘤生长n n通过抑制几种与新生血管生成和肿瘤发展有关

9、的通过抑制几种与新生血管生成和肿瘤发展有关的酪氨酸激酶受体活性，阻断肿瘤新生血管生成，酪氨酸激酶受体活性，阻断肿瘤新生血管生成，间接抑制肿瘤生长，包括血管内皮生长受体间接抑制肿瘤生长，包括血管内皮生长受体-2(VEGFR-2)2(VEGFR-2)、血管内皮生长因子受体、血管内皮生长因子受体-3(VEGFR-3)3(VEGFR-3)、血小板衍生的生长因子受体、血小板衍生的生长因子受体(PDGFR-)(PDGFR-)和和c-KITc-KIT原癌基因原癌基因索拉非尼是本 索拉非尼是本 类 类 化合物中第一个 化合物中第一个 进 进 入 入 临 临 床 床 试验 试验，可在抑制，可在抑制Raf Raf

10、 活性的 活性的 剂 剂 量下，量下，显 显 著抑制 著抑制 肿 肿 瘤 瘤 细 细 胞增殖；胞增殖；Kloos Kloos 等 等 报 报 道了索拉非尼 道了索拉非尼 单药 单药 治 治 疗转 疗转 移性甲状腺乳 移性甲状腺乳 头 头 状癌的 状癌的二期 二期 临 临 床研究 床研究 结 结 果 果36 36 例，例，结 结 果示治 果示治 疗 疗 后 后3 3 例 例PR,7 PR,7 例 例MR MR，认为 认为 索拉非尼治 索拉非尼治 疗 疗 放射性核素失 放射性核素失 败 败 的患者 的患者 疗 疗 效令人鼓舞，效令人鼓舞，并且耐受性好 并且耐受性好 KloosR,RingelM,K

11、noppM,etal.Significentclinical KloosR,RingelM,KnoppM,etal.SignificentclinicalandbiologicactivityofRAF/VEGF-Rkinaseinhibitor andbiologicactivityofRAF/VEGF-RkinaseinhibitorBAY43-9006inpatientswithmetastaticpapillarythyroid BAY43-9006inpatientswithmetastaticpapillarythyroidcarcinoma.JClinOncol,2006,24(

12、18s)carcinoma.JClinOncol,2006,24(18s)n n 索拉非尼 索拉非尼(商品名 商品名:多吉美 多吉美)为德国拜耳先灵公司生产的一种口服多激 为德国拜耳先灵公司生产的一种口服多激酶抑制剂 酶抑制剂,可抑制肿瘤的细胞增殖和血管生成 可抑制肿瘤的细胞增殖和血管生成.继成功治疗晚期 继成功治疗晚期 肾癌 肾癌 和 和肝癌 肝癌 后 后,该药物应用在晚期 该药物应用在晚期 甲状腺癌 甲状腺癌(不摄碘的甲状腺癌转移灶 不摄碘的甲状腺癌转移灶)的治疗 的治疗 该研究接纳了 该研究接纳了30 30 例不摄碘的甲状腺癌转移灶患者 例不摄碘的甲状腺癌转移灶患者,进行了长达 进行了长

13、达16 16 周以 周以上的口服治疗，上的口服治疗，400mg 400mg，2 2 次 次/日。其结果显示 日。其结果显示n n 1.95%1.95%的患者的甲状腺球蛋白水平显著快速降低 的患者的甲状腺球蛋白水平显著快速降低,平均降幅达 平均降幅达70%.70%.n n 2.53%2.53%的患者病情稳定长达 的患者病情稳定长达14-89 14-89 周 周.n n 3.3.平均无进展生存时间长达 平均无进展生存时间长达79 79 周 周.n n 4.23%4.23%的患者取得了长达 的患者取得了长达14-89 14-89 周的部分缓解 周的部分缓解,病情好转 病情好转.Phase II tr

14、ial of sorafenib in advanced thyroid Phase II trial of sorafenib in advanced thyroid cancer cancer n n Gupta-Abramson V,Troxel AB,Nellore A,Puttaswamy K,Gupta-Abramson V,Troxel AB,Nellore A,Puttaswamy K,Redlinger M,Journal of clinical oncology,2008 Redlinger M,Journal of clinical oncology,2008n n 47

