慢性乙型肝炎防治指南解读(治疗部分)课件.ppt

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1、慢性乙型肝炎防治指南解读(治疗部分)2023/6/1 12慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世21992IFN 被批准CHB 治疗11998LAM22002 2005 20072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF102004 20064006 研究：抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4REVEAL 研究：揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系7,8*核准上市的首年1.Zoulim F,et al.J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19.2.GSK.Zeffix(LAMivudine)EU SPC.Feb 2007.3.Gilead.Hepsera(ade

2、fovir)EU SPC.2008.4.Liaw YF,et al.N Engl J Med 2004;351:15211531.5 Roche.Pegasys(pegylated interferon alfa-2a)EU SPC.Jun 2007.6.BMS.Baraclude(entecavir)SPC.Jan 2008.7.Chen CJ,et al.JAMA 2006;295:6573.8.Iloeje U,et al.Gastroenterology 2006;130:678686.9.Novartis.Sebivo(telbivudine)EU SPC.Feb 2007.10.G

3、ilead.Viread(tenofovir)EU SPC.Feb 2007.22023/6/1 23慢乙肝防治指南不断更新32001 2005 2007 2004 2006 2008 2003APASL7AASLD10美国消化协会治疗规范11APASL12美国消化协会治疗规范9美国消化协会治疗规范5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL12009EASL13AASLD 142010中国指南8中国指南15 1.APASL working party.J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841.2.Lok AS&McMahon BJ.H

4、epatology 2001;34:1225-1241.3.Liaw YF,et al.Liver Int.2005;25:472-489.4.The EASL Jury.J Hepatol 2003;39:S3S25.5.Keeffe EB,et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87106.6.Lok AS&McMahon BJ.Hepatology 2004;39:857861.7.Liaw YF,et al.Liver Int 2005;25:472489;8.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志2005,10(4)：348 357 9.Keef

5、fe EB,et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962.10.Lok AS&McMahon BJ.Hepatology 2007;45:507539.11.Keeffe EB,et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341.12.Liaw YF,et al.Hepatol Int.2008;2:263283.13.EASL.J Hepatol 2009;50:227242.14.Lok AS&McMahon BJ.Hepatology,2009.50(3):p.661-2 15.慢性乙型肝炎防

6、治指南(2010 年版).临床肝胆病杂志2011,27(1)：1-1632023/6/1 3u 最大限度地长期抑制HBVu 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化u 延 缓 和 减 少 肝 脏 失 代 偿、肝 硬 化、HCC 及其并发症的发生u 从而改善生活质量和延长存活时间首要目标是最大限度地长期抑制HBV。慢性乙型肝炎的总体治疗目标2023/6/1 45治疗的总体目标n 2005 年中国慢乙肝防治指南1慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC 及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。

7、n 2010 年中国慢乙肝防治指南2慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC 及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。51.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志2005,10(4)：348 357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010 年版).临床肝胆病杂志2011,27(1)：1-16“消除HBV”提法的删除，说明HBV 感染是持续的，目前抗病毒药物只能抑制病毒复制，不能完全消除病毒。因此慢乙肝的治疗需要一个长期的过程。52023/6/1 5抗病毒治疗的一般适应证(1)HBV DNA105 拷贝/ml(

8、HBeAg 阴性者为104 拷贝/ml)；(2)ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT 应10ULN，血总胆红素水平应2ULN；(3)如ALT 2 ULN，但肝组织学显示Knodell HAI 4，或炎症坏死G2，或纤维化S2。(4)具有(1)并有(2)或(3)的患者应进行抗病毒治疗2023/6/1 7HBV DNA+ALT ULN-年龄40 40-疾病进展证据有 抗病毒肝活检肝活检抗病毒治疗的一般适应证对达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗2023/6/1 89抗病毒治疗的一般适应证增加“纤维化S2”92005 中国指南12010 中国指南2HBeAg(+)CHB

9、 患者HBV DNA 105copy/mL HBV DNA 105copy/mLHBeAg(-)CHB 患者HBV DNA 104copy/mL HBV DNA 104copy/mLALT2ULN或ALT2ULN，肝组织学Knodell HAI 4 或G2 炎症坏死ALT2ULN或ALT2ULN，肝组织学Knodell HAI 4 或G2 炎症坏死或纤维化S21.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志2005,10(4)：348 357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010 年版).临床肝胆病杂志2011,27(1)：1-16.2023/6/1 910持续HBV DNA 阳性，但达不到适应证的患者

