FDAoos调查指南.docx

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1、药品检验结果超标调查工业指南草案本指南公布的目的只是为了供给建议。此指南的草案将在联邦注册通知上宣布生效，假设有关于此草案的评论和提议，应在宣布生效后 60 天内提交。提议应提交到地址5230 Fishers Lane., rm. 1061. Rockville, MD 20852的 FDA 诉讼大事治理部。全部的评论均应与列于联邦注册公布的生效通知上的大事编号相全都。此文件在HFD-210,5600 Fishers Lane. Rockville, MD 20857，Tel 301-827-4573通 信 管 理 司 的 药 物 信 息 部 和 网 址 :/ fda.gov/cder/gui

2、dance/index.htm.上均有副本。对草案内容如有疑问，请联系C. Russ Rutledge (301)594-2455美国安康与人效劳部食品药品监视治理局药物评审中心1998 年 9 月CP 号10名目表药品检验结果超标调查工业指南1名目表21. 前言32. 背景33. 检验结果鉴定与评估44. OOS 检验结果调查75. 调查总结14草案-不用于执行1. 前言药品检验结果超标调查工业指南此工业指南供给评审部门目前在怎样评估可疑和超标检验结果上的看法，从今文档的目的动身，OOS 结果条款包含了全部的不符合药申请、官方说明或者生产企业中制定的标准或可接收标准的可疑结果。此指南适用于适

3、应 CGMP 标准的原料药、赋形剂和其他成分生产期间的试验室检验和成品检验，特别是，指南论述了怎样调查可疑或 OOS 检验结果，包括试验室人员职责、调查的试验室阶段、必要的额外的检验，什么时候进展试验室外的扩展调查，和全部检验结果的最终评估。2. 背景FDA 关心在药品生产期间格外重要的试验室检验和文件记录的完整性。CGMP 法规必需的试验室检验对于确定成分、容器和密封件、进程物料和成品是否符合要求是格外重要的，包括稳定性试验在内。检验也支持分析和工艺验证结果。一般CGMP 法规中关于试验室操作的局部见 211 局部子局部 I 和 J 的试验室掌握和记录与报告局部。这些规章为建立科学合理适当的

4、标准、标准和检验程序供给根底，并且那些标准、标准和程序的设计能保证药品成分和容器符合确定的标准。CGMP 标准的 211.165f局部制定了那些不符合确定的标准和其他相关质量掌握标准的产品将作为不合格品处理。3. 检验结果鉴定与评估FDA 标准要求，无论何时获得一个超标检验结果必需进展调查。调查的目的是确定超标的缘由。基于超标结果，即使整批产品均不合格，也要进展必要的调查来确定是否其他一样药品的批次或其他药品也有类似的结果。整批不合格不能否认执行调查的必要性。规章要求做好调查的书面记录包括调查结论和相继工作211.192。可理解的是，调查应彻底、定时、公正、归档和科学有理。在检验药品遗弃之前，

5、假设可能，这样一份调查的最初阶段应包括一个试验数据准确度的初步评估。这样，关于试验误差或仪器故障的假定可以使用一样的测试液检验。假设初步评估说明在猎取数据的分析过程中没有任何误差，应进展全面的不合格数据调查。a. 分析人员职责获得准确的试验室检验结果的首要的职责属于执行检验的分析人员，分析人员应对在检验过程中可能发生的潜在的问题有充分的生疏，并监视可能造成OOS 结果的问题。依据 CGMP 规章211.160b(4)，分析人员应保证只使用符合规定标准的仪器、设备，且全部的仪器均经过校正；某些分析方法有系统适应性试验要求，系统不符合这些要求的不得使用。如：在色谱分析系统中，比照标准液可以在层析进

6、展时以肯定时间间隔注 入，来衡量出峰、干扰和重现性。假设比照标准反响说明系统不能正常运转，在可疑时间段内收集的全部数据应适当鉴定且不行使用。在决定是否使用可疑时间段之前的任何数据前，故障缘由应经过鉴定和订正。在遗弃比照溶液或供试品溶液前，分析人员应核对数据与标准的全都性。当消灭未预期的数据，又没有显而易见的解释，必需保存样品和分析溶液，且分析人员应通知监控人员。马上对结果的准确性进展评估。假设误差格外明显，如药液遗漏或不完全转移或样品混淆，分析人员应马上证明发生的事情。分析人员不应有意的持续检验直到获得在后来某次检验中它们期望的指定的无效缘由如：为了获得有明显出错缘由的结果这一目的而进展的分析

