(29)--慢性粒细胞白血病医学遗传学.ppt

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1、慢性粒细胞白血病二疾病背景六治疗方法一疾病概述三发病机制五疾病诊断四发病进展一、疾病概述 我不是药神上映于2018年，它改编自一个叫做陆勇的慢粒白血病患者的真实事迹。影片以一个小剖面所揭示的血淋淋的社会现实，都来源于救治慢性粒细胞白血病的药物格列宁。（现实生活中名叫格列卫）但通过正规渠道购入的格列宁价高至4万一瓶，普通家庭根本无经济实力长期负担。对于持有格列宁生产专利的药商而言，“命就是钱”，可对于白血病患者而言，“药就是命”。慢性粒细胞白血病 慢性粒细胞白血病（chronicmyelocytic leukemia,CML）又称慢粒，是一种骨髓增殖性疾病，其特点是粒细胞（包括已成熟的和幼稚阶段

2、的粒细胞)显著增多，脾脏明显肿大，绝大多数具有相对特异的ph 标记染色体，在分子水平上形成bcr-abl 融合基因，其表达水平反映了患者体内白血病细胞的负荷量。病程较缓慢，在疾病早期，这些细胞尚具有分化的能力，且骨髓功能是正常的。本病常于数年内保持稳定，最后转变为恶性程度更高的疾病，大多以急性变而死亡。CML 占成人白血病的15%,全球年发病率为1.6/10 万2/10 万。中国CML患者较西方更为年轻化,国内几个地区的流行病学调查显示CML 中位发病年龄为45 50 岁,而西方国家CML 的中位发病年龄为67 岁。二、疾病背景发 展 背 景 1845年,John Hughes Bennett

3、和Rudolph Vichow几乎同时发表了患者脾肿大、肝脏肿大和白细胞增多的病例，这是CML的最早描述。1960年，Peter Nowell和David Hungerford等多位科学家在CML患者的血细胞和骨髓中发现异常“微小染色体”。1973年，Janet Rowley确定由Peter Nowell和David Hungerford发现的异常“微小染色体”是由于9号和22号染色体长臂之间的易位引起。1982-1985年，John Groffen,Nora Heisterkamp和E.Cannani等发现了导致CML特征性染色体重排的异常基因BCR-ABL。1990年，George Dal

4、ey和Rick van Etten与诺贝尔奖获得者David Baltimore合作证明了BCR-ABL1融合基因与CML之间的因果关系，至此CML的发病机制终于阐明。1993年，在Brian Druker的实验室，Nicholas Lydon研究小组研制的STI1571（伊马替尼）成分可特异性靶向杀死CML细胞。2001年，美国FDA批准伊马替尼用于CML的治疗。三、发病机制Ph1染色体1960年，Nowell和Hungerford等发现慢性粒细胞白血病（CML）患者的骨髓和淋巴细胞中有一条体积很小的“G”组染色体，由于首先在美国费城（philadelphia）发现，故命名为费城1号染色体即

5、Ph1染色体。9 号与22 号染色体易位重组后形成的衍生22 号染色体9q34上的原癌基因c-abl易位到22q11上融合基因abl-bcr编码一种分子质量为210KDa的融合多肽增高酪氨酸激酶活性介导异常的细胞信号转导途径细胞分化停滞在中幼粒、晚幼粒阶段，杆状核和分叶核粒细胞无法正常产生慢粒四、疾病进展三个时期1 慢性期1.白细胞增多(一般 50 109/L,范围 20 to 500 109/L)。2.外周血碱性粒细胞增多。3.外周血及骨髓原始细胞 5%，可见大量中晚幼粒细胞。4.血小板增多。2 加速期1.外周血及骨髓原始细胞1019%。2.外周血碱性粒细胞20%。3.持续血小板减少。3 急

6、变期1.外周血及骨髓原始细胞20%。2.骨髓外原始细胞侵犯。1.贫血：表现为乏力、头晕、面色苍白或活动后气促等；2.出血倾向：容易出血、出血不止、牙龈出血、大便出血及月经不规则出血等；3.反复感染且不易治好：主要由于缺少正常的白细胞，尤其是中性粒细胞；4.脾大、不明原因的消瘦及盗汗等症状五、疾病诊断疾病诊断该病一般病程发展较为缓慢，早期常无自觉症状,临床上常结合多项检查项目进行诊断，确保早发现早诊断早治疗。主要包括症状和体征检查以及辅助检查,辅助检查主要有血常规检查、血涂片检查、骨髓形态学检查、流式细胞术分析、细胞化学染色分析、细胞遗传学分析、分子生物学检测。其中细胞遗传学分析是通过细胞培养以

