药学概论-第五章药物的研究与开发-临床前的药学研究课件.ppt

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1、第五章第五章药物的研究与开发药物的研究与开发-临床前的药学研究临床前的药学研究学习要求：学习要求：1.掌握临床前药学研究的内容及其在药物研发中的地位掌握临床前药学研究的内容及其在药物研发中的地位与作用；与作用；2.熟悉临床前药学研究相关的职业发展；熟悉临床前药学研究相关的职业发展；3.了解药物化学、药剂学和药物分析等学科在临床前药了解药物化学、药剂学和药物分析等学科在临床前药学研究中的作用；学研究中的作用；4.了解临床前药学研究的基本要求。了解临床前药学研究的基本要求。药物研究与开发目的是在对药物研究与开发目的是在对药物基本性质、疗效药物基本性质、疗效和安全性和安全性进行全面认识和评价的基础上

2、，将候选化合进行全面认识和评价的基础上，将候选化合物或天然物质应用于疾病的预防或治疗。物或天然物质应用于疾病的预防或治疗。根据药物研究开发的进程，可以将药物研究与开根据药物研究开发的进程，可以将药物研究与开发分为发分为临床前研究与临床研究临床前研究与临床研究两个阶段。两个阶段。前者是指药物进入临床试验之前全部研究工作的总前者是指药物进入临床试验之前全部研究工作的总称，而后者是指药物在临床试验中完成的研究工作。称，而后者是指药物在临床试验中完成的研究工作。新药临床前研究主要包括新药临床前研究主要包括药学研究、药理毒理研究、药学研究、药理毒理研究、临床研究计划制定及对研究结果进行综合评价临床研究计

3、划制定及对研究结果进行综合评价等内容。等内容。药学研究包括对原料药的合成路线及工艺的研究、药学研究包括对原料药的合成路线及工艺的研究、基本理化性质的认识、剂型的选择和依据、制剂处方组基本理化性质的认识、剂型的选择和依据、制剂处方组成及工艺确定、原料药及制剂的质量要求及评价要点、成及工艺确定、原料药及制剂的质量要求及评价要点、药物的稳定性研究以及药物包装材料的选择及依据等。药物的稳定性研究以及药物包装材料的选择及依据等。第一节第一节原料药物的临床前药学研究原料药物的临床前药学研究原料药原料药:指用于生产各类制剂的原料药物，是指用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成制剂中的有效成份份。原料药

4、：原料药：是指能提供给制剂学家（和制剂企业）做成不同剂型是指能提供给制剂学家（和制剂企业）做成不同剂型药物的药物的“原料原料”（固体或液体），实际上是最重要的真正（固体或液体），实际上是最重要的真正的药物，但的药物，但它不能直接用于临床它不能直接用于临床。原料药是药物研发的起点，优质的原料药对于剂型筛原料药是药物研发的起点，优质的原料药对于剂型筛选、制剂工艺和包装材料选择等起着关键性的作用。选、制剂工艺和包装材料选择等起着关键性的作用。l 新药分类新药分类 中药与天然药物新药中药与天然药物新药 化学药新药化学药新药 新生物制品新生物制品原料药的临床前药学研究包括以下内容：原料药的临床前药学研究

5、包括以下内容：1.合成精制工艺考察合成精制工艺考察2.结构确证结构确证3.杂质检查及限定杂质检查及限定4.含量测定含量测定5.稳定性考察稳定性考察6.包装材料选择包装材料选择化学原料药包括化学原料药包括新的化学实体（新的化学实体（NCE）及仿制药，）及仿制药，前前者指未在国内外上市的新药，后者指已在国外上市但国者指未在国内外上市的新药，后者指已在国外上市但国内未上市的原料药。内未上市的原料药。一、原料药的合成工艺研究一、原料药的合成工艺研究制备原料药制备原料药是药物临床前研究的第一步，它为之后是药物临床前研究的第一步，它为之后的相关研究提供物质保证，一般过程分为的相关研究提供物质保证，一般过程

6、分为6个阶段：个阶段：1.确定目标化合物确定目标化合物2.设计合成路线设计合成路线3.制备目标化合物制备目标化合物4.结构确证结构确证5.中试和工业化生产中试和工业化生产6.工艺优化工艺优化目的：目的：通过对拟研发的目标化合物进行文献调研，了解通过对拟研发的目标化合物进行文献调研，了解和认识该化合物的国内外研究情况和知识产权状和认识该化合物的国内外研究情况和知识产权状况，设计或选择合理的制备路线。况，设计或选择合理的制备路线。合成路线的一般选择原则有以下几点合成路线的一般选择原则有以下几点1.路线应尽可能短且简单，总收率高，因为长而复杂的路路线应尽可能短且简单，总收率高，因为长而复杂的路线往往