15、%的病人需要减少剂量n n 不良事件：手足红斑、疹，骨肌疼痛，瘙痒症，高血压，腹泻，疲劳，体重减轻，口腔炎，秃发，腹胀，情绪改变等n n 2008 年NCCN 同意sorafenib 临床进展或有症状的碘抵抗的乳头状癌的治疗阿西替尼Axitinib（AG-013736)n n 口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂n n 同时具有选择性抑制VEGFRsAxitinibn nRixe et al 2007 renal cell carcinomaRixe et al 2007 renal cell carcinoman nCohen et al 2008Cohen et al 2008 advanced t

16、hyroid cancer multicenter advanced thyroid cancer multicenter phase 2 studyphase 2 study 60 case 60 case 30%PR 38%SD 4 months 30%PR 38%SD 4 months median PFS 18 months median PFS 18 months PTC 27%PR 40%SD PTC 27%PR 40%SD Motesanib(AMG706)n Motesanib is a multi-targeted tyrosine kinase inhibitorn tha

17、t targets the VEGFRs,PDGFR,and c-kitn multicenter international phase II trial of motesanib 93 patients with radioiodine-resistant,progressive DTC orally at a dose of 125 mg orally daily(Sherman et al.2008)Schlumbergeretal.2007n multicenter international open label phase II trial of motesanib in MTC

18、,patients with locally advanced or metastatic,progressive or symptomatic MTC 91 patients,2%PRs，47%SDs 6 months duration.median PFS was 12 months Objectiveresponsen 14%PRs,67%SD and a 35%SD 6n months durationn median PFS was 10 monthsn 81%had decreased serum Tgn concentrations during treatment as com

19、pared with baselineSunitinib(SU011248)Sunitinib is approved through the FDA for patients with metastatic renal cell carcinoma or imitanib refractory gastrointestinal stromal tumors.Cohenetal.2008an phase II study of sunitinib 37 patients with iodine-refractory progressive DTCn PR in 13%,SD in 68%,pr

20、ogressive disease in 10%n Goulart et al.2008,Ravaud et al.2008 Results are awaited for other ongoing phase II trials of sunitinib in patients with iodine-refractory DTC and metastatic MTC细胞信号传导通路上的靶点治疗n n 吉非替尼 吉非替尼Gefitinib（Irassa,ZD1839):Irassa,ZD1839):是一种选择性 是一种选择性表皮生长因子受体 表皮生长因子受体(EGFR)(EGFR)酪氨酸受

21、体激酶抑制剂，具有 酪氨酸受体激酶抑制剂，具有高度选择性，通过阻止 高度选择性，通过阻止EGF EGF 刺激的 刺激的EGFR EGFR 自磷酸化和 自磷酸化和EGFR EGFR 介导的下游信号转到而发挥作用。介导的下游信号转到而发挥作用。n n 该酶通常表达于上皮来源的实体瘤，对于 该酶通常表达于上皮来源的实体瘤，对于EGFR EGFR 酪氨酸激 酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并增 酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡，阻断 加肿瘤细胞的凋亡，阻断EGF EGF 诱导的体外肿瘤的生长，临 诱导的体外肿瘤的生长，临床研究显示 床研究显示EG

22、FR EGFR 在正常及恶性甲状腺组织中均有高表达，在正常及恶性甲状腺组织中均有高表达，在分化型甲状腺癌中常提示预后不佳 在分化型甲状腺癌中常提示预后不佳n n 体外实验已显示吉非替尼的抗甲状腺癌作用，在 体外实验已显示吉非替尼的抗甲状腺癌作用，在ATC ATC 细胞 细胞系中可清晰观察到对 系中可清晰观察到对EGFR EGFR 转到的生长刺激抑制作用 转到的生长刺激抑制作用吉非替尼二期临床试验结果n n2727例放射性碘抵抗、局部进展以及远处转移的患例放射性碘抵抗、局部进展以及远处转移的患者口服吉非替尼者口服吉非替尼250mg/d,12250mg/d,12月后评估月后评估 32%32%肿瘤体

23、积缩减，肿瘤体积缩减，12%12%保持肿瘤无进展保持肿瘤无进展,其中其中55例患者甲状腺球蛋白降至基准水平的例患者甲状腺球蛋白降至基准水平的10%10%以上以上并保持并保持33月以上月以上n nPennell NA,Daniels GH,Haddad RI,at al.Pennell NA,Daniels GH,Haddad RI,at al.A phase 2 study of gefitinib in patients A phase 2 study of gefitinib in patients with advanced thyoid cancer:follow-up with ad