7、。对于外协检验试验室的分析人员也要履行此职责b. 检察员职责OOS 结果一经鉴定，检察员必需对其缘由进展客观准时的评估。不行对 OOS 结果缘由有预想假定。快速对数据进展评估来确定是否结果归因于试验室误差，或者是否结果示意问题来源于生产过程。接下来的评估应包括对原先用于测量和制备的分析溶液、器和玻璃仪器的再检验，以此来为试验室误差推想供给更多的可信度。以下实行的措施应作为检察员评估的内容：a) 评论分析人员的检验方法，确认分析人员对正确程序的了解与执行。b) 检查分析中获得的原始数据，包括色谱与光谱，鉴别可疑或特别信息。c) 确认仪器性能。d) 确定使用的比照标准品、溶媒、试剂或其他溶液恰当且

8、符合质量掌握标准。e) 评估检验方法的可行性以确保其依据预期的标准，该标准是基于方法学验证资料的。f) 此次评估的文件和保存数据。假设对留样制剂快速检验，将有利于OOS 结果的起因的查明。对假定的超标问题如稀释误差、仪器故障进展检验。执行留样检查作为试验室调查的内容。举例：o 假设疑心消灭了临时的仪器故障，重进样进展调查。此状况可能会发生在色谱层析系统中，进样时产生了气泡，但其他试验正常进展。这些推想很难证明。然而重进样可以供给有力的证据来证明问题归因于仪器而不是样品或者制剂。o 对于某些特定剂型的揿出率/溶出度/释放率检验，假设可能，对检验剂量单位的检查可能确定是否其在某种程度上被破坏了而影

9、响了其性能。这样的损害为证明OOS 检验结果的无效性供给证据，再检验会说明这一点。o 执行对一个剂量单位的进一步提取来确定是否其在最初的分析中已完全提取。不完全的提取可以使检验结果无效，并应导致关于检验方法的验证问题。对调查过程的每一阶段都应进展文件归档， 这对以后的工作格外重要。检察员不仅需要确定单个获得数值的牢靠性，而且需要确定在整个质量保证打算中这些 OOS 结果的重要性。检察员应特别警觉进展趋势。试验室误差应相对稀有。频繁的误差会示意一个问题：分析人员的培训不到位、仪器保养不好或者校正不当或者工作疏忽。只要一经鉴定消灭试验室误差， 公司应确定误差来源并实行适当的措施以确保此类问题不再发

10、生。为确保完全遵守 CGMP 标准，生产企业也应为订正措施保存足够的文件。总的来说，假设有充分的证据证明存在试验室误差，试验室结果应宣布无效。假设试验室误差没有充分的证据，对不合格数据进展调查来确定引起不行预期结果的缘由。在没有执行或证明一调查前，不行假定不合格检验结果归因于分析误差。最初的试验室评估和后来的不合风格查都应全部归档。4. OOS 检验结果调查当时步评估不能确定试验室误差引起 OOS 结果且检验结果似乎是正确的，依据预定的程序执行全面的不合风格查。这样一种检查的目的是鉴定 OOS 的来源。不同的检验结果可能会示意问题来自生产过程或者是来源于取样问题的结果。这样的调查对员工和治理者

11、提出了挑战，应优先处理。调查应由质量掌握部门执行，其他牵连部门帮助调查，包括生产、工艺开发、修理、和工程部门。对其他潜在的问题也应鉴定和调查。对生产过程的记录文件应进展全面检查，以打算 OOS 结果可能的起因。a) 调查总则不合风格查由一准时、彻底并备有文件证明的复核构成。对以下实行的全部措施应备有书面记录：1. 明确调查缘由2. 可能带来问题的生产工序概述。3. 文件复核结果应供给实际或可能确实定缘由。4. 回忆是否此类问题以前发生过。5. 描述实行的适当的措施。全面复核应包括其他可能受影响的批次和产品的一览表， 和实行的任何的必需措施，包括相应的生产和质量掌握人员对于额外检验后已返工的物料