7、给工艺控制带来麻烦且引入杂质的概率也相应增加线往往给工艺控制带来麻烦且引入杂质的概率也相应增加2.起始原料易得、价廉、质量可靠且有供应保障起始原料易得、价廉、质量可靠且有供应保障3.应使用低毒性溶媒，溶媒残留往往影响原料药的安全性应使用低毒性溶媒，溶媒残留往往影响原料药的安全性4.为便于工艺放大，应尽量避免使用苛刻的反应条件及高为便于工艺放大，应尽量避免使用苛刻的反应条件及高难度操作难度操作5.三废少，易回收或处理，对环境污染少三废少，易回收或处理，对环境污染少原料药的结构确证研究创新药物，无论是人工合成原料药的结构确证研究创新药物，无论是人工合成品，从天然物中分离出的有效单体，半合成品，和经

8、发品，从天然物中分离出的有效单体，半合成品，和经发酵产生的纯化学物质，都应测定其化学结构。酵产生的纯化学物质，都应测定其化学结构。化学结构是新药研究最关键和最基本的资料。没有化学结构是新药研究最关键和最基本的资料。没有确切的化学结构，新药评价就成为无的放矢，特别是药确切的化学结构，新药评价就成为无的放矢，特别是药学评价，如分析、鉴别、纯度等有关新药质量的研究更学评价，如分析、鉴别、纯度等有关新药质量的研究更难以进行。难以进行。测定化学结构一般采用的方法有：测定化学结构一般采用的方法有：元素分析；官能团分析；光谱分析，包括：紫外吸元素分析；官能团分析；光谱分析，包括：紫外吸收光谱（收光谱（UV）

9、，红外吸收光谱（），红外吸收光谱（IR），核磁共振谱），核磁共振谱（NMR），和质谱（），和质谱（MS）；）；对于新产品的对于新产品的中间体中间体，还需鉴定其结构，这将有助于，还需鉴定其结构，这将有助于认知该化合物的特性、判断工艺的可行性和对终产品的结认知该化合物的特性、判断工艺的可行性和对终产品的结构确证。构确证。三、原料药的理化性质研究三、原料药的理化性质研究药物的物理化学性质范围较广，对新药研究可以从药物的物理化学性质范围较广，对新药研究可以从两方面考虑。两方面考虑。一是它的一是它的属性部分属性部分，如药物的物理性状及有关的理，如药物的物理性状及有关的理化常数，可用以鉴别该化合物或检查它

10、的纯杂程度。二化常数，可用以鉴别该化合物或检查它的纯杂程度。二是是生物学性质生物学性质，可能影响药物作用的有关性质，如油水，可能影响药物作用的有关性质，如油水分分配系数，解离度等。分分配系数，解离度等。药物的化学结构决定药物的理化性质，而理化性质药物的化学结构决定药物的理化性质，而理化性质影响药物在体内的吸收、分布、排泄以及其他的代谢过影响药物在体内的吸收、分布、排泄以及其他的代谢过程，是药物具有生理活性的重要因素。程，是药物具有生理活性的重要因素。为了具有较好的生物吸收率，药物分子必须能够穿为了具有较好的生物吸收率，药物分子必须能够穿透生物细胞膜。因此，分子是否具有良好的膜渗透性可透生物细胞

11、膜。因此，分子是否具有良好的膜渗透性可以用来过滤那些不合适的分子。以用来过滤那些不合适的分子。Rule-of-five是一个被广泛认识和接受的过滤方法。是一个被广泛认识和接受的过滤方法。WDI数据库中总结：数据库中总结：Lipinski5规则，五倍率规则规则，五倍率规则分子量分子量500氢键给体氢键给体（OH和和NH）5氢键受体氢键受体10CLogP5.0或（或（MLogP4.15）化合物化合物分子分子 化合物如果违背上述规则中的一条，类药性不佳，两化合物如果违背上述规则中的一条，类药性不佳，两条或多条，就很难被生物体所吸收。条或多条，就很难被生物体所吸收。有一定数量的口服药物不符合这一规则，

12、如有一定数量的口服药物不符合这一规则，如抗生抗生素、抗真菌药、维生素和强心苷素、抗真菌药、维生素和强心苷类药物。类药物。（二）（二）Ghose法法uCMC数据库中数据库中80%药物的理化性质具有以下特征药物的理化性质具有以下特征u分子量在分子量在160480之间，平均之间，平均357u原子数在原子数在2070之间，平均之间，平均48uALogP在在-0.45.6之间，平均之间，平均2.52u摩尔折射率在摩尔折射率在40130之间，平均之间，平均97正态分布正态分布1.性状性状是新药特性和质量的重要表征之一。是新药特性和质量的重要表征之一。包括药物的外观、色泽、臭、味、结晶形状、粒度大包括药物的

13、外观、色泽、臭、味、结晶形状、粒度大小、吸湿性、风化性、挥发性等。可通过表观观察和相应小、吸湿性、风化性、挥发性等。可通过表观观察和相应的方法测定。的方法测定。2.理化常数理化常数药物的理化常数是判断药物真伪、纯度、质量的重要药物的理化常数是判断药物真伪、纯度、质量的重要依据之一。依据之一。一般固体药物需测定熔点、溶解度等，液体药物要测一般固体药物需测定熔点、溶解度等，液体药物要测定沸程、相对密度等。具有手性中心的药物，如系天然物定沸程、相对密度等。具有手性中心的药物，如系天然物提取的单体或系合成拆分得的单一旋光物，应测定比旋度提取的单体或系合成拆分得的单一旋光物，应测定比旋度并证明其光学纯度