10、，需要更加关注年龄和组织学进展情况101.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志2005,10(4)：348 357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010 年版).临床肝胆病杂志2011,27(1)：1-16102010 中国指南2有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗：n ALT 大于正常上限且年龄40 岁n ALT 持续正常但年龄较大者（40 岁）密切随访，最好进行肝活检 如Knodell HAI 4,或炎症坏死G2,或纤维化S2 积极给予抗病毒治疗n 动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗2005 中国指南1监测病情变化如持续HBV DNA

11、阳性+ALT 异常考虑抗病毒治疗2023/6/1 1011年龄40 岁的慢性HBV 携带者需考虑抗病毒治疗112005 中国指南12010 中国指南2慢性HBV 携带者动员肝组织学检查，Knodell HAI4 或 G2 炎症坏死者需进行抗病毒治疗应每36 个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查一旦出现ALT 2ULN同时阳性,可用干扰素或核苷酸类似物治疗慢性HBV 携带者暂时不需抗病毒治疗每36 个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查年龄40 岁，男性/有HCC 家族史者即使ALT 正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗1.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂

12、志2005,10(4)：348 357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010 年版).临床肝胆病杂志2011,27(1)：1-16112023/6/1 11HBeAg 持续阳性40 岁者预后差Chen Y.Hepatology 2010;51:4352023/6/1 1213口服抗病毒药物的疗程延长2005 中国指南12010 中国指南2HBeAg(+)CHB 患者基础疗程年 HBV DNA 转阴、ALT复常且发生e 抗原血清转换后经监测2 次（每次至少间隔6 个月），仍保持不变者可以停药HBV DNA 低于检测下限、ALT 复常、HBeAg 血清学转换巩固至少1 年（经过至少2 次复查，每次间

13、隔6 个月）仍保持不变且总疗程至少已达2 2 年 年者，可考虑停药但延长疗程可减少复发HBeAg(-)CHB 患者基础疗程年 HBV DNA 转阴、ALT复常后当监测3 次（每次至少间隔6 个月）HBV DNA 检测不到或低于检测下限和ALT 正常时可以停药HBV DNA 低于检测下限、ALT 复常至少再巩固1 年半（经过至少3 次复查，每次间隔6 个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2 2 年半 年半者，可考虑停药。1.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志2005,10(4)：348 357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010 年版).临床肝胆病杂志2011,27(1)：1-163.Chan

14、g TT,et al.HEPATOLOGY 2010;51:1-9.4。Chang TT,et al.HEPATOLOGY 2010;52:886-89313长期治疗可以获得更多生化学、病毒学及组织学益处3,42023/6/1 1314HBV 相关肝硬化的抗病毒治疗适应证放宽142005 中国指南12010 中国指南2代偿期肝硬化HBeAg+:HBV DNA 105copy/mLHBeAg-:HBV DNA 104copy/mLALT 正常或升高HBeAg+:HBV DNA 104copy/mLHBeAg-:HBV DNA 103copy/mLALT 正常或升高失代偿期肝硬化HBV DNA 阳

15、性，ALT 正常或升高只要能检出HBV DNA不论ALT 或AST 是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗对于代偿期肝硬化患者，持续抗病毒治疗可以延缓或降低肝功能失代偿及HCC 的发生率;对于失代偿期肝硬化患者可以改善或稳定肝功能，延缓或减少肝移植的需求，延长生存期31.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志2005,10(4)：348 357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010 年版).临床肝胆病杂志2011,27(1)：1-163.Lok AS&McMahon BJ.Hepatology,2009.50(3):p.661-2142023/6/1 1415乙肝肝硬

16、化患者需长期抗病毒治疗152005 中国指南12010 中国指南2代偿期肝硬化 无固定疗程，需长期应用。长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，停药标准尚不明确。失代偿期肝硬化对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者，可给予拉米夫定治疗，以改善肝功能，不可随意停药。需要长期治疗，选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，不能随意停药。1.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志2005,10(4)：348 357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010 年版).临床肝胆病杂志2011,27(1)：1-163.Liaw,Y.F.,Liver Int,2011.31 Suppl 1:p.

