线粒体培训ppt课件.ppt

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1、线粒体医学医学课件2 线粒体医学发展史 经典线粒体病(线粒体呼吸链病)广义线粒体病 线粒体病的诊断 线粒体病的治疗内容3 1962年Luft 报道一个以肢体无力、极度易疲劳和多汗为特点的成年女病人，生化检查证实存在线粒体氧化-磷酸化脱偶联现象，提出了线粒体病的概念,又称Luft病。线粒体医学发展史神经内科 焉传祝4q 1977年Shapira:首先报道一种发生在青少 年患者神经肌肉病:卒中样发作、伴随乳酸血 症和肌肉破碎红纤维(MELAS）Mitochondrial encephalomyopathies:a group of neuromuscular disorders with defe

2、cts in oxidative metabolism Isr Med Sci,1977 Feb,13(2):161-164 q 1980年Fukuhara:报道一种肌阵挛伴不整 红边纤维(RRF)的线粒体病（MERRF）线粒体医学发展史5q 1981年Anderson 测定人类mtDNA的全长序列q 1988年 Holt IJ(Nature,1988 Feb 25;331(6158):717-9)在线粒体病(CPEO)患者中发现有mtDNA片段缺失 Wallace DC(Science,1988 Dec 9;242(4884):1427-30)在线粒体病(LHON)患者中发现有mtDNA点突

3、变 mtDNA序列测定和mtDNA突变的发现神经内科 焉传祝6p 1994 美国国家科学研 究院机关杂志发表专题 文章线粒体医学线粒体医学发展史 MITOCHONDRIAL MEDICINE p线粒体功能不仅与能量代谢有关,还涉及到生长、发育、衰老、细胞死亡以及生物进化 JohnsD.NEnglJMed1995;333:638-6448线粒体与神经系统疾病线粒体是与能量代谢密切相关的细胞器，无论是细胞的生长(氧化磷酸化)和细胞死亡(凋亡)均与线粒体功能有关，特别是呼吸链的氧化磷酸化异常与许多人类疾病有关。广义线粒体病 所有线粒体结构蛋白异常导致的神经 系统疾病狭义线粒体病 线粒体呼吸链病线粒体

4、呼吸链病10线粒体呼吸链病的临床综合征1、线粒体脑肌病伴高乳酸血症和中风样发作（Mitochongdrial myopathy，Encephalomyopathy，Lactic Acidosis and Strokelike episodes，MELAS）2、进行性眼外肌麻痹(Progressive External Ophthalmoplegia,/Kearns-Sayre Syndrome,PEO/KSS）3、伴破碎红纤维的肌阵挛癫痫（Myoclonic Epilepsy with Regged Red Fibers，MERRF）4.Leber 遗传性视神经（Leber Hereditar

5、y Optic Neuropathy，LHON）5.单纯型线粒体肌病6.线粒体心肌病7.糖尿病/耳聋 8.神经原性肌无力、共济失调、视网膜色素变性(Neurogenic weakness,Ataxia,Retinitis Pigmentosa，NARP)11线粒体病的临床综合征 9.脑灰质营养不良症（Alpers syndrome）10.亚急性坏死性脑脊髓病（Leigh syndrom）11.Pearson 骨髓胰腺综合征（Pearson syndrom）12.多发性对称性脂肪瘤病(Multiple symmetrical lipomatosis,MSL)13.致死型婴儿脑肌病14.良性型婴儿

6、脑肌病15.进行性脑病(Progressive encephalopathy)16.肌肉-神经-胃肠-脑病（myoneural gastrointestinal encephalopathy，MNGIE）17.Menkes 病（Menkes disease）ATP7A基因突变导致铜转运障碍 12MELAS 的CT表现1314亚急性坏死性脑脊髓病（Leigh syndrome）临床表现（1）婴儿期内发病，也有晚发型或成人型（2）家族性或散发性，母性遗传或常染色体隐性遗传（3）几乎可累及神经系统的任何部分：精神运动发育迟缓 肌力肌张力低下 癫痫 呼吸困难 吞咽困难共济失调肌张力障碍视神经萎缩耳聋周

7、围神经病15广义线粒体病 核基因对线粒体的调控作用 线粒体1000多种蛋白质中，仅13种由线粒体编码16广义线粒体病17广义线粒体病 Parkinson disease Friedreich ataxia Amyotrophic lateral sclerosis Hereditary spastic paraplegia Alzheimer disease Pakinsons disease HuntingtonsDisease 18Parkinsons DiseaseMATRIX12S rRNAPINK1 cs a protein kinaseC-T ECT enzyme may prod

8、uce ROSParkin against multiple insults Injury mitochondriaDJ-1neuroprotective when relocates to mitochondrialIM OMBcl2SDH ACDTCA enzyme may produce ROSFrataxinimpairs iron-sulfur cluster formationC-KGDCA enzymemay produce ROSHSP60a chaperoneABADbinds A and increases ROSC-ETC enzymeFriedreichs Ataxia

