血液净化吸附材料简介2.doc

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1、 血液净化吸附材料简介 大连理工大学 贾凌云 目前我课题组可以进入产业开发的血液净化吸附柱一蛋白A免疫吸附柱1治疗疾病的病种及原理蛋白A免疫吸附柱主要治疗自身免疫性疾病。自身免疫性疾病的是指人体的免疫系统发生紊乱，将自身的物质当成外来抗原，产生了一系列免疫反响，导致体内大量自身抗体及免疫复合物的产生，进而破坏人体组织、器官的一大类疾病的总称。包括重症肌无力、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、格林巴利综合症等80余种疾病。由于病因不清，目前对该类疾病仍缺乏有效的药物治疗方法。利用蛋白A免疫吸附柱直接吸附去除病人血液中的自身抗体和免疫复合物，被公认为是目前治疗该类疾病的最有效方法。蛋白A是金黄色葡萄球

2、菌的细胞壁蛋白，该蛋白与抗体的Fc段有特异性相互作用，正是利用了蛋白A对抗体的高选择性作用，利用固定化蛋白A合成的免疫吸附柱能够实现对自身免疫性疾病病人血液中大局部免疫复合物和自身抗体的快速去除。在近10年的临床应用中，蛋白A免疫吸附柱在治疗自身免疫性疾病方面已显示出药物治疗无法比较的独特疗效。2国内外产品现状国外：利用蛋白A免疫吸附柱对自身免疫性疾病进行血液净化吸附治疗是近10余年来开展起来的治疗技术。该技术80年代末期起源于欧美，90年代进行了大量的临床实验，证实该方法在治疗自身免疫性疾病及高致敏性病人器官移植等方面有显著的疗效，发挥着不可替代的作用，近年来，已在临床上推广使用。目前，国外

3、生产该产品的两大生产企业是瑞典的金宝公司Gambro Lundia AB SE和美国的Cypress Biosciences公司，在上世纪90年代通过美国FDA认证。目前费森尤斯公司Fresenius在全球范围内经销Gambro公司生产的蛋白A免疫吸附柱。国内：国内蛋白A免疫吸附柱的研发工作始于90年代中期，我研究室在国内率先开展了该方面的研究工作，开发了具有自主知识产权的蛋白A免疫吸附柱，采用了独特的生产工艺，使该吸附柱的性能指标到达国外同类产品水平并显著降低了生产本钱，2003年9月该项技术在浙江科锐生物科技实现了小试规模的生产是目前有资格生产该材料的国内唯一企业，2004年12月24日获

4、得准字号，开始正式生产。从试生产至2006年，先后在北京、上海、南京、杭州、西安、成都等40余个城市的60余家医院治疗了数千个患者，总有效率到达90%以上，尤其在重症肌无力、系统性红斑狼疮、血小板减少性紫癜、肾肺综合症等自身免疫性疾病治疗上，有效率到达100%。由于该企业的主营业务为医用净化设备，2006年租借的医疗器械生产场地到期后，产品转移到其它场地生产需要重新申请注册，到目前为止由于各方面原因还未审批下来，目前国内市场虽有需求，但没有产品销售。3产品概况蛋白A免疫吸附材料生产的关键技术包括关键原材料基因工程蛋白A的生产技术及蛋白A免疫吸附剂的合成技术。经过多年努力，先后完成了蛋白A的基因

5、工程表达、高密度培养以及别离纯化工艺的研究，获得的国产化基因工程蛋白A能够替代进口产品，极大地降低了生产本钱。在蛋白A吸附剂的合成过程中，创新了合成工艺，获得了国家创造专利，利用国产原料生产的蛋白A吸附剂的性能到达了国外同类产品水平，但生产本钱降低到进口原料生产产品的1/10。在国家十一五“863工程的支持下，即将完成中试规模生产工艺的研究，包括基因工程蛋白A公斤级生产线的建立以及规模化反响器、灌装器的研制等，利用国产原料及新工艺生产的蛋白A吸附柱比浙江科锐公司商品化的蛋白A吸附质本钱大幅度降低，且更利于产品质量的控制，有更好的市场前景。 二仿生蛋白A吸附柱 1仿生蛋白A吸附剂蛋白A吸附柱经过

6、10余年来国内外的临床试验及应用，在证实其疗效的同时，也发现了其存在的问题，即功能基蛋白A吸附致病抗体及其免疫复合物的过程中，由于其对IgG3类抗体及IgM、IgA类抗体的吸附能力很弱，导致其在治疗过程中个体差异较大，需要寻找功能更强的吸附剂取代蛋白A. 针对这样一个课题，2003年起，我们开展了仿生蛋白A 的研究工作。在两项国家自然科学基金的资助下，通过模拟Protein A与抗体活性作用位点的结构，研究Protein A与抗体的相互作用，进而合成对抗体具有选择性的仿生蛋白A，经过大量的筛选、合成等工作，2006年底，利用自行制备的小分子功能基成功合成了对血液中的致病抗体以及抗体抗原复合物具

