(1.4.18)--18章离子通道概论及钙通道阻滞药.ppt

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1、离子通道概论离子通道概念 离子通道（ion channels）是细胞膜中的跨膜蛋白质分子，在脂质双分子层膜上构成具有高度选择性的亲水性孔道，对某些离子能选择通透，其功能是细胞生物电活动的基础。1.离子选择性：某一种离子只能通过与其相应的通道跨膜扩散。一、离子通道的特性2.门控特性：离子通道一般都具有相应的闸门，通道闸门的开启和关闭过程称为门控（gating）。一、离子通道的特性 按激活方式：1.电压门控离子通道（voltage gated channels）：即膜电压变化激活的离子通道。包括钠、钙、钾、氯通道。二、离子通道的分类 2.配体门控离子通道（ligand gated channels

2、）：由递质与通道蛋白分子上的结合位点相结合而开启。如GABA受体。二、离子通道的分类 钠通道(sodium channels)钾通道(potassium channels)钙通道(calcium channels)氯通道(chloride channels)按通过的离子名称：n概念：钠通道是选择性允许Na+跨膜通过的离子通道。为电压门控离子通道。n分布：心脏、神经、骨骼肌n功能：维持细胞膜兴奋性和传导性。（一）钠通道（Sodium channels）n特征：（1）电压依赖性（2）激活和失活速度快；（3）有特异性激活剂和阻滞剂(河豚毒素TTX和芋螺毒素uCTX)。n概念：在正常情况下为细胞外Ca

3、2+（Ca2+）内流的离子通道。n分类：VGC、LGC型钙通道。（二）钙通道（calcium channels）几种电压依赖性钙通道亚型特性亚型 存在部位 钙电流特性 阻滞剂 L 肌肉，神经 作用持续时间长，激活电压高、电导较大 维拉帕米，DHPs，T 心脏，神经 作用持续时间短，电导小，激活电压低且迅速失活 氟桂嗪，sFTX，Ni2+N 神经 作用持续时间短，激活电压高-CTX-GVIA，Cd2+P 小脑浦氏细胞 作用持续时间长，激活电压高-CTX-MVIIC，-Aga-IV A Q 小脑颗粒细胞 R 神经 nL型钙通道是细胞兴奋时外钙内流的主要途径，分布于各种兴奋细胞，是动作电位2相平台期

4、的主要离子流。（二）钙通道（calcium channels）n特征：（1）电压依赖性：（2）激活速度慢(20-30ms)、失活速度慢(100-300ms)；（3）对离子的选择性低：在正常状态下，能选择性让Ca2+通过，在Ca2+离子浓度低时，也能让Ba2+通过。（二）钙通道（calcium channels）n概念：选择性允许K+跨膜通过的离子通道。是目前发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通道。n分布：骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃肠道、血液及腺体等细胞。n功能：在调节细胞的膜电位和兴奋性以及平滑肌舒缩活动中起着重要作用。(三)钾通道(potassium channels)钾通道分类(

5、3)起博电流(If)：非特异性阳离子流，由K+和Na+共同携带的离子电流。自律细胞4相自动除极的主要离子流。交感神经兴奋使If电流增加，加快心率；迷走神经兴奋可抑制If，减慢心率。钾通道分类2.钙依赖性钾通道(KCa)：膜去极化和Ca2+内流（血管收缩）BK 开放K+外流膜复极化、超极化血管扩张;（负反馈调节）3.内向整流钾通道:（1）KIR 通道：存在于心肌细胞（心室、心房、Pf），参与3相复极，维持4相RP。心肌缺血、缺氧等引起ATP减少时K+通道开放 K+外流增多。心肌缺血、缺氧、ATP减少时开放 K+外流 APD缩短 心肌收缩性 耗氧保护心肌。（2）KATP 通道（正常情况下，ATP维

6、持KATP 通道的关闭）n开放剂：克罗卡林、二氮嗪；n阻滞剂：格列苯脲、甲苯磺丁脲(3)Ach激活的钾通道（K Ach）:心房、窦房结、房室结；Ach+M2-R 钾通道开放超极化 心率 房室传导 心房不应期缩短一、作用于钠通道药物作用于离子通道的药物类抗心律失常药局部麻醉药抗癫痫药n钾通道阻滞药(potassium channel blockers,PCBs)：磺酰脲类降糖药；新的类抗心律失常药。二、作用于钾通道药物n钾通道开放药(potassium channel openers,PCOs)：超极化、对抗去极化、阻钙重摄取、促Na+-Ca2+交换；用于：高血压、心绞痛和心肌梗死、心肌保护作用