9、Alzheimers DiseaseAgingp66Shcpromotes ROS production and decrease PoIgAmtDNA polymerasemtTFtranscription factor mtDNAOmiSmacEndo-GAIFCVDACpro-apoptotic proteinsHereditary Spastic ParaplegiaHuntingtinForms aggregates and augments Ca2+induced damageParaplegin+AFG3L2m-AAA family metalloprotease complex

10、HuntingtonsDiseaseMutant SOD1 aggregatesALSACDSDHTCA enzymesOmi a serine proteaseanti-apoptotic proteinMitochondria and neurodegenerationCR线粒体病的发病机制19 自由基损伤 诱导细胞凋亡 线粒体自噬调控障碍 线粒体分裂和融合障碍 20 ATP cytosolic calcium ROS Bax线粒体膜电位下降及pH 梯度改变 线粒体膜通透转运孔开放permeability transition pore细胞色素C释放 线粒体与细胞凋亡细胞凋亡21线粒体的自

11、噬调控障碍与帕金森病Dagda RK,et al.J Biol Chem 2009 线粒体生物合成（biogenesis)是指在细胞生命周期中，线粒体的增殖及系统合成过程，在其增殖的复杂过程中，细胞内可有1000多个基因表达，主要依赖于核编码基因的调节，其中过氧化物酶体增殖活化受体辅助活化因子1(PGC-1)是线粒体增殖的重要调节因子，参与线粒体呼吸基因的转录调节。PGC-1的表达可反映线粒体生物合成的能力。24诊断：血清乳酸水平检测 血清乳酸水平 超过25 mg/dl(2.3mmol/L)，乳酸/丙酮酸比值大于20时，强烈提示线粒体呼吸链氧化酶功能障碍 脑脊液乳酸水平 超过20mg/dl为异

12、常，在MELAS和Leigh脑病中几乎所有患者均有升高，多在30-40mg/dl25线粒体病的基因诊断 MtDNA突变分析:最敏感的方法 mtDNA突变:点突变和大片段缺失 核基因突变26治疗：线粒体保护 线粒体营养素(mitochondrial nutrient)抗氧化剂/自由基清除剂27Mt-nutrients and their possible functions B族维生素 B1(硫胺素)B2(核黄素)B3(烟酸)B5(泛酸)B6(吡哆醇)B7(维生素H,生物素)叶酸28 维生素C(抗坏血酸)维生素E(生育酚)维生素A(胡萝卜素)其他类维生素29l 肌酸 creatinl 乙酰左旋肉

13、碱 acyl-L-carnitinel 丙酮酸盐 pyruvate 治疗：能量增强剂治疗：抗氧化剂 辅酶Q 艾迪苯醌（申维）硫辛酸/二氢硫辛酸 乙酰半胱氨酸艾地苯醌简介 辅酶Q10的化学合成类似物 线粒体膜上的抗氧化“卫士”体内自由基的“清道夫”线粒体电子传递链（ETC）产出ATP的“捍卫者”艾地苯醌的产品历史CV-2619合成成功1983年日本武田首次在日本上市1986年日本武田在中国上市1995年2000年在意大利、葡萄牙上市2005年日本武田与瑞士Santhera合作开发2007年在美国和欧盟提交上市申请2008年在加拿大上市2013年在法国、英国、爱尔兰、葡萄牙和瑞士被批准治疗认知功能

14、障碍艾地苯醌 通用名称：艾地苯醌片 英文名称：Idebenone Tablets成份 本品主要成份为艾地苯醌。化学名称：6-（10-羟癸基）-2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌。化学结构式：分子式：C19H30O5 分子量：338.44性状 本品为糖衣片，除去糖衣后显橙黄色。34 艾迪苯醌的作用机制 合成的CoQ变体，属醌类有机化合物，在结构和功能上与CoQ基本相同 艾地苯醌能在呼吸链中替代CoQ发挥传递电子和抗氧化作用 艾地苯醌能透过血脑屏障（CoQ 不能），口服后迅速、均一地被全脑吸收2H-idebenone：二氢泛醌2辅酶Q10与线粒体电子传递链（ETC）线粒体是人体的“能量工厂“

15、，糖类、脂类和氨基酸通过呼吸链（ETC）电子传递合成ATP的场所。辅酶Q10是人体自身所具有的重要物质，线粒体唯一的非蛋白氧化还原载体，处于ETC的中心地位。在正常情况下，CoQ 同时起到清除自由基和保护线粒体的作用。艾地苯醌与辅酶Q10的比较：在低氧环境下也能完成抗氧化、清除自由基的职责 在缺血状态下，一样能保障ETC产出足够的ATP 抗氧化的能力强于辅酶Q1030-100倍 中枢神经系统保护功能 刺激神经生长因子 具有一定的抗炎作用.Idebenone-monograph.Altern Med Rev.2001 Feb;6(1):83-6疏水性低使艾地苯醌能够作用于线粒体膜内外，有广泛、高