14、。并证明其光学纯度。上述各项理化常数可按药典规定的方法或有关物理学上述各项理化常数可按药典规定的方法或有关物理学方法应用该药的精制品进行测定。方法应用该药的精制品进行测定。新药的吸收系数应用台不同型号的仪器测定，并统新药的吸收系数应用台不同型号的仪器测定，并统计处理其结果，仪器及所用量具均应事先经过校正。计处理其结果，仪器及所用量具均应事先经过校正。药物的溶解性能可以从亲水性和疏水性两方面来反映。药物的溶解性能可以从亲水性和疏水性两方面来反映。为了解药物亲水性和疏水性的程度，需要测定药物在几种为了解药物亲水性和疏水性的程度，需要测定药物在几种极性不同的溶剂中的溶解度，一般常用的溶剂有水、乙醇、

15、极性不同的溶剂中的溶解度，一般常用的溶剂有水、乙醇、乙醚、氯仿、甘油、无机酸和碱等。乙醚、氯仿、甘油、无机酸和碱等。3.油水分配系数油水分配系数油水分配系数是指当药物在水相和油相（非水相）达油水分配系数是指当药物在水相和油相（非水相）达平衡时，药物在非水相中的浓度和在水相中的浓度之比。平衡时，药物在非水相中的浓度和在水相中的浓度之比。药物在体内的溶解、吸收、分布、转运与药物的水溶药物在体内的溶解、吸收、分布、转运与药物的水溶性和脂溶性有关。也即和油水分配系数有关。性和脂溶性有关。也即和油水分配系数有关。药物要有适当的脂溶性，才能扩散并透过生物膜，而药物要有适当的脂溶性，才能扩散并透过生物膜，而

16、水溶性才有利于药物在体液内转运，达到作用部位与受体水溶性才有利于药物在体液内转运，达到作用部位与受体结合，从而产生药物效应，所以药物需要有适当的油水分结合，从而产生药物效应，所以药物需要有适当的油水分配系数。配系数。药物定量构效关系研究中经常广泛使用的系数之一是药物定量构效关系研究中经常广泛使用的系数之一是分配系数。分配系数。4.解离值（解离值（pKa值）值）药物的解离度是另一个影响药物在体内吸收和分布的药物的解离度是另一个影响药物在体内吸收和分布的重要理化性质。重要理化性质。药物一般以非离子型（分子型）转运透过组织屏障，药物一般以非离子型（分子型）转运透过组织屏障，吸收进入血循环。大多数药物

17、为弱配性或弱碱性物质，在吸收进入血循环。大多数药物为弱配性或弱碱性物质，在体液中离子型与分子型混合存在，体液中离子型与分子型混合存在，pKa以上的弱酸性药物如阿司匹林（以上的弱酸性药物如阿司匹林（pKa=3.5）在胃）在胃中大部分为分子型，易被胃吸收，而中大部分为分子型，易被胃吸收，而pKa5以上的碱性药以上的碱性药物如奎宁（物如奎宁（pKa=8.4）在胃中以离子型存在，不易被胃吸）在胃中以离子型存在，不易被胃吸收，要到收，要到pH高的肠内吸收。高的肠内吸收。解离度对药物的解离度对药物的生物活性生物活性也有密切的关系，磺胺类药也有密切的关系，磺胺类药物物pKa值在值在6.0-7.5之间抑菌作用

18、最强，胆碱酯酶重活化剂之间抑菌作用最强，胆碱酯酶重活化剂肟类的肟类的pKa值以值以7.5-8.5为宜。为宜。与药物的吸收一样，药物的生物活性受多种因素的影与药物的吸收一样，药物的生物活性受多种因素的影响。测定响。测定pKa值可以作为推测药物在体内的吸收部位和药值可以作为推测药物在体内的吸收部位和药理作用强弱的参考数据。理作用强弱的参考数据。PKa值常用电导法或电位值常用电导法或电位pH滴滴定法测定。定法测定。四、原料药纯度研究四、原料药纯度研究药物的纯度的质量控制的一个重要方面，直接关系药物的纯度的质量控制的一个重要方面，直接关系到药品的到药品的安全性和有效性安全性和有效性。其主要包括两个方面

19、：其主要包括两个方面：杂质及含量杂质及含量；药物含量不足；药物含量不足会影响疗效，有害杂质存在会增加毒性，必须充分保证会影响疗效，有害杂质存在会增加毒性，必须充分保证新药的纯度。新药的纯度。新药中存在的杂质凡新药中存在的杂质凡0.1%的，均须判明其结构，的，均须判明其结构，在推荐贮存条件下稳定性研究中观察到的降解产物，也在推荐贮存条件下稳定性研究中观察到的降解产物，也应判明其结构；如未能成功，申请者应提交有关的试验应判明其结构；如未能成功，申请者应提交有关的试验研究内容。研究内容。0.1%的杂质，但具不寻常毒性或药理效应的杂质，但具不寻常毒性或药理效应也应考虑判明结构。也应考虑判明结构。药物中