12、的陈述和签名。b) 调查的试验室阶段很多标准应用于调查的试验室阶段。它们有：局部原始留样的再检验；来源于收集的同批次样品的样本检验；再取样检验数据和使用无关项检验。1. 再检验调查应包括局部原始留样的再检验内容。用于再检验的物料取样应均一，所取样品与与原来取样、检验和产生 OOS 结果的物料同批次。对于液体，取样应来自原来的单位药液或者混合药液， 对于固体，从原来分析人员预备的一样样品混合物中进展称量。再检验情形包括调查检验仪器故障或者确定可能的样品 操作完整性问题，如，可疑的药液稀释误差。总的来说， 再检验既不由批准申请者或概要指定也不由其制止。再检验的打算基于检验目的和合理的科学推断。再检

13、验工作由不同于原来检验人员的另一人执行。 CGMP 规章要求标准、标准、取样打算、取样程序和其他试验室掌握机制的制定211.160。这些针对额外样本关于商业的或调整的适应性检验的检查的掌握机制的制定必需遵循“预定的指 南 或 者 取 样 原 则 ” USP23,GeneralNoticesand Requirement, p.9。一些公司运用了这样一种策略，重复检验直到猎取一个合格的结果适应性/依从性检验，然后无视没有科学依据的 OOS 检验结果。依从性检验是 CGMPs 不允许的。对同一样品执行再检验的次数应由公司在SOP 里预先指定。检验次数可以随着不同的特定的检验方法的应用而变化， 当应

14、基于科学合理有数据支持的原则，不应依据获得的检验结果调整。公司预定的检验程序应包括一点何时检验完毕和产品评估。假设此时结果不满足，批次仍有疑点， 该批次应销毁处理或者进展进一步调查。211.165f 在获得明确的试验室误差状况下，再检验结果要替代原始检验结果。原始结果要保存，但应由记录说明。此记录应由相关人员签名并署有日期，并包含误差评论和检查陈 述。假设在首次检验中没有确认试验室或统计误差，就没有科学依据使支持合格的再检验结果的最初的 OOS 结果无效。全部的检验结果，包括合格的和可疑的，都应在批放行打算中有报告和慎重考虑。重取样当再检验涉及到最初样品分析时，重取样包括来自同一批次收集的样品

15、的样本分析。这些用于销售或掌握的另外的样品的适应性检验的检查的掌握机制的制定必需遵循预定的指南或者取样原则211.165c。在一些状况下，当检查了全部的资料后，断定最初的样品制备不当，因此不能代表整个批次211.160b(3)。这时可以进展重取样。例如，从最初混合物的中的几局部取样中获得的差异比较大的结果可示意这一点在确定分析执行中没有误差之后。承受与最初取样一样的经过资格认证的方法进展重取样。然而，假设调查确定最初的取样方法错误， 应用的正确的取样方法，此方法应经过资格认证并归档211.160 and 165c。平均处理平均检验数据是一个有效的途径，但是这种方法的使用取决于样品及其目的。如，

16、在旋光度测试中，对几个离散的测量值进展平均，以打算样品的旋光，并将此平均值作为检验结果。假设可以假定样品是均一的如，一单一的样品制剂，设计均一，使用平均值可供给一更准确的结果。在进展微生物检验时，由于微生物检验系统固有的变异 性，美国药典许可使用平均值。对结果进展平均处理的不利条件是，单一检验结果的差异会被掩盖。由此，除非检验方法或适当的书面调查程序指定使用平均值，应报道单一的检验结果。在一些状况下， 应报告结果的多变性的统计处理。如，在样品的含量均匀度试验中，也报告标准偏差和相对标准偏差。平均处理也会掩盖在不同局部取样的差异性。如在确定粉末混合均匀度或含量均匀度时使用平均值是不恰当的。在这些

17、状况下检验的目的是在产品中衡量差异，应报告单一结果。声明一点，为获得结果，检验可以重复进展。如，HPLC分析结果可以由一系列连续的对同一制剂的重复进样通常为 2-3 次获得的峰值的平均值确定。使用峰值响应时间平均值计算分析结果。这由一次检验和一种结果确定，其明显不同于对一批样品不同局部的分析来确定每批的可变范围。重复进样应记入批准的书面的检验方法论中。在重复进样确认中不行预期的变化会引发调查或者文件要求21CFR211.192。在某些情形下，分析结果是检验程序的一局部。假设一些结果是 OOS，另一些符合标准，全部这些均在归档的方法变异范围内，对此种状况，当缺乏文件证明是发生了分析误差时，合格的