24、vanced thyoid cancer:follow-up resultsof an open-label phase 2 tial.Clin resultsof an open-label phase 2 tial.Clin oncol,2007,25(18):6018oncol,2007,25(18):6018范德他尼n n范德他尼（范德他尼（Vandetanib)ZD-6474Vandetanib)ZD-6474是一种合成是一种合成的苯胺喹啉化合物、口服的多靶点酪氨酸激酶抑的苯胺喹啉化合物、口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，抑制和肿瘤生长转移有关的细胞信号通路制剂，抑制和肿瘤生长转移有关的

25、细胞信号通路的多个因子，如上皮生长因子受体（的多个因子，如上皮生长因子受体（EGFR)EGFR)。血。血管内皮生长因子（管内皮生长因子（VEGF)VEGF)和和RETRET（rearranged rearranged during transfection)during transfection)酪氨酸激酶酪氨酸激酶n nAstra Zeneca Astra Zeneca 公司的公司的ZD-ZD-6474/vandetanib20066474/vandetanib2006年获欧洲罕见病药品委年获欧洲罕见病药品委员会（员会（COMP)COMP)肯定批准推荐，用于治疗甲状腺髓肯定批准推荐，用于治疗

26、甲状腺髓样癌样癌n n 选择性靶向参与肿瘤扩散和生长的关键细胞信号传导途径，包括血管内皮生长因子和表皮生长因子受体信号。n n 抑制驱动某些肿瘤生长和存活的RET 激酶n n 评价对髓样癌患者抗肿瘤疗效和安全性的2 期临床试验正在进行中n n 30 例可评价的病例20%获得PRn n 30%SD6 月 其中23 例患者血浆肿瘤标记物降钙素至少下降50%并保持6 周以上n Another phase II clinical trial evaluated efficacy of vandetanib in patients with hereditary MTC(Haddad et al.200

27、8)n 19 patients,2(10%)PRs and 6(42%)SD 6 monthsn international phase III trial of vandetanib in sporadic and hereditary MTC was recently completed and the results are eagerly awaited.XL-184n XL-184 is an oral multi-kinase inhibitor targeting RET,MET and VEGFR2.In a phase I clinical trial of XL-184,1

28、4 patients with MTC were enrolled(Salgia et al.2008).n Three PRs were noted among tenn evaluable MTC patients,5696%reductions inn serum calcitonin and 580%reductions in serum CEA were noted in all ten evaluable MTC patients放射性同位素90Y 标记的奥曲肽（90Y-DOTATOC)n n 甲状腺癌组织中含有丰富的生长抑素受体 甲状腺癌组织中含有丰富的生长抑素受体（somato

29、statin receptor,SSTR)somatostatin receptor,SSTR)，应用与这些受体具，应用与这些受体具有亲和力的生长抑素的类似物奥曲肽，用合适的放射性核 有亲和力的生长抑素的类似物奥曲肽，用合适的放射性核素加以标记，则可作为诊断和治疗相关肿瘤的药物 素加以标记，则可作为诊断和治疗相关肿瘤的药物n n 奥曲肽具有 奥曲肽具有8 8 个氨基酸，在体内相对稳定，应用放射性核 个氨基酸，在体内相对稳定，应用放射性核素标记后可作为有价值的显像剂和治疗药物，这种肽螯合 素标记后可作为有价值的显像剂和治疗药物，这种肽螯合物的化合物进入体内后，通过靶细胞的特异性受体进入细 物的化

30、合物进入体内后，通过靶细胞的特异性受体进入细胞内，经过细胞内的溶酶体内化作用（胞内，经过细胞内的溶酶体内化作用（intemalisation)intemalisation)将肽降价，使之离开靶细胞进入血液循环内，而与 将肽降价，使之离开靶细胞进入血液循环内，而与DTPA DTPA或 或DOTA DOTA 结合的放射性金属螯合仍然留在靶细胞内，使靶 结合的放射性金属螯合仍然留在靶细胞内，使靶细胞内的放射性远高于周围正常组织，此即为诊断和治疗 细胞内的放射性远高于周围正常组织，此即为诊断和治疗的原理 的原理n n 甲状腺髓样癌细胞含有与生长抑素高亲和力的受体，放射 甲状腺髓样癌细胞含有与生长抑素高