20、杂质来源于两方面，药物中杂质来源于两方面，一是生产过程中引入的，一是生产过程中引入的，一是贮存过程中因外界条件一是贮存过程中因外界条件引起药物自身变化而产生的。引起药物自身变化而产生的。杂质可分为杂质可分为一般杂质一般杂质和和有关（特殊）杂质有关（特殊）杂质，前者指，前者指自然界分布较广泛，在一般生产贮存中容易引入的，如自然界分布较广泛，在一般生产贮存中容易引入的，如水份、氯化物、硫酸盐、重金属及砷盐等，它们的检查水份、氯化物、硫酸盐、重金属及砷盐等，它们的检查方法与限量可按药典中有关的规定方法进行试验与确定；方法与限量可按药典中有关的规定方法进行试验与确定；后者是指各别药物在其生产贮存过程中

21、可能引入的，后者是指各别药物在其生产贮存过程中可能引入的，如起始原料、中间体、反应副产物、残留溶剂、异构体、如起始原料、中间体、反应副产物、残留溶剂、异构体、贮体中产生的降解产物等，它们有可能是已知的或是未贮体中产生的降解产物等，它们有可能是已知的或是未知的，检查方法与限量须经分别研究与确定。知的，检查方法与限量须经分别研究与确定。从患者的安全性考虑，通过毒性评价对溶剂进行了从患者的安全性考虑，通过毒性评价对溶剂进行了分类：分类：已知（或怀疑）对人有致癌作用及严重引起环境污已知（或怀疑）对人有致癌作用及严重引起环境污染的一些溶剂属第一类，指出在药物生产中应当避免使染的一些溶剂属第一类，指出在药

22、物生产中应当避免使用；用；无严重毒性（诸如具致畸、致癌、神经性毒性等）无严重毒性（诸如具致畸、致癌、神经性毒性等）的溶剂属第二类，必须限用；的溶剂属第二类，必须限用；低毒性溶剂属第三类，其允许日暴露量（）低毒性溶剂属第三类，其允许日暴露量（）为为50mg/d。第一类第一类溶剂是指人体致癌物、疑为人体致癌物或环境溶剂是指人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物的有机溶剂，如苯、四氯化碳、危害物的有机溶剂，如苯、四氯化碳、1,2-二二氯乙烷、氯乙烷、1,1-二氯乙烯等；二氯乙烯等；第二类第二类溶剂是指有非遗传毒性致癌（动物实验）溶剂是指有非遗传毒性致癌（动物实验）、或、或可能导致其他不可逆毒性的有机

23、溶剂，如乙腈、可能导致其他不可逆毒性的有机溶剂，如乙腈、三氯甲烷、二氯甲烷、甲基丁基酮、硝基甲烷三氯甲烷、二氯甲烷、甲基丁基酮、硝基甲烷等；等；第三类溶剂第三类溶剂是是GMP或其它质量要求限制使用的溶剂，或其它质量要求限制使用的溶剂，如乙醇、乙酸乙酯、丙酮、二甲亚砜等；如乙醇、乙酸乙酯、丙酮、二甲亚砜等；此类溶剂对人体低毒，对环境危害较小，此类溶剂对人体低毒，对环境危害较小，人体可接受的粗略浓度限度为人体可接受的粗略浓度限度为0.5%；第四类溶剂第四类溶剂在药物的生产过程中可能会使用，但目前在药物的生产过程中可能会使用，但目前尚无足够的毒理学研究资料。尚无足够的毒理学研究资料。五、原料药的含量

24、控制研究五、原料药的含量控制研究原料药的纯度高，含量限度规定要求严格，因此应原料药的纯度高，含量限度规定要求严格，因此应着重于测定方法的准确性。着重于测定方法的准确性。对于原料药，如果分析方法已经验证，并且精密度，对于原料药，如果分析方法已经验证，并且精密度，线性和专属性都符合，其准确度是可以推测出来的，这线性和专属性都符合，其准确度是可以推测出来的，这一项是可以不做的。一项是可以不做的。原料药含量测定一般选择原料药含量测定一般选择2-3种测定方法，制剂一般种测定方法，制剂一般选择选择2种方法测定比较，选择其中较好的测定方法。种方法测定比较，选择其中较好的测定方法。对于化学药一般首选对于化学药

25、一般首选容量法容量法，可能情况下尽量分光，可能情况下尽量分光光度法，必要用时应采取对照品比较法。化学药品一般光度法，必要用时应采取对照品比较法。化学药品一般最低限度为最低限度为98.0%。同时为了保证以上杂质及含量检查的准确性，还需同时为了保证以上杂质及含量检查的准确性，还需对检测方法进行相关方法学考察。对检测方法进行相关方法学考察。六、原料药稳定性研究六、原料药稳定性研究药物的稳定性是指药材、原料药及制剂保持其物理、药物的稳定性是指药材、原料药及制剂保持其物理、化学和生物学性质的能力。化学和生物学性质的能力。物理稳定性是指药品因物理变化而引起的稳定性改物理稳定性是指药品因物理变化而引起的稳定