17、117-21.持续抗病毒治疗可以改善乙肝肝硬化患者的预后3152023/6/1 15代偿期乙型肝炎肝硬化患者n HBeAg 阳性者的治疗指征为HBV DNA 104拷贝/mL，HBeAg 阴性者为HBV DNA 103拷贝/mL，ALT 正常或升高。n 治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC 的发生。n 因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，其停药标准尚不明确。n 干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量(III)。2023/6/1 16失代偿期乙型肝炎肝硬化患者n 对于失代偿期肝

18、硬化患者，只要能检出HBV DNA，不论ALT 或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。n 因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。n 干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证()。2023/6/1 17慢性乙肝的治疗策略（聚乙二醇）干扰素-核苷(酸)类似物双重机制免疫调节作用抗病毒作用单一机制有效的抗病毒作用新版指南推荐这两种方法均为一线治疗策略2023/6/1 18治疗乙型肝炎药物聚 乙 二

19、 醇 干 扰素-2b 1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 2008 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2替比夫定恩替卡韦聚 乙 二 醇 干 扰素-2a阿德福韦酯拉米夫定IFN-USFDASFDA替诺福韦2023/6/1 19目前抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物 口服给药 抑制病毒作用强 不良反应少而轻微 可用于肝功能失代偿者 疗程相对不固定 HBeAg 血清学转换率低 疗效不够持久 长期应用可产生耐药变异 停药后可出现病情恶化 干扰素 疗程相对固定 HBeAg 血清学转换率较高 疗效相

20、对持久 无耐药变异问题 需要注射给药 不良反应较明显 不适于肝功能失代偿者。2023/6/1 20n 皮肌炎是一种引起皮肤、肌肉、心、肺、肾等多脏器严重损害的，全身性疾病，而且不少患者同时伴有恶性肿瘤。它的1 症状表现如下：n 1、早期皮肌炎患者，还往往伴有全身不适症状，如-全身肌肉酸痛，软弱无力，上楼梯时感觉两腿费力；举手梳理头发时，举高手臂很吃力；抬头转头缓慢而费力。皮肌炎图片 皮肌炎的症状表现抗病毒治疗推荐意见HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者n 普通IFN-35 MU，每周3 次或隔日1 次，皮下注射，一般疗程为6 个月(I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1 年或更长(II)。n

21、可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6 个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。n 聚乙二醇IFN-2a 180 gn 聚乙二醇IFN-2b 1.01.5g/kgn 具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。2023/6/1 22抗病毒治疗推荐意见HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者n 此类患者复发率高，疗程宜长(I)。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗。n 普通IFN-和聚乙二醇IFN-2a，疗程至少1年(I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。2023/6/1 2384Niederau C,et al.N Eng J Med 1996

22、;334:1422-7.病人生存率无并发症患者的比例月月1.00.80.60.40.224 36 48 60 72 84 12 24 36 48 60 72 12IFN 治疗获得HBeAg 清除1.00.80.60.40.2IFN 治疗未获得HBeAg 清除P=0.004*P=0.018*IFN 治疗后取得HBeAg 血清 转换对临床结局的影响2023/6/1 24欧洲研究02040608037%100EOT60%治疗结束后(5 年)HBeAg 转换率(%)亚洲研究01040304050HBeAg 转换率(%)(6 个月77/26629%EOT24%63/266 53/172*31%(3 年)

23、治疗结束后Janssen et al.Lancet 2005;Buster et al.Gastroenterology 2008Wong et al.Hepatology 2010PEG 干扰素治疗后HBeAg 血清转换持久2023/6/1 25IFN 抗病毒疗效的预测因素(1)治疗前ALT 水平较高；(2)HBV DNA 2 108 拷贝ml(3)女性；(4)病程短；(5)非母婴传播；(6)肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；(7)对治疗的依从性好；(8)无HCV、HDV 或HIV 合并感染；(9)HBV 基因A 型；(10)治疗12 周或24 周时，血清HBV DNA 不能检出。(11)在

24、PegIFN 2a 治疗过程中，定量检测HBsAg 水平或 HBeAg 水平对治疗应答有较好的预测价值。2023/6/1 26干扰素治疗的禁忌证绝对禁忌证 相对禁忌证妊娠精神病史(如严重抑郁症)未能控制的癫痫未戒断的酗酒/吸毒者未经控制的自身免疫性疾病失代偿期肝硬化有症状的心脏病甲状腺疾病视网膜病银屑病既往抑郁症史未控制的糖尿病未控制的高血压总胆红素51 mol/L 特别是以间接胆红素为主者中性粒细胞计数 1.0 109/L血小板 计数 50 109/L2023/6/1 27n 拉米夫定n 阿德福韦酯n 恩替卡韦n 替比夫定基于核苷（酸）类似物的长期治疗2023/6/1 28抗病毒治疗可延缓慢