7、、充血性心衰等。二、作用于钾通道药物n钙通道阻滞药（calcium channel blockers），又称钙拮抗药（calcium antagonists）是一类选择性阻滞钙通道，抑制细胞外Ca2+内流，降低细胞内Ca2+浓度的药物。钙通道阻滞药概念 选择性钙拮抗药:1.二氢吡啶类（dihydropyridines,DHPs）：硝苯地平（nifedipine）、尼卡地平（nicardipine）、尼群地平（nitrendipine）、氨氯地平（amlodipine）、尼莫地平（nimodipine）等。一、钙通道阻滞药分类 2.苯并噻氮卓类（benzothiazepines BTZs）：地尔

8、硫卓（diltiazem）等。3.苯烷胺类（phenylalkylamines,PAAs）：维拉帕米（verapamil）、加洛帕米（gallopamil）等。非选择性钙拮抗药:n 氟桂利嗪、普尼拉明等一、钙通道阻滞药分类钙通道阻滞药的作用机制钙通道亚单位的分子结构与二类受体结合位点钙通道阻滞药的作用方式 特点：1、具有频率依赖性，即开放的频率越快，药物作用越强。但药物对频率的依赖性有不同，维拉帕米和地尔硫卓明显,对心脏的选择性高，而硝苯地平则无。2、硝苯地平的电压依赖性作用对血管的选择性高(使高血压患者血压降低，对正常血压影响小)。钙通道阻滞药的药理作用对心肌的作用1药理作用对平滑肌的作用2

9、抗动脉粥样硬化作用3对红细胞和血小板功能的影响4对肾功能的影响5(1)负性肌力作用：（兴奋-收缩脱耦联）（）心肌收缩力扩张血管血压耗氧量降压硝苯地平对心肌的作用（3负）1(2)负性频率作用窦房结自律性、减慢心率(3)负性传导作用房室传导 ver、dil-室上性心速有效不应期1、血管平滑肌 特点：u舒张 A V；u扩张冠脉血管、大的输送血管和小阻力血管，增加侧支循环；u对痉挛的血管作用更明显。对平滑肌的作用（松弛）2n作用：u扩张脑血管(尼莫地平)-脑血流量改善脑组织缺血u扩张冠脉-改善心肌供血u扩张外周血管:解痉外周血管痉挛性疾病（nif、nim）等。2、其他平滑肌 对支气管、胃肠道、泌尿道和

10、子宫平滑肌都有一定的抑制作用尤以二氢吡啶类显著。钙参与动脉粥样硬化的病理过程，如平滑肌增生、脂质沉积和纤维化，钙通道阻滞药可干扰这些过程，包括以下几点:抗动脉粥样硬化作用3（1）减少钙内流，减轻Ca2+超载所致动脉壁损害。（2）抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管壁顺应性。作用机制：（3）抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。（4）Nif增加细胞内cAMP含量，提高溶酶体酶及胆固醇酯的水解活性，有助于动脉壁脂蛋白的代谢，从而降低细胞内胆固醇水平。作用机制：u降低红细胞的钙含量，降低细胞膜脆性;对红细胞和血小板功能的影响41、对红细胞影响：u 抑制磷脂酶，减少红细胞膜磷脂的降解；u 减轻钙超负荷

11、对红细胞的损伤。u 抑制血栓素（TXA2）的产生和由ADP、Adr、5-HT等引起血小板聚集。从而降低血液粘滞度，改善组织供血，阻止冠脉损伤。DilVerDHPs2、抑制血小板活化n 舒张血管，肾血流量n 排钠利尿（为主）对肾脏功能的影响5钙通道阻滞药的临床用途n 严重高血压二氢吡啶类:硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平等n 轻中度高血压维拉帕米、地尔硫卓n并发心源性哮喘的高血压危象-二氢吡啶类（扩张外周血管作用强-全身外周阻力下降，肺循环阻力下降。）临 床 应 用1、高血压n高血压兼有冠心病硝苯地平n高血压兼有脑血管疾病尼莫地平n高血压兼有心律失常维拉帕米临 床 应 用1、高血压（1）变异性心绞痛硝苯地平（2）稳定性心绞痛舒张冠脉、减慢心率、降低血压和心肌收缩性，三者均可。（3）不稳定性心绞痛维拉帕米和地尔硫卓；硝苯地平与受体阻断药合用 2、心绞痛维拉帕米地尔硫卓硝苯地平（不用）3、心律失常-预防蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛和脑栓塞-偏头痛4、脑血管疾病尼莫地平、氟桂嗪-外周痉挛性疾病、预防动脉粥样硬化、支气管哮喘。-维拉帕米能减缓肿瘤细胞对抗肿瘤药物的耐药性，临床用作肿瘤耐药性的逆转剂。5、其他：一般不良反应：颜面潮红、头痛、眩晕、恶心、便秘等。严重不良反应：低血压、心动过缓和房室传导阻滞以及心功能抑制等。低血压-禁用钙拮抗药不良反应课程结束，休息一下吧！