26、性改变，变，微生物稳定性是指因细菌霉菌等微生物使药品变质微生物稳定性是指因细菌霉菌等微生物使药品变质而引起稳定性的改变，如常见于未经灭菌处理的一些药而引起稳定性的改变，如常见于未经灭菌处理的一些药剂的霉变、腐败变质等。剂的霉变、腐败变质等。化学稳定性是指药物因受外界因素的影响或与制剂化学稳定性是指药物因受外界因素的影响或与制剂中其它组分等发生化学反应而引起稳定性改变，主要的中其它组分等发生化学反应而引起稳定性改变，主要的化学变化有氧化、水解、还原、光解等。化学变化有氧化、水解、还原、光解等。（一）影响因素试验（一）影响因素试验影响因素试验是在影响因素试验是在剧烈条件下探讨剧烈条件下探讨药物的稳

27、定性、了药物的稳定性、了解影响其稳定性的因素及所含成份的变化情况；为制剂处解影响其稳定性的因素及所含成份的变化情况；为制剂处方设计、工艺筛选、包装材料和容器的选择、贮存条件的方设计、工艺筛选、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定、有关物质的控制提供依据；并为加速试验和长期试确定、有关物质的控制提供依据；并为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供参考。验应采用的温度和湿度等条件提供参考。影响因素试验一般包括高温、高湿、光照试验。影响因素试验一般包括高温、高湿、光照试验。将原料置适宜的容器中（如称量瓶或培养皿），摊成将原料置适宜的容器中（如称量瓶或培养皿），摊成5mm厚的薄层，疏松原料药摊

28、成厚的薄层，疏松原料药摊成10mm厚的薄层进行试厚的薄层进行试验。验。（二）加速实验（二）加速实验加速试验是在加速、超常条件下进行的稳定性试加速试验是在加速、超常条件下进行的稳定性试验，其目的是在较短的时间内，通过加快市售包装中原料验，其目的是在较短的时间内，通过加快市售包装中原料或制剂的化学、物理和生物学方面变化速度来考察药品稳或制剂的化学、物理和生物学方面变化速度来考察药品稳定性；定性；对药品在运输、保存过程中可能会遇到的短暂的超常对药品在运输、保存过程中可能会遇到的短暂的超常条件下的稳定性进行模拟考察，为制剂设计、质量评价和条件下的稳定性进行模拟考察，为制剂设计、质量评价和包装、运输、贮

29、存条件等提供试验依据，并初步预测样品包装、运输、贮存条件等提供试验依据，并初步预测样品的稳定性。的稳定性。加速试验一般应在加速试验一般应在402、RH755条件条件下进行试验，在试验期间第下进行试验，在试验期间第0、1、2、3、6个月末取样个月末取样检测。检测。若供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著若供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著变化，则应在中间条件下，即在变化，则应在中间条件下，即在302、RH655条件下（可用条件下（可用Na2CrO4饱和溶液，饱和溶液，30，RH64.8）进行试验。）进行试验。（三）长期试验（三）长期试验长期试验是在接近药品的实际贮存条件下或上市药长期试验

30、是在接近药品的实际贮存条件下或上市药品规定的贮存条件下进行的稳定性试验，目的是考察药品规定的贮存条件下进行的稳定性试验，目的是考察药品在运输、保存、使用过程中的稳定性，能直接地反应品在运输、保存、使用过程中的稳定性，能直接地反应药品稳定性特征，药品稳定性特征，为确定有效期和贮存条件的最终依据。为确定有效期和贮存条件的最终依据。取三批样品在取三批样品在252、RH6010条件下进行条件下进行试验，分别于试验，分别于0、3、6、9、12、18、24个月，以后每年个月，以后每年末一次取样检测。末一次取样检测。加速试验和长期试验适用于原料药与药物制剂，要求加速试验和长期试验适用于原料药与药物制剂，要求

31、用用3批供试品进行。批供试品进行。七、药品包装材料的选择七、药品包装材料的选择主要侧重于药品内包装材料的考察。可通过文献调研，主要侧重于药品内包装材料的考察。可通过文献调研，或通过制或通过制剂与包装材料相容性研究等实验初步选择内包剂与包装材料相容性研究等实验初步选择内包装材料，并通过加速试装材料，并通过加速试验和长期留样试验继续进行考察。验和长期留样试验继续进行考察。第第2节节制剂的临床前药学研究制剂的临床前药学研究剂型：剂型：根据根据不同给药途径不同给药途径和和不同给药部位不同给药部位等要求将药物制等要求将药物制成不同的形态，即一类药物制剂的总称，为适应治疗或预成不同的形态，即一类药物制剂的

32、总称，为适应治疗或预防的需要而制备的药物应用形式，称为药物剂型，简称剂防的需要而制备的药物应用形式，称为药物剂型，简称剂型。如片剂、丸剂等。型。如片剂、丸剂等。制剂：制剂：根据药典或药政管理部门批准的标准、为适应治疗根据药典或药政管理部门批准的标准、为适应治疗或预防的需要而制备的或预防的需要而制备的药物应用形式的具体品种药物应用形式的具体品种，称为药，称为药物制剂，简称制剂。如阿司匹林片、维生素物制剂，简称制剂。如阿司匹林片、维生素C注射液等。注射液等。制剂工艺研究的目的：制剂工艺研究的目的：安全、有效、稳定、使用方安全、有效、稳定、使用方便。便。制剂研究的基本内容一般包括以下方面：制剂研究的