7、有高选择性吸附能力的仿生蛋白A吸附剂，该吸附剂能够吸附IgG的所有亚类以及IgM类、IgA类和IgE类抗体，对血浆中的其它蛋白吸附很少。按照临床上使用的比例操作，可使系统性红斑狼疮、类风湿、过敏性疾病、重症肌无力等疾病的致病抗体和补体显著降低，局部疾病的指标降为阴性。目前已通过动物平安性实验。在该产品的生产上，目前已获得国家创造专利1项，申报国际创造专利1项。2仿生蛋白A吸附柱与蛋白A吸附柱的比较优势 去除致病因子的效果好于蛋白A吸附柱，个体差异明显减少； 关键原料的本钱显著降低，纯度99%以上仿生蛋白A的生产本钱仅为重组蛋白A的5%, 因此，在到达相同治疗效果的前提下，产品的生产本钱显著降低

8、，具有更大的市场潜力； 产品可高压消毒，常温保存。三产品的本钱分析 1材料本钱 蛋白A吸附柱：1600-2000元/一对柱80 ml/柱 用于双柱切换系统 仿生蛋白A吸附柱：1000元/一对柱80 ml/柱 用于双柱切换系统 2000元/柱 300 ml 一次性使用 2设备投资设备投资包括原料生产线及吸附柱生产线两方面，生产基因工程蛋白A的生产线投资较大，约为800万元。吸附柱生产线主要分为反响设备和灌装设备，与生产规模密切相关，如年生产2-4万支吸附柱治疗1-2万人次，设备投资200万元，包括厂房等，总投资3000-5000万元四产品市场前景预测蛋白A免疫吸附柱和仿生蛋白A吸附柱在临床上主要

9、用于治疗因免疫球蛋白及其免疫复合物而引起的疾病。包括：高致敏性病人的器官移植以及下述自身免疫性疾病：系统性红斑狼疮SLE、类风湿关节炎、韦格内氏肉芽肿、古德帕斯彻氏综合症、自身免疫肾病、脂蛋白肾病、肺出血-肾炎综合症、高冷球蛋白血症、血小板减少性紫癜、紫癜性肾炎、格林巴利综合征、重症肌无力、多发性硬化综合症、自身免疫神经疾病、重症过敏性疾病、抑制血友病中的第八因子和第九因子等。自身免疫性疾病是指由于患者的自身免疫系统发生病变，导致自身抗体和免疫复合物在体内大量生成，进而造成某些器官发生病变的一类疾病的总称，自身免疫性疾病的发病率在欧洲和北美大概是成人人口的5%，我国自身免疫性疾病病人约为1千万

10、人，下表仅为我国能够收集到的局部自身免疫性疾病的具体病例数据。 局部自身免疫性疾病的患病人数 疾病类型我国患病人数 (万人) 致残致死率系统性红斑狼疮 约120 10 %类风湿关节炎 240 15% 重症肌无力70-9040%多发性硬化综合症 50-60 100%格林巴利综合症约20 35%目前，在全球范围内，由于自身免疫性疾病的病因不清，尚缺乏有效的药物治疗，仍属于疑难病症，病人的死亡率较高。采用蛋白A免疫吸附柱或仿生蛋白A吸附柱直接移走血液内的致病抗体和免疫复合物，可以显著缓解病情、挽救病人生命。目前，国外蛋白A免疫吸附柱的售价为1万欧元，国产蛋白A吸附柱的售价为2-3万元。假设将产品定位

11、在1.5-2万元，批量生产后仍可创造显著的社会效益和经济效益。假设每年销售10万支，既可带来几十亿元的产值。同时蛋白A及仿生蛋白A吸附柱的临床应用也会带动一批与之配套的机器、管路、配件等产业链的开展，带来系列经济效益。五、后期进入产业化的产品1. 肝衰竭支持系统：针对肝脏功能不全和肝脏功能衰竭病人，利用血液吸附透析柱建立高效的体外解毒系统，目的是为肝细胞性能的恢复创造有利体内环境。研究内容包括血液透析膜的修饰及水溶性吸附剂合成等。在该领域已获得国家创造专利2项，申报创造专利3项。2. 治疗内毒素血症吸附剂的研制：内毒素血症是由于血中细菌或病灶内细菌释放出大量内毒素至血液而导致的病死率极高的疾病。针对内毒素的分子结构，研究对血液中内毒素具有高选择性、高吸附能力的吸附剂，对挽救患者的生命至关重要。在该领域已获得国家创造专利1项。3.低密度脂蛋白LDL吸附剂：LDL是导致高血脂症并诱发一系列心血管疾病的主要因子。研究工作的主要内容集中在研制对血液中LDL具有较高选择性的吸附剂的研制。在该领域已获得国家创造专利1项。