(3.43)--第二十章解热镇痛抗炎药.ppt

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1、第二十章 解热镇痛抗炎药目录第一节 概述第二节 非选择性环氧酶抑制药第三节 选择性环氧酶-2抑制药药理学（第9版）重点难点熟悉了解掌握解热镇痛药药理作用、作用机制、体内过程、临床应用及不良反应。解热镇痛抗炎药、环氧合酶、前列腺素的概念，以及环氧合酶、前列腺素与炎症、发热、炎性疼痛的关系。抗痛风药类型及代表的作用特点。概述第一节药理学（第9版）解热镇痛抗炎药（antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs）是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。主要共同作用机制是抑制体内环氧化酶（cycloxygenase，COX）活性而减

2、少局部组织前列腺素（prostaglandin，PG）的生物合成。阿司匹林（aspirin）是这类药物的代表，所以又被称为阿司匹林类药物。为了与糖皮质激素类区别，将这类药又称为非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）。药理学（第9版）甾体激素药（-）脂氧化酶环氧化酶5-氢过氧化二十碳四烯酸（5-HPETE）（PGG2）（PGH2）5-脂氧合酶白三烯（LTS）参与过敏反应支气管收缩白细胞趋化诱发炎症收缩胃肠平滑肌前列腺素合成酶（血管内皮）（PGI2）扩张血管（PGE2）诱发炎症发热致痛舒张支气管扩张血管收缩子宫保护胃黏膜（PGF2a

3、）收缩支气管收缩血管收缩子宫（TXA2）血小板聚集收缩血管血栓素合成酶（血小板）前列腺素合成酶（异构酶、还原酶）（-）非甾体抗炎药磷脂酶A2花生四烯酸（AA）磷脂药理学（第9版）COX-1（结构型）和COX-2（诱导型）Cox-1COX-1COX-1生成方式固有型诱导型功能 生理学：保护胃肠 调节血小板聚集（TXA2）调节外周血管阻力（PGI2）调节肾血流量分布（PGI、PGE）生理学：妊娠时，PG生成增加病理学：生成蛋白酶、PG及其他致炎介质，引起炎症药理学（第9版）NSAID在化学结构上虽属不同类别，但这类药物均有三种主要作用：1.抗炎作用大多数解热镇痛药都具有抗炎作用。其作用机制是抑制体

4、内环氧酶的生物合成。在炎症反应过程中，PG可致血管扩张和组织水肿，与缓激肽等协同致炎。2.镇痛作用通过抑制PG合成而使局部痛觉感受器对缓激肽等致痛物质的敏感性降低。对炎症和组织损伤引起的疼痛尤其有效，对临床常见的慢性钝痛具有较好的镇痛作用，对尖锐的一过性刺痛无效。药理学（第9版）3.解热作用 通过抑制下丘脑PG的生成发挥解热作用。降低发热患者的体温，但对正常人的体温无影响。4.其他抑制血小板聚集、抗肿瘤作用、预防和延缓阿尔兹海默病发病、延缓角膜老化等。药理学（第9版）非甾体抗炎药协同作用抑制组胺、缓激肽、5-HT等释放非特异性致炎物质和抗原扩 张 血 管、毛 细 血 管 通 透 性 增 加PG

5、合成增加炎症反应（红斑、水肿、疼痛）一、炎症的形成及解热镇痛药的抗炎机制药理学（第9版）二、疼痛的形成及解热镇痛药的镇痛机理（镇痛部位在外周）组织损伤、炎症或过敏化学物质的生成和释放疼痛感觉神经末梢（PGE1、PGE2、PGF2a）痛觉增敏致痛抑制致痛组胺、5-HT、缓激肽PG非甾体抗炎药药理学（第9版）三、解热作用（解热作用在中枢）微生物内毒素抗原抗体复合物外热原白细胞释放内热原前列腺素合成刺激体温调节中枢产热体温花生四烯酸环氧化酶磷脂磷脂酶A2PG释放IL-1,TNF非甾体抗炎药抑制药理学（第9版）常见不良反应（针对PG的生理作用）1.胃肠道反应：COX-1生成的PG 抑制胃酸分泌，保护胃