33、基本内容一般包括以下方面：处方前研处方前研究、处方研究、工艺研究、质量研究及稳定性研究等。究、处方研究、工艺研究、质量研究及稳定性研究等。一、处方前研究一、处方前研究通过对原料药通过对原料药理化性质和生物学性质的考察理化性质和生物学性质的考察，根据临，根据临床治疗和应用的需要，初步选择适宜的剂型及提供制备某床治疗和应用的需要，初步选择适宜的剂型及提供制备某种剂型需要了解的原料药的相关信息。种剂型需要了解的原料药的相关信息。1.原料药的理化性质原料药的理化性质原料药的理化性质可能对制剂性能及制剂生产造成原料药的理化性质可能对制剂性能及制剂生产造成影响，包括色泽、嗅味、影响，包括色泽、嗅味、pH值

34、、值、pka、粒度、晶型、比、粒度、晶型、比旋度、光学异构体、熔点、水分、溶解度、油旋度、光学异构体、熔点、水分、溶解度、油/水分配水分配系数、溶剂化系数、溶剂化/或水合状态等，以及原料药在固态和或水合状态等，以及原料药在固态和/或或溶液状态下在光、热、湿、氧等条件下的稳定性情况。溶液状态下在光、热、湿、氧等条件下的稳定性情况。因此，建议根据剂型的特点及药品给药途径，对原因此，建议根据剂型的特点及药品给药途径，对原料药有关关键理化性质进行了解，并通过试验考察其对料药有关关键理化性质进行了解，并通过试验考察其对制剂的影响。制剂的影响。譬如，药物的溶解性可能对制剂性能及分析方法产譬如，药物的溶解性

35、可能对制剂性能及分析方法产生影响，是进行处方设计时需要考虑的重要理化常数之生影响，是进行处方设计时需要考虑的重要理化常数之一。一。原料药粒度可能影响难溶性药物的溶解性能、液体中原料药粒度可能影响难溶性药物的溶解性能、液体中的混悬性、制剂的含量均匀性，有时还会对生物利用度及的混悬性、制剂的含量均匀性，有时还会对生物利用度及临床疗效产生显著影响。临床疗效产生显著影响。如果存在上述情况，则需要考察原料药粒度对制剂相如果存在上述情况，则需要考察原料药粒度对制剂相关性质的影响。关性质的影响。如果研究结果证明某些参数变异大，而这些参数对保如果研究结果证明某些参数变异大，而这些参数对保证制剂质量非常重要，这

36、时，需要注意对原料药质控标准证制剂质量非常重要，这时，需要注意对原料药质控标准进行完善，增加这些参数的检查并规定限度。对于影响制进行完善，增加这些参数的检查并规定限度。对于影响制剂生物利用度的重要参数（如粒度、晶型等），其限度的剂生物利用度的重要参数（如粒度、晶型等），其限度的制订尚需要依据临床研究的结果。制订尚需要依据临床研究的结果。青霉素、喹诺酮类青霉素、喹诺酮类药物的理化性质和生物学特性是剂型选择的重要依据。药物的理化性质和生物学特性是剂型选择的重要依据。例如对于在胃液中不稳定的药物，一般不宜开发为胃溶制例如对于在胃液中不稳定的药物，一般不宜开发为胃溶制剂。对一些稳定性差宜在固态下贮藏的

37、药物（如某些头孢剂。对一些稳定性差宜在固态下贮藏的药物（如某些头孢类抗生素），在溶液状态下易降解或产生聚合物，临床使类抗生素），在溶液状态下易降解或产生聚合物，临床使用会引发安全性方面的问题，不适宜开发注射液、输液等用会引发安全性方面的问题，不适宜开发注射液、输液等溶液剂型。对存在明显肝脏首过效应的药物，可考虑制成溶液剂型。对存在明显肝脏首过效应的药物，可考虑制成非口服给药途径的制剂。非口服给药途径的制剂。2.原料药的生物学性质原料药的生物学性质原料药生物学性质包括对生物膜的通透性，在生理原料药生物学性质包括对生物膜的通透性，在生理环境下的稳定性，原料药的吸收、分布、代谢、消除等环境下的稳定性

38、，原料药的吸收、分布、代谢、消除等药代动力学性质，药物的毒副作用及治疗窗等。药代动力学性质，药物的毒副作用及治疗窗等。原料药生物学性质对制剂研究有重要指导作用。原料药生物学性质对制剂研究有重要指导作用。对于口服吸收较差的药物，通过选择适当的制剂技术对于口服吸收较差的药物，通过选择适当的制剂技术和处方，可能改善药物的吸收。和处方，可能改善药物的吸收。如药代动力学研究结果提示药物口服吸收极差，可考如药代动力学研究结果提示药物口服吸收极差，可考虑选择注射剂等剂型。缓释、控释制剂对药物的半衰期、虑选择注射剂等剂型。缓释、控释制剂对药物的半衰期、治疗指数、吸收部位等均有一定要求，研发中需要特别注治疗指数