7、显带法进行染色体核型分析，可以见到Ph染色体。约95%的慢性粒细胞性白血病患者被检测有此染色体，因此该染色体为慢粒的标志性染色体(约20-30%的成人与2-10%的未成年急性白血病患者也可以检测到)分子生物学检测是利用外周血或骨髓标本经RT-PCR检测,确认存在BCR-ABL融合基因。bcr/abl mRNA可作为CML的特异标志,对于Ph染色体阴性的慢粒有进一步确诊的价值。1、Southern 印迹 2、Western 印迹 3、实时定量PCR（RQ-PCR）在PCR 反应体系中加入荧光基团，利用荧光信号积累实时监测整个PCR 进程，最后通过标准曲线对未知模板进行定量分析的方法。BCR-AB

8、L 融合基因，可以见于95%以上的CML 患者，bcr 基因断裂点集中在三个区域，形成了BCR-ABL融合基因的三种常见形式：(1)M-BCR 区,位于外显子b1 b5 之间5.8kb 的区域,转录成b2a2 或b3a2 型mRNA,编码210kD 的BCR/ABL融合蛋白(p210),见于90%以上的CML。(2)m-BCR 区,位于外显子e2 和e2 之间的54.4kb 的区域,转录成ela2 型mRNA,编码190kD 的融合蛋白(p190),见于部分ALL。(3)-BCR 区,位于外显子19 下游,转录成e19a2 型mRNA,编码230kD 的融合蛋白,主要见于Ph+的慢性中性粒细胞

9、白血病(CNL)。六、治疗方法治疗应着重于慢性期早期，避免疾病转化，力争细胞遗传学和分子生物学水平的完全缓解，一旦进入加速期或急变期则预后不良。羟基脲：羟基脲是一种DNA 合成抑制药，可以迅速降低慢性期的白细胞和血小板的数量，但是停药后会反弹，所以需要每天维持用量。甲磺酸伊马替尼（商品名为格列卫）：为第一代TKI（酪氨酸激酶抑制剂），通过阻断ATP 结合位点，抑制BCR/ABL 激酶的活性，应用伊马替尼的患者，10 年存活率可达85-90%。达沙替尼和尼洛替尼：为二代TKI，用于对伊马替尼不敏感或耐药的患者。达沙替尼为SRC 和ABL 激酶双重抑制剂，强度为伊马替尼的300 倍。其它治疗手段脾

10、切除：慢性粒细胞白血病会引起脾大，当发生脾外伤性破裂继发性脾功能亢进，病情经久不易控制，并且有顽固性贫血，可以考虑进行脾切除，对化疗有良好反应者也可以考虑进行脾切除。异基因造血干细胞移植：是唯一可根治慢性粒细胞白血病的方法，但费用高、需要配合的条件高、术后会出现慢性排异反应影响生活质量，甚至死亡。5 年的生存率为50%-80%。干扰素：慢性粒细胞白血病还可以使用干扰素，这种药物具有抗病毒，抑制肿瘤细胞增殖的作用，它治疗慢性粒细胞白血病的特点是能减少慢性粒细胞的异常细胞克隆。格列卫格列 格列 卫 卫 是一种 是一种 伟 伟 大的 大的 药 药 物，是第 物，是第一个分子靶向抗癌 一个分子靶向抗癌

11、 药 药，可以将患，可以将患者的 者的5 5 年生存率从 年生存率从50%50%提升至 提升至90%90%以上。以上。该药 该药 由瑞士 由瑞士 诺华 诺华 公司研 公司研 发 发，2002 2002年在美国上市，年在美国上市，2003 2003 年在中国上 年在中国上市。但 市。但 这 这 种 种 药 药 研 研 发 发 成本很高，成本很高，诺 诺华 华 公司耗 公司耗 费 费 了十几年，足足投入 了十几年，足足投入了 了50 50 亿 亿 美元。美元。关于 关于 药 药 价，格列 价，格列 卫 卫 在中国前几年 在中国前几年定价 定价1 1 瓶 瓶2 2 万 万3 3，患者每月，患者每月1 1 瓶，一 瓶，一年花 年花 费 费 大 大 约 约 就要花 就要花 费 费30 30 万左右，万左右，大部分患者根本承担不了 大部分患者根本承担不了 这 这 流水 流水般的开 般的开 销 销。经典台词我病了三年，2万块一瓶的正版药，我吃了三年，房子吃没了，家人被我吃垮了，现在好不容易有了便宜药，你们非说他是假药，那药假不假，我们能不知道吗？那药才卖五百块一瓶，药贩子根本没赚钱，谁家能不遇上一个病人，你就能保证你这一辈子不生病吗？你们把他抓走了，我们都得等死，我不想死，我想活着。谢 谢！返回首页