25、性乙型肝炎疾病进展 Liaw Y-F,Leung N,Guan R et al.Liver Int 2005:25;472-489.LiawYF,Sung JJY,Chow WC,et al.N Engl J Med 2004;351:1521-31.17.7%17.7%7.8%7.8%*疾病进展：Child-Pugh 评分增加2 分，SBP，肾功能不全，胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡2023/6/1 29延长ETV 治疗可改善组织学结果基线 第48 周 长期*01020304050600102030405060基线 第48 周 长期*Knodell 炎症坏死评分 I

26、shak 纤维化评分12345脱落00346791014脱落19.Chang TT,et al.Hepatology 2010(52):886-893306患者数（例）患者数（例）2023/6/130巩固治疗时间长，停药后复发率低P=0.0337巩固治疗8 月巩固治疗8 月0204060801000 2 4 6 8 10 12随访月累计复发率%Chien R-N,et al.Hepatology 2003;38:1267-1273.对82 例接受LAM 治疗的患者进行分析,所有患者接受平均16 个月的LAM 治疗获得完全应答(HBeAg 血清学转换,HBV DNA 检测不到,ALT 正常)平均

27、随访44 月2023/6/1 31延长LAM 巩固治疗时间可减少复发327060504030201000 1 23 4 5HBeAg 消失后巩固治疗12 个月累积复发率（%）随访时间（年）暴露于风险患者数 12 个月 12 个月6111761117348123491433212Lee HW et al.Hepatology.2010;51(2):415-21.LAM 单药治疗HBeAg(+)初治慢乙肝患者的cox 回归表明，HBeAg 转换或消失后巩固治疗时间大于12 月者SVR 明显高小于12 月者2023/6/1 32 一旦发现耐药，尽早给予救援治疗 4 严格掌握治疗适应证 1 谨慎选择核

28、苷（酸）类药物2 治疗中密切监测、及时联合治疗3 尽量避免单药序贯治疗 5核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗(五条基本原则)2023/6/1 33 严格掌握治疗适应证 1对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者，特别是当这些患者30 岁时，应当尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗。核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗(五条基本原则)2023/6/1 34 谨慎选择核苷（酸）类药物2开始治疗时最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。注意:无适应证不轻易开始抗病毒治疗,但不能漏掉该抗病毒的治疗的病人!核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗(五条基本原则)2023/6/1 35 治疗中密切监测、及时联合治疗3

29、 定期检测HBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等有治疗早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗(五条基本原则)2023/6/1 36 一旦发现耐药，尽早给予救援治疗4 拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBVDNA 开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗。替比夫定、恩替卡韦耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定联合治疗。核苷（酸）类似物发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但应避免替比夫定和PEG-IFN 联合应用，因为可

30、导致外周神经肌肉疾病。核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗(五条基本原则)2023/6/1 37 尽量避免单药序贯治疗5有临床研究显示，因对某一核苷（酸）类似物发生耐药而先后改用其它核苷（酸）类药物治疗，可筛选出对多种核苷（酸）类耐药的变异株。核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗(五条基本原则)2023/6/1 38耐药药物 AASLD 1 EASL 2 中国指南拉米夫定(LVD)加ADV换ETV(有耐药风险)加TDF 或换Truvada加TDF(如无TDF 则加ADV)加用ADV干扰素替比夫定(LDT)加ADV 或者TDF换ETV(有耐药风险)加TDF(如无TDF 则加ADV).加用ADV干扰素恩替

31、卡韦(ETV)加/换用ADV 或TDF换用 Truvada加TDF(长期安全性未明确).换用或加用ADV干扰素阿德福韦酯(ADV)加LVD(优先推荐)换用/加用ETV(如未对LVD 耐药)换用Truvada换用TDF,同时加一种无交叉耐药的药物.加用LVD 或Ldt换用或加用ETV(如未对LVD 耐药)干扰素1.AASLD Guideline.Hepatology 20092.EASL Guideline.J Hepatol 2009指南关于耐药挽救治疗的建议2023/6/1 39患者的监测和随访不同表现 监测和随访建议ALT 正常且HBV DNA 阴性者至少每6 个月进行HBV DNA、ALT、AFP和超声显像检查。ALT 正常但HBV DNA 阳性者每3 个月检测1 次HBV DNA 和ALT，每6 个月进行AFP和超声显像检查；必要时应作肝组织学检查。慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特别是HCC 高危患者(40 岁，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高者)每36 个月检测AFP和腹部超声显像(必要时CT 或MRI)。肝硬化患者每12 年进行胃镜检查或上消化道X 线造影。2023/6/1 40谢谢!2023/6/1 41