39、、吸收部位等均有一定要求，研发中需要特别注意。意。3.临床治疗的需要及临床用药的依从性临床治疗的需要及临床用药的依从性剂型的选择要考虑临床治疗的需要。例如用于出血、剂型的选择要考虑临床治疗的需要。例如用于出血、休克、中毒等急救治疗的药物，通常应选择注射剂型；休克、中毒等急救治疗的药物，通常应选择注射剂型；心律失常抢救用药宜选择，静脉推注的注射剂；控制哮心律失常抢救用药宜选择，静脉推注的注射剂；控制哮喘急性发作，宜选择吸入剂。喘急性发作，宜选择吸入剂。临床用药的顺应性也是剂型选择的重要因素。开发缓临床用药的顺应性也是剂型选择的重要因素。开发缓释、控释制剂可以减少给药次数，减小波动系数，平稳血释、

40、控释制剂可以减少给药次数，减小波动系数，平稳血药浓度，降低毒副作用，提高患者的顺应性。药浓度，降低毒副作用，提高患者的顺应性。对于老年、儿童及吞咽困难的患者，选择口服溶液、对于老年、儿童及吞咽困难的患者，选择口服溶液、泡腾片、分散片等剂型有一定优点。泡腾片、分散片等剂型有一定优点。另外，剂型选择还要考虑制剂工业化生产的可行性及另外，剂型选择还要考虑制剂工业化生产的可行性及生产成本。一些抗菌药物在剂型选择时应考虑到尽量减少生产成本。一些抗菌药物在剂型选择时应考虑到尽量减少耐药菌的产生，延长药物临床应用周期。耐药菌的产生，延长药物临床应用周期。二、处方研究二、处方研究是根据药物理化性质、稳定性实验

41、结果和药物吸收是根据药物理化性质、稳定性实验结果和药物吸收等情况，结合所选剂型的特点，确定适当的指标、选择等情况，结合所选剂型的特点，确定适当的指标、选择适宜的辅料，进行处方筛选和优化，初步确定处方，包适宜的辅料，进行处方筛选和优化，初步确定处方，包括对处方组成的考察、处方设计以及处方筛选和优化等括对处方组成的考察、处方设计以及处方筛选和优化等工作。工作。（一）辅料的选择（一）辅料的选择辅料是制剂中除主药外其他物料的总称，是药物制辅料是制剂中除主药外其他物料的总称，是药物制剂的重要组成部分。剂的重要组成部分。辅料可根据剂型的特点及药品给药途径的需要进行辅料可根据剂型的特点及药品给药途径的需要进

42、行选择，所用辅料不应与主药发生不良相互作用，不影响选择，所用辅料不应与主药发生不良相互作用，不影响制剂的含量测定及有关物质检查。生产药品所需的辅料制剂的含量测定及有关物质检查。生产药品所需的辅料必须符合必须符合药用要求药用要求。1.辅料与主药的相容性辅料与主药的相容性药物与辅料相容性研究为处方中辅料的选择提供了药物与辅料相容性研究为处方中辅料的选择提供了有益的信息和参考。有益的信息和参考。药品申请人可以通过前期调研，了解辅料与辅料间、药品申请人可以通过前期调研，了解辅料与辅料间、辅料与药物间相互作用情况，以避免处方设计时选择不辅料与药物间相互作用情况，以避免处方设计时选择不宜的辅料。宜的辅料。

43、2.辅料的理化性质辅料的理化性质辅料理化性质（包括分子量及其分布、取代度、粘辅料理化性质（包括分子量及其分布、取代度、粘度、性状、粒度及其分布、流动性、水分、度、性状、粒度及其分布、流动性、水分、pH值等）的值等）的变化影响制剂的质量，例如，稀释剂的粒度、密度变化变化影响制剂的质量，例如，稀释剂的粒度、密度变化可能对固体制剂的含量均匀性产生影响，缓释、控释制可能对固体制剂的含量均匀性产生影响，缓释、控释制剂中使用的高分子材料的分子量或粘度变化可能对药物剂中使用的高分子材料的分子量或粘度变化可能对药物释放行为有较显著的影响。释放行为有较显著的影响。辅料理化性质的变化可能是辅料生产过程造成的，辅料

44、理化性质的变化可能是辅料生产过程造成的，也可能与辅料供货来源改变有关。也可能与辅料供货来源改变有关。因此，需要根据制剂的特点及药品给药途径，分析因此，需要根据制剂的特点及药品给药途径，分析处方中辅料可能影响制剂质量的理化性质，如果研究证处方中辅料可能影响制剂质量的理化性质，如果研究证实这些参数对保证制剂质量非常重要，为保证辅料质量实这些参数对保证制剂质量非常重要，为保证辅料质量的稳定，应制订或完善相应的质控指标，注意选择适宜的稳定，应制订或完善相应的质控指标，注意选择适宜的供货来源，明确辅料的规格、型号。的供货来源，明确辅料的规格、型号。（二）处方设计（二）处方设计处方设计是在前期对药物和辅料