6、黏膜。上腹不适、恶心、呕吐、出血、溃疡等。2.皮肤反应：皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥夺性皮炎、光敏。3.肾损害：抑制对维持肾脏血流量的重要的PGE2和PGI2，慢性肾炎和肾乳头坏死。4.肝损伤：转氨酶升高，重者为肝细胞变性坏死，发生率低。5.心血管系统不良反应：心律不齐、血压升高、心悸等。6.血液系统反应：抑制血小板聚集，延长出血时间，发生再生障碍性贫血危险度较大。7.其他不良反应：头晕、头痛、嗜睡、耳聋、耳鸣、视力模糊、味觉异常等。非选择性环氧化酶抑制药第二节药理学（第9版）分类代表药物非选择性COX抑制药水杨酸类阿司匹林苯胺类对乙酰氨基酚吲哚类吲哚美辛芳基乙酸类双氯芬酸芳基丙酸类布洛芬烯醇酸类吡

7、罗昔康、美洛昔康烷酮类萘丁美酮异丁芬酸类舒林酸选择性环氧酶-2抑制药二芳基吡唑类塞来昔布二芳基呋喃酮类罗非昔布药理学（第9版）一、水杨酸类阿司匹林（aspirin）化学名为乙酰水杨酸（acetylsalicylic acid）【体内过程】阿司匹林口服易吸收，小部分在胃，大部分在小肠中吸收，12小时达到血药浓度峰值。在吸收过程中与吸收后，迅速被胃黏膜、血浆、红细胞及肝中的酯酶水解为水杨酸。因此阿司匹林血浆浓度低，血浆t1/2约为15分钟。肝脏代谢，从肾脏排出。尿液pH：碱性85%,酸性 5%。剂量小1g：零级动力学代谢。药理学（第9版）【药理作用和作用机制】1.解热镇痛通过抑制体内COX活性而减

8、少局部组织前列腺素及血栓素的生物合成从而缓解炎症症状，快速控制和缓解风湿性关节炎的症状。2.影响血小板的功能低浓度阿司匹林能使PG合成酶活性中心的丝氨酸乙酰化失活，不可逆地抑制血小板环氧酶，减少血小板中血栓素A2的生成，而影响血小板的聚集及抗血栓形成，达到抗凝作用。药理学（第9版）【临床应用】1.解热镇痛及抗风湿 常用剂量（0.5g）具有明显解热镇痛作用，用于头痛、牙痛、肌肉痛、及感冒发热等。大剂量（每日35g）有明显抗炎、抗风湿作用，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解。药理学（第9版）2.影响血小板的功能PGI2TXA2（血管壁）（血小板）低浓度（每日口服75mg）花生四烯酸 PGH2

9、/PGG2高浓度（300 mg/d）抗血栓形成促血栓形成（血小板 COX）（血管壁 COX）缺血性心脏病脑缺血病术后血栓等3.儿科用于皮肤黏膜淋巴结综合征（川崎病）的治疗药理学（第9版）【不良反应】1.胃肠道反应 最为常见 口服直接刺激胃黏膜，高浓度刺激延髓催吐化学感受区，导致恶心，呕吐；抑制胃壁COX-1生成PGE2，胃黏膜损伤，诱发或加重溃疡。饭后服用+止酸药，合用米索前列醇合用米索前列醇。药理学（第9版）2.加重出血倾向一般剂量：抑制血小板合成血栓素（TXA2），抑制血小板集聚，出血时间延长。大剂量：抑制肝脏合成凝血酶原，引起凝血障碍，加重出血倾向。（维生素K预防）严重肝病、出血倾向、产

10、妇等禁用，术前1周停用。药理学（第9版）3.水杨酸反应 剂量过大导致（5g/d）。中毒反应：头痛、眩晕、恶心、呕吐、视听力减退，严重出现高热、脱水、酸碱失衡等。措施：停药、碳酸氢钠碱化尿液加速排泄。药理学（第9版）4.过敏反应 荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克等。“阿司匹林哮喘”：某些哮喘患者服用阿司匹林或者其他解热镇痛药后可诱发哮喘。PG合成受阻，LT增多，支气管痉挛，诱发哮喘。（治疗：抗组胺药+糖皮质激素）禁用于哮喘、荨麻疹、鼻息肉患者。药理学（第9版）5.瑞夷综合征（Reyes syndrome）病毒感染伴发热的儿童服用阿司匹林退热时，出现急性肝脂肪变性-脑病综合征，表现为肝衰竭合并脑