31、亲和力的受体，放射性标记的生长抑素可安全的用于甲状腺髓样癌的治疗 性标记的生长抑素可安全的用于甲状腺髓样癌的治疗21 例SST 显像为阳性的转移性甲状腺髓样癌治疗结果n n 应用90Y-DOTATOC 治疗2-8 个周期内给予7.5-19.2GBq 剂量n n 2 例（10%）完全缓解n n 12 例（57%）病情稳定n n 7 例（33%）治疗无效n n 缓解期达3-40 个月n n如测定生化指标（降钙素、癌胚抗原）评价疗效如测定生化指标（降钙素、癌胚抗原）评价疗效 11例（例（5%5%）完全缓解，）完全缓解，55例（例（24%24%）病情缓解，）病情缓解，33例（例（14%14%）病情稳定

32、，）病情稳定，1212例（例（57%57%）病情稳定）病情稳定n nBodei L,Handkiewicz-Junak D,Grana C,et Bodei L,Handkiewicz-Junak D,Grana C,et al.Receptor radionuclide therapy with al.Receptor radionuclide therapy with 90Y-DOTATOC in patients with medullary 90Y-DOTATOC in patients with medullary thyroid carcinomas.Cancer Bioth th

33、yroid carcinomas.Cancer Bioth Radioph,2004,19:65Radioph,2004,19:65抗血管生成化合物CA4Pn n CA4P(Combretastatin A4 PHOSPHATE)CA4P(Combretastatin A4 PHOSPHATE)由美国 由美国OXIGENE OXIGENE 公司开发的新型抗肿瘤前体药物，与其他血管 公司开发的新型抗肿瘤前体药物，与其他血管生成抑制剂不同，其原药为从非洲灌木 生成抑制剂不同，其原药为从非洲灌木Combretum Combretum Caffrum Caffrum 的树皮中分离得到的一种多羟基二苯乙

34、烯类天然 的树皮中分离得到的一种多羟基二苯乙烯类天然产物。产物。n n CA4P CA4P 是微管蛋白结合剂，能干扰肿瘤血管内皮的有丝分 是微管蛋白结合剂，能干扰肿瘤血管内皮的有丝分裂过程，具有很强的抗血管效应，抑制癌细胞增长。抑制 裂过程，具有很强的抗血管效应，抑制癌细胞增长。抑制微管蛋白聚集及放化疗增敏作用，微管蛋白聚集及放化疗增敏作用，CA4P CA4P 还因其前体化设 还因其前体化设计而具有适合临床应用的良好药代动力学性质并对瘤体呈 计而具有适合临床应用的良好药代动力学性质并对瘤体呈现靶向性，现靶向性，CA4P CA4P 对所有癌症模型均显示体内活性，被誉 对所有癌症模型均显示体内活性

35、，被誉为血管靶向剂（为血管靶向剂（Vascular Targeting Agent,VTA Vascular Targeting Agent,VTA）中的）中的佼佼者，是全球范围内第一个进入临床研究的血管靶向剂 佼佼者，是全球范围内第一个进入临床研究的血管靶向剂n n 目前 目前CA4P CA4P 正在美国和欧洲进行 正在美国和欧洲进行2 2 期临床试验，且已获得美 期临床试验，且已获得美国 国FDA FDA 快通道审批，有望为 快通道审批，有望为ATC ATC 患者带来生存的希望。患者带来生存的希望。n a phase II trial was conducted in 18 patient

36、s with metastatic ATC,good performance status,and no prior therapy for disseminated disease(Cooney et al.2006).Six patients had SDs while rest of the patients progressed.Median PFS was 1.8 months 28%of patients progression free 3 months.Median survival was 5 months.phase III study of paclitaxel and

37、carboplatin with or without combretastatin is ongoing.其他研究中的甲状腺癌的靶向治疗药物n n 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（histone decacetylase,hdac inhibiter)histone decacetylase,hdac inhibiter)组蛋白脱乙酰基酶可使胞核染色体处于压缩状态主要与控制细胞生长 组蛋白脱乙酰基酶可使胞核染色体处于压缩状态主要与控制细胞生长及分化的基因转录抑制有关 及分化的基因转录抑制有关n n SAHA(suberoylanilide hydroxamic acid)SA