45、有关研究的基础上，处方设计是在前期对药物和辅料有关研究的基础上，根据剂型的特点及临床应用的需要，制定几种基本合理的根据剂型的特点及临床应用的需要，制定几种基本合理的处方，以便开展筛选和优化。处方，以便开展筛选和优化。除各种剂型的基本处方组成外，还要考虑药物、辅料除各种剂型的基本处方组成外，还要考虑药物、辅料的性质。的性质。制剂处方筛选和优化主要包括制剂处方筛选和优化主要包括制剂基本性能评价、稳制剂基本性能评价、稳定性评价及临床前和临床研究评价定性评价及临床前和临床研究评价三部分。三部分。经制剂基本性能及稳定性评价初步确定的处方，为后经制剂基本性能及稳定性评价初步确定的处方，为后续相关体内外研究

46、提供了基础。续相关体内外研究提供了基础。但是，制剂处方的合理性最终需要根据但是，制剂处方的合理性最终需要根据临床研究临床研究（生（生物等效性研究、药代动力学研究等）结果进行判定。物等效性研究、药代动力学研究等）结果进行判定。对研究过程中发现的对制剂质量、稳定性、疗效产生对研究过程中发现的对制剂质量、稳定性、疗效产生影响的重要因素如原料药或辅料的某些指标，要注意进行影响的重要因素如原料药或辅料的某些指标，要注意进行控制，以保证产品质量和疗效。控制，以保证产品质量和疗效。1、制剂基本性能评价、制剂基本性能评价宜根据剂型的特点，选择影响制剂内在质量和稳定性宜根据剂型的特点，选择影响制剂内在质量和稳定

47、性的关键项目，进行制剂的基本性能考察。可采用经典的比的关键项目，进行制剂的基本性能考察。可采用经典的比较法，分别研究不同处方对制剂质量的影响。较法，分别研究不同处方对制剂质量的影响。例如，对液体制剂或半固体制剂的例如，对液体制剂或半固体制剂的pH考察，可以设考察，可以设计不同计不同pH值的系列处方，考察其在灭菌前后制剂质量的值的系列处方，考察其在灭菌前后制剂质量的变化，以评价变化，以评价pH对处方质量及稳定性的影响，初步确定对处方质量及稳定性的影响，初步确定处方的合理处方的合理pH范围。范围。2、稳定性评价、稳定性评价对制剂基本项目考察合格的样品，宜选择两种以上对制剂基本项目考察合格的样品，宜

48、选择两种以上处方样品进行影响因素考察，具体试验方法可参照药物处方样品进行影响因素考察，具体试验方法可参照药物稳定性指导原则进行。稳定性指导原则进行。根据外观、根据外观、pH、药物释放行为、有关物质及含量等、药物释放行为、有关物质及含量等制剂关键项目考察结果，筛选出相对满意的处方。制剂关键项目考察结果，筛选出相对满意的处方。上述影响因素实验仅是对制剂处方的一种简单筛上述影响因素实验仅是对制剂处方的一种简单筛选，尚不能全面代表所选处方的稳定性情况。选，尚不能全面代表所选处方的稳定性情况。该处方产品需要继续进行加速实验及长期留样稳该处方产品需要继续进行加速实验及长期留样稳定性研究，根据最终稳定性实验

49、结果对处方进行评价。定性研究，根据最终稳定性实验结果对处方进行评价。对于制剂给药时拟使用附带专用溶剂的，或使用前需对于制剂给药时拟使用附带专用溶剂的，或使用前需要用其他溶剂稀释、配液的（如静脉注射用粉针和小针）要用其他溶剂稀释、配液的（如静脉注射用粉针和小针）的，还需要考虑对制剂与输液等稀释溶剂的配伍性进行研的，还需要考虑对制剂与输液等稀释溶剂的配伍性进行研究，主要考察制剂的物理及化学稳定性（如药物吸附、沉究，主要考察制剂的物理及化学稳定性（如药物吸附、沉淀、变色、含量下降、杂质增加等），考察项目的设置取淀、变色、含量下降、杂质增加等），考察项目的设置取决于剂型的特性及临床用药的要求，具体方法

50、可参考稳定决于剂型的特性及临床用药的要求，具体方法可参考稳定性实验有关指导原则进行。性实验有关指导原则进行。3、临床评价、临床评价药物研发者最终需要根据临床研究结果，对处方做药物研发者最终需要根据临床研究结果，对处方做出最终评价。临床研究也是制剂处方筛选和优化的重要出最终评价。临床研究也是制剂处方筛选和优化的重要环节。环节。例如，对于水难溶性药物口服固体制剂而言，药物粒例如，对于水难溶性药物口服固体制剂而言，药物粒度改变对生物利用度可能有较大影响，处方药物粒度范围度改变对生物利用度可能有较大影响，处方药物粒度范围的最终确定主要是依据有关临床研究的结果。的最终确定主要是依据有关临床研究的结果。而