11、病。可使用对乙酰氨基酚代替。药理学（第9版）6.对肾脏的影响 PGs具有调节肾血流、增加肾小球滤过率及促进钠排泄等作用，因此使用NSAIDs会引起肾脏损害。药理学（第9版）二、苯胺类对乙酰氨基酚（acetaminophen），又名扑热息痛（paracetamol）。【体内过程】口服易吸收，0.51小时达到最大血药浓度。在常用临床剂量下，体内95%的药物在肝脏与葡萄糖醛酸或硫酸结合为无活性代谢物，5%经羟化转化为毒性代谢产物，均从尿中排出，t1/2为24小时。药理学（第9版）【药理作用及临床应用】1.无抗炎、抗风湿作用；对外周环氧酶没有作用；2.解热镇痛作用和阿斯匹林相当，抑制中枢神经系统PG合

12、成；3.用于感冒、发热，肌肉痛，阿司匹林过敏者；4.胃肠反应较轻，凝血系统障碍影响很小。药理学（第9版）药理学（第9版）【不良反应】短期使用、治疗量的对乙酰氨基酚不良反应少，偶见过敏反应（如皮疹），严重者伴有药热及黏膜损害。对乙酰氨基酚过量（成人1015g）急性中毒可致肝坏死。长期大剂量用药，尤其是对肾功能低下者，可出现肾绞痛或急性肾衰竭或慢性肾衰竭（镇痛药性肾病）。药理学（第9版）三、吲哚类吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）【体内过程】口服吸收迅速而完全，3小时左右血药浓度达峰值。吸收后约90%与血浆蛋白结合。主要在肝代谢，代谢物从尿、胆汁、粪便排泄；10%20%以原形从尿中排泄。

13、血浆t1/2为23小时。药理学（第9版）【药理作用及临床应用】1.最强的COX抑制药之一 2.不良反应多且强，仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著的病例。【不良反应】1.胃肠反应2.中枢神经系统3.造血系统4.过敏反应药理学（第9版）四、芳基乙酸类双氯芬酸（diclofenac）【体内过程】口服吸收迅速，有首过消除，其口服生物利用度约为50%，血浆蛋白结合率高达99%，口服12小时血药浓度达峰值。可在关节滑液中积聚，经肝广泛代谢后与葡萄糖醛酸或硫酸结合迅速排出体外，t1/2为1.11.8小时，长期应用无蓄积作用。药理学（第9版）【药理作用及临床应用】抗炎、镇痛和解热作用很强；药效强，不良反应少，

14、剂量小，个体差异小；是使用广泛的非甾抗炎药之一。【不良反应】不良反应轻，与阿司匹林相同外，偶见肝功能异常，白细胞减少。药理学（第9版）五、芳基丙酸类布洛芬（ibuprofen）【体内过程】本类药物口服吸收迅速而完全，吸收量较少受食物和药物影响。12小时达峰值，约99%与血浆蛋白结合，可缓慢进入滑膜腔，并腔内保持高浓度。该药易透过胎盘和进入乳汁中，主要经肝脏代谢，肾脏排泄。布洛芬与酮洛芬血浆中t1/2均为约2小时，非诺洛芬与氟比洛芬为36小时，萘普生约为13小时，而丙嗪的t1/2最长，长达4060小时。药理学（第9版）【药理作用及临床应用】1.较强的解热镇痛抗炎作用，近似阿司匹林。2.对炎性疼痛

15、的疗效强。3.主要用于风湿性和类风湿性关节炎。药理学（第9版）【不良反应】胃肠道反应是最常见的不良反应，主要有恶心、上腹部不适，长期使用可引起胃出血，头痛、耳鸣、眩晕等中枢神经系统症状也有报道。少数患者有皮肤黏膜过敏、血小板减少、头痛、头晕及视力障碍等不良反应，出现视力障碍者应立即停药。药理学（第9版）五、芳基丙酸类萘普生（naproxen）【体内过程】口服吸收迅速而完全，1次给药后24小时血浆浓度达峰值，在血中99%以上与血浆蛋白结合，t1/2为1314小时。约95%自尿中以原形及代谢产物排出。药理学（第9版）【药理作用及临床应用】1.本药有抗炎、解热、镇痛作用为PG合成酶抑制剂。对于类风湿