38、HA(suberoylanilide hydroxamic acid)是继六亚甲基双乙酰胺 是继六亚甲基双乙酰胺HMBA(Hex amethylene bisacetamide)HMBA(Hex amethylene bisacetamide)之后的第二代羟肟酸类的 之后的第二代羟肟酸类的组蛋白去乙酰化酶抑制剂 组蛋白去乙酰化酶抑制剂n n 组蛋白的乙酰化状态可以影响基因的表达，当组蛋白处于乙酰化状态 组蛋白的乙酰化状态可以影响基因的表达，当组蛋白处于乙酰化状态时，由组蛋白与 时，由组蛋白与DNA DNA 双链构成的核小体结构变得更为开放，有利于各 双链构成的核小体结构变得更为开放，有利于各种

39、转录因子与 种转录因子与DNA DNA 的结合，启动基因的表达。的结合，启动基因的表达。n n 当组蛋白处于低乙酰化状态时，可出现转录抑制，并介导肿瘤的发生。当组蛋白处于低乙酰化状态时，可出现转录抑制，并介导肿瘤的发生。因此 因此HDACi HDACi 已成为一类新型的抗肿瘤制剂。已成为一类新型的抗肿瘤制剂。n n 目前 目前SAHA SAHA 已经在美国进入 已经在美国进入2 2 期临床试验。期临床试验。n n SAHA SAHA 可选择性诱导细胞周期负调控子 可选择性诱导细胞周期负调控子p21 p21 的表达，从而阻滞细胞周 的表达，从而阻滞细胞周期，同时可以诱导多种肿瘤细胞的分化和凋亡。

40、期，同时可以诱导多种肿瘤细胞的分化和凋亡。热休克蛋白n nHeat Shock Proteins(HSPs)Heat Shock Proteins(HSPs)是从细菌到哺乳动是从细菌到哺乳动物中广泛存在一类热应激蛋白质。当有机体暴露物中广泛存在一类热应激蛋白质。当有机体暴露于高温的时候，就会由热激发合成这种蛋白，来于高温的时候，就会由热激发合成这种蛋白，来保护机体自身。保护机体自身。n n热休克蛋白分五类热休克蛋白分五类:HSP100:HSP100、HSP90HSP90、HSP70HSP70、HSP60HSP60、小分子热休克蛋白（、小分子热休克蛋白（small Heat small Heat

41、 Shock Proteins).sHSPsShock Proteins).sHSPs能够对抗正常的细胞死能够对抗正常的细胞死亡，从而调节细胞的生成和死亡的平衡。亡，从而调节细胞的生成和死亡的平衡。n n研究发现研究发现Hsp90Hsp90可在癌细胞中过度表达，目前以可在癌细胞中过度表达，目前以其为靶点的药物正在研究中及进行临床前试验。其为靶点的药物正在研究中及进行临床前试验。17-AAGn 17-AAG is a heat shock protein(Hsp)90 inhibitor thathas been identified as a potential therapeutic age

42、nt in thyroid cancer.Hsp 90 specifically has been found to be important to the signaling kinases Akt and RAF as well as formation of the PTC1 protein,which is the most common RET/PTC chimeric oncoprotein seen in PTC(Smida et al.1999).In preclinical studies,17-AAG was found to reduce RET/PTC1 protein

43、levels,induce cell death and increase the uptake of radioactive iodine into thyroid cancer cells小 结n n 索拉非尼治疗晚期甲状腺乳头状癌 索拉非尼治疗晚期甲状腺乳头状癌n n 羟胺类口服组蛋白去乙酰酶抑制剂 羟胺类口服组蛋白去乙酰酶抑制剂SAHA SAHA 治疗晚期甲状腺 治疗晚期甲状腺癌均取得一定疗效 癌均取得一定疗效n n 小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂范得他尼治疗晚期甲状腺 小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂范得他尼治疗晚期甲状腺髓样癌 髓样癌n n 选择性 选择性COX-2 COX-2 抑制剂塞来昔布治疗晚期分化性甲状腺癌未 抑制剂塞来昔布治疗晚期分化性甲状腺癌未取得满意疗效 取得满意疗效n n 更多的临床试验如 更多的临床试验如Motesanib AMG706 AMG706 治疗分化型甲状 治疗分化型甲状腺癌和甲状腺髓样癌以及伊马替尼治疗甲状腺未分化癌的 腺癌和甲状腺髓样癌以及伊马替尼治疗甲状腺未分化癌的临床试验正在进行中 临床试验正在进行中n n 甲状腺癌分子靶向治疗显示出良好的前景，有望成为治疗 甲状腺癌分子靶向治疗显示出良好的前景，有望成为治疗的发展方向之一 的发展方向之一