16、效的清除功能艾地苯醌在低氧环境下依然发挥作用 在低氧环境下，艾地苯醌一样能促进细胞生长，提示其在一些缺氧性疾病状态（呼吸暂停综合征、缺氧、阿尔兹海默病）、缺血性疾病（心脑血管缺血性疾病）中对于促进病灶处机体自我修复、减少损伤的作用。Chapela SP,Burgos HI,Salazar AI,Nievas I,Kriguer N,Stella CA.Biochemical study of idebenone effect on mitochondrial metabolism of yeast.Cell Biol Int.2008 Jan;32(1):146-50.Epub 2007 Au

17、g 19.艾地苯醌在低氧环境下，依然能促进细胞生长艾地苯醌抑制ROS产生 与VitE、还原型谷胱甘肽比较，艾地苯醌更有效地减少过氧化物酶产生 Cardoso SM,Pereira C,Oliveira CR.The protective effect of vitamin E,idebenone and reduced glutathione on free radical mediated injury in rat brain synaptosomes.Biochem Biophys Res Commun 1998;246:703-710.维生素E 艾地苯醌 还原性谷胱甘肽氧化应激状态基础

18、状态艾地苯醌减少过氧化物酶产生，从而抑制ROS的生成DCF：二氯荧光黄艾地苯醌减少线粒体氧自由基生成 与VitE、还原型谷胱甘肽比较，艾地苯醌更有效地抑制氧自由基生成 Cardoso SM,Pereira C,Oliveira CR.The protective effect of vitamin E,idebenone and reduced glutathione on free radical mediated injury in rat brain synaptosomes.Biochem Biophys Res Commun 1998;246:703-710.维生素E 艾地苯醌 还原

19、性谷胱甘肽DHR：二氢罗丹明艾地苯醌抗氧化作用强于辅酶Q10 IDBN较低浓度（0.1umol/L）即能达到辅酶Q10较高浓度（20umol/L）的抗氧化效果；相同浓度（20umol/L）的IDBN和辅酶Q10，IDBN的抗氧化效果明显优于辅酶Q10WielandE,SchtzE,ArmstrongVW,KtheF,HellerC,OellerichM.Idebenoneprotectshepaticmicrosomesagainstoxygenradical-mediateddamageinorganpreservationsolutions.Transplantation.1995Sep1

20、5;60(5):444-51.IDBN（20umol/L）辅酶Q10（20umol/L）IDBN（0.1umol/L）无氧化剂的对照IDBN（20umol/L）辅酶Q10（20umol/L）IDBN（0.1umol/L）无氧化剂的对照谷胱甘肽S-转移酶 艾地苯醌对中枢神经系统的保护 在脑缺血的状态下，防止乙酰胆碱损耗；防止乳酸盐和游离脂肪酸增加；保证脑皮质ATP含量；刺激神经生长因子，保护胆碱能神经；在星形胶质瘤细胞的研究中，艾地苯醌显示了对于中枢神经系统潜在的抗炎作用1.Kakihana M,Yamazaki N,Nagaoka A.Effects of idebenone on the l

21、evels of acetylcholine,choline,free fatty acids,and energy metabolites in the brains of rats with cerebral ischemia.Arch Gerontol Geriatr 1989;8:247-256.2.Kakihana M,Yamazaki N,Nagaoka A.Effects of idebenone(CV-2619)on the concentrations of acetylcholine and choline in various brain regions of rats

22、with cerebral ischemia.Jpn J Pharmacol 1984;36:357-363.3.Civenni G,Bezzi P,Trotti D,et al.Inhibitory effect of the neuroprotective agent idebenone and arachidonic acid metabolism in astrocytes.Eur J Pharmacol 1999;370:161-167.申维作用机制明确且独特 替代辅酶Q10，承担ETC上电子载体的作用，保障ETC产能，改善能量代谢障碍；强抗氧化作用 根源上抑制ROS的生成，减少RO

23、S对机体的损伤 抑制氧自由基活性 清除自由基 保护线粒体膜，改善线粒体功能 中枢神经系统保护功能艾地苯醌作用机制明确艾地苯醌的安全性 通过腹腔、皮下和口服给药在大鼠和小鼠体内进行的毒性研究，未见毒性反应。无免疫反应、无诱变性、无致畸作用。不良反应主要有皮疹、恶心、食欲不振、腹泻、头晕等，症状比较轻微，停药即可消失。据武田药厂统计，艾地苯醌在日本三年不良反应发生率：1.41%。艾地苯醌临床应用的安全性很高。国外 阿尔茨海默氏症（AD）缺血性卒中 弗里德赖希共济失调（FRDA）Leber视神经炎 线粒体病：Leigh综合征 杜氏肌肉病 线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(MELAS)有关艾地苯醌的临床研究国内 脑卒中后遗症（肢体功能障碍、运动性失语、合并代谢综合征）卒中后抑郁的预防和治疗 颅脑外伤后精神、智能障碍 癫痫 血管性痴呆：优于尼莫地平 脊髓小脑性共济失调