16、性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风及轻、中度疼痛如痛经等，均有肯定疗效。2.对于风湿性关节炎及骨关节炎的疗效，类似阿司匹林。3.对因贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等消炎镇痛药的患者，用本药常可获满意效果。药理学（第9版）六、烯醇酸类吡罗昔康（piroxicam）【体内过程】口服吸收完全，24小时血药浓度达峰值。血浆t1/2长（3645小时），血浆蛋白结合率高。药理学（第9版）【药理作用及临床应用】1.主要用于治疗风湿性及类风湿性关节炎2.对急性痛风、腰肌劳损、肩周炎、原发性痛经有一定疗效。【不良反应】偶见头晕、水肿、胃部不适、腹泻或便秘、粒细胞减少、再生障碍性贫血等

17、，停药后一般可自行消失。长期服用可引起胃溃疡及大出血。药理学（第9版）七、吡唑酮类保泰松（phenylbutazone）【药理作用及临床应用】1.解热镇痛作用较弱，而抗炎抗风湿作用较强;2.临床上用于风湿性及类风湿性关节。【不良反应】体内蓄积产生毒性，不良反应多，已少用。药理学（第9版）八、烷酮类萘丁美酮（nabumetone）【药理作用及临床应用】萘丁美酮（nabumetone）是一个非酸性的2，6位双取代萘基链烷的可溶性酯质酮，是一种前体药物。吸收后被迅速代谢成主要活性物质6-甲氧基-2-萘基乙酸，这种代谢产物为强效的环氧酶抑制药。临床用于治疗类风湿性关节炎取得较好的疗效，不良反应较轻。药

18、理学（第9版）九、异丁芬酸类舒林酸（sulindac）舒林酸（sulindac）是吲哚乙酸类衍生物。在体内转化为磺基代谢物才有解热、镇痛、抗炎活性，效应强度不及吲哚美辛，但强于阿司匹林。活性代谢产物t1/2为18h。适应证与吲哚美辛相似。因舒林酸在吸收入血前较少再胃肠黏膜转化成活性代谢产物，故胃肠反应发生率较低，肾毒性和中枢神经系统不良反应发生率也低于吲哚美辛。选择性环氧化酶-2抑制药第三节药理学（第9版）塞来昔布（celecoxib）【体内过程】口服易吸收，血浆蛋白结合率高，3h达峰浓度，t1/2为11h，主要在肝脏通过CYP2C9代谢，随尿和粪便排泄。药理学（第9版）【药理作用及临床应用】

19、1.具有抗炎、镇痛和解热作用。2.用于风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗，也可用于手术收镇痛、牙痛、痛经，同时还可以用来治疗家族性腺瘤性息肉。【不良反应】胃肠道不良反应、出血和溃疡发生率均较其他非选择性非甾体抗炎药低。但其他非甾体抗炎药引起的水肿、多尿和肾损害也有可能发生，对有血栓形成倾向的患者需慎用，磺胺类过敏者禁用。药理学（第9版）罗非昔布（rofecoxib）【药理作用及临床应用】罗非昔布为果糖的衍生物。高度地选择抑制COX-2，具有解热、镇痛和抗炎作用，但不抑制血小板聚集。主要用于治疗骨关节炎。除胃肠道不良反应轻外，其他不良反应和非甾体抗炎药类似。但是，近年来已有证据证实，罗非昔布有严重的心血管不良反应。药理学（第9版）尼美舒利（nimesulide）【药理作用及临床应用】具有抗炎、镇痛和解热作用，对COX-2的选择性抑制作用较强。因而其抗炎作用强，副作用较小。常用于类风湿性关节炎和骨关节炎、腰腿痛、牙痛、痛经的治疗。【不良反应】胃肠道不良反应少而轻微。但在儿童发热用药的选择上需慎用尼美舒利，并禁止其口服制剂用于12岁以下的儿童。本章小结NSAIDs药理作用：解热、镇痛、抗炎、其他作用。NSAIDs共同作用机制：抑制体内环氧化酶活性而减少局部组织前列腺素的生物合成。阿司匹林不良反应：胃肠道反应，加重出血倾向，水杨酸反应，过敏反应，瑞夷综合征，肾脏损害等。谢 谢 观 看