(7)--固体分散体药剂学药剂学.ppt

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1、三、固体分散体 固体分散体（solid dispension）是将药物高度分散在适宜的载体材料中形成的一种固态混合物，也称固体分散物。在液体制剂中，药物通常可以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在液态载体中；这些存在形式同样也存在于固体分散体中，固体分散体能解决什么问题？p 改善溶出和吸收，从而提高生物利用度p 液体药物固体化 固体分散体的本质 利用大量载体材料使药物达到并保持一种高度分散的状态 固体分散体的溶出性质及物理稳定性在很大程度上取决于载体材料的特性。用于速释的载体材料应该具有以下特征：水溶性和生理惰性 较高的化学稳定性，不与药物发生反应 具有较好的分散能力，能够使药物达到并维持最佳的

2、分散状态常用载体材料 高分子聚合物 表面活性剂类 有机酸类 糖类及糖醇类 纤维素衍生物。具有良好的水溶性，亦能溶于多种有机溶剂，可使某些药物以分子状态分散，可阻止药物聚集。最常用的是PEG4000 和6000。它们的熔点低（50 63），毒性较小，化学性质稳定（但180 以上分解），能与多种药物配伍。但不宜与银盐、鞣酸、奎宁、乙酰水杨酸、苯佐卡因、氯碘喹啉、磺胺类等药物配伍。1 聚乙二醇类（PEG）化学名为聚乙烯吡咯烷酮，无定形高分子聚合物，熔点较高、对热稳定，溶于水和多种有机溶剂。用溶剂法制备固体分散体，由于氢键或络合作用，黏度增大，对许多药物有较强的抑晶作用，使其形成无定形物。贮存过程中易

3、吸湿而析出药物结晶。PVP 类的规格有：PVPk15（平均分子量约8000）、PVPk30（平均分子量约50000）2 聚维酮类（PVP）如羟丙纤维素（HPC）、羟丙甲纤维素（HPMC）等，它们与药物制成的固体分散体难以研磨，需加入适量乳糖、微晶纤维素等加以改善3 纤维素衍生物 作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶，是较理想的速效载体材料。少数表面活性剂如泊洛沙姆、卖泽类、聚氧乙烯蓖麻油等，可单独做载体；多数表面活性剂与其它载体联用，增加药物润湿性或溶解度，提高溶出速率，如十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80 等。4 表面活性剂类

4、 作为载体材料的糖类常用的有壳聚糖、右旋糖酐、半乳糖、蔗糖等等，醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。它们的特点是水溶性强，毒性小，因分子中有多个羟基，可同药物以氢键结合生成固体分散体，适用于剂量小、熔点高的药物。5 糖类与醇类木糖醇 甘露醇 该类载体材料的分子量较小，如枸橼酸、酒石酸、富马酸、琥珀酸（均易溶于水），胆酸及脱氧胆酸等，抑制药物结晶的能力较弱。本类不适用于对酸敏感的药物。4有机酸类固体分散体的制备方法熔融法 本法的关键 是：迅速冷却，以达到高的过饱和状态，使多个胶态晶核迅速形成而得到高度分散的药物，而非粗晶。本法简便、经济，适用于对热稳定的药物，多用熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料，如

5、PEG、枸橼酸、糖类等。药物+载体材料加热熔融迅速冷却溶剂-熔融法 当药物不易溶于熔融载体时少量溶剂+药物与熔融载体混匀冷却、除溶剂 熔融-挤出法 无需有机溶剂 可同时应用两种以上的载体材料 制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化点 制得的固体分散体稳定药物+载体材料加热软化挤出成棒状或颗粒 滴制法 可制成固体分散体滴丸 例如用聚乙二醇作载体，可以选用液状石蜡或硅油作冷却液。药物+载体材料熔融混匀滴入不混溶的冷却液中收集滴丸4、溶剂法 亦称共沉淀法 或共蒸发法。优点：避免高热，适用于对热不稳定或挥发性药物。缺点：使用有机溶剂成本较高，且 较难除尽；药物也可能重结晶而影响分散度。药物+载体材料+

6、溶 剂溶解蒸去溶剂5、研磨法 将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，借助机械力降低药物粒度，提高分散度，形成固体分散体。不需要溶剂，但载体需要的比例较大，适用于小剂量药物的制备。研磨时间的长短因药物而异。常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP 类、PEG 类等。固体分散体的鉴定药物的物理状态改变药物分子的化学环境改变物理化学性质改变光谱性质改变1.溶出性质测定 溶出试验不能单独用来直接判断固体分散体的形成。溶出行为固体分散体物理混合物药物样品 溶解度（mg/L）亮菌甲素-PVP(1:5)共沉淀物249.97 13.53亮菌甲素-PVP(1:5)物理混合物32.3 土1.8

7、5(a)双炔失碳酯（AD）、PVP 以及两者不同比例的混合物(b)AD:PVP 不同比例共沉淀物 AD-PVP 的DSC 曲线2.热分析法 X-射线衍射法 形成固体分散体后，粗结晶消失，变为纳米晶或无定形，药物的衍射峰也随之显著降低或消失；红外光谱及固相核磁共振 药物与载体之间发生氢键等相互作用，导致红外吸收峰位移或强度改变，也可以导致核磁共振谱中相应氢原子或碳原子的化学位移改变。例如布洛芬及其与PVP 的物理混合物均有1720cm-1波数有强吸收峰，而在其共沉淀物中，由于药物与载体之间形成氢键，此吸收峰向高波数位移，强度大幅降低固体分散体存在的主要问题：载药量小，需要大量载体，不适用剂量较大的药物；物理稳定性差：固体分散体是高能不稳定态，可能发生聚集、结晶或晶型转化；工业化生产困难，生产过程相对复杂。知识体系