18、结果和不合格的结果同样不行信。在这种情形下， 依靠检验数据平均处理方法特别简洁造成误会。如，给定的检验范围是 90-110%，检验结果是 89%、89% 和 92%，尽管有两个分析值是不合格结果，但其平均值是90%。对于分析报告处理时使用平均结果，全部的检验结果均应遵循标准。尽管上面提到的 90%的平均值符合工艺力量的全部评估，但单个的分析结果是不符的，由于三个中有两个超出范围。对于在每批中没有适当说明的低分析值也应特别关注，由于具体说明每批的目的是为了供给不少于 100%标注的或者确定的活性成重量21 CFR 211.101a。以上的举例不是要求生产企业报废此批次，而是示意对于批处理结果执行

19、一马上的调查。无关项检验CGMP 标准要求统计学上有效的质量掌握标准包括适当的接收和/或拒绝水平线211.165d。有时，一获得值显著不同于其他使用有效方法获得的一系列值。这样的数值界定为统计无关项。一个无关项可能源于规定的检验方法偏差或者取样的变异性的结果。永久不能随便假定无关项的产生缘由是检验程序错误，还是检验样品的内在变异性。无关项检验是一个统计程序，它从分析中识别那些极端数据。假设无关项检验可能使用，应当预先打算。这些都应书面写进SOP 中作为数据说明且备有文件证明。SOP 应包括适用于预先指定的相关参数的特定的无关项检验， 并且它应指定需要获得来源于指定无关项检验的统计学 上的重要评

20、估的结果的最小数量。对于具有很大变异性的生物学评估，去识别那些统计学极端观看报告中的结果，无关项检验可能是适当的统计学分析方法。USP 在生物学设计和分析局部USP 23.P. 1705 描述了无关项检验。在那些状况下， 无关项可以被无视。USP 还陈述“对于明显的特别现象的任意拒绝或保持是严峻偏差的来源仅仅基于它们的相对数量的观看报告 的拒绝是保守使用的程序USP23.p.1705”。对于相对具有很小差异的有效的化学检验，假设被检样品可以视为均一如，对于混和剂型确定浓度的分析，无关项检验只是从检验和再检验中获得的数据的统计分析。它不能确定极端观看报告的起因，因此，不能使数据无效。无关项检验还

21、有其他数据对于批判估结果的重要性评估 局部是格外有用的。无关项检验不适用于产品变异性评 估，像含量均一性、分散或者释放率确认。在这些工作中， 一些感觉是无关项的数值实际上是产品不均一的实际结 果。5. 调查总结为了总结调查，应对结果进展评估，断定批质量和做出放行打算。在到达这些方面时应遵循SOP，一旦整批被拒绝，还应连续检验来打算不合格的缘由以至于实行订正措施。调查结果的说明OOS 结果不意味着附属批次不合格和必需拒绝。应对OOS 结果进展调查，应对调查打算包括再检验结果在内进展说明来评估每批并达成关于放行或拒绝的打算211.165。在那些提醒缘由的调查中和使可疑结果无效时，结果不应用于评估批

22、质量。一个离散检验结果的无效可能只是基于一个引起 OOS 结果时适当确定的检验大事的观看和文件。当调查显示 OOS 结果是由影响批质量的因素引起的如，OOS 结果是经过确认的，结果应用于评估批质量，确认的 OOS 结果显示整批不符合确定的标准或标准，应导致整批的拒绝，遵循211.165f 并适当处理。对于未决的调查当调查不能提醒产生 OOS 结果的缘由和不能确认OOS 结果时OOS 结果应保存记录并在批处理打算中赐予充分考虑。数据的统计处理不应当用于使离散的化学检验结果无效。在格外偶然的场合和只有在全面调查不能提醒其缘由时，对特异的 OOS 结果的概率评估做一统计分析可能是很有价值的，并为批质量全面评估结果供给意见保存记录应有来自全部试验的完整的试验数据，且保证全部的试验依据确定的标准和标准执行21 CFR 211.194。报告对于适用于此工程的那些产品，标准要求在三个工作日内提交一关于任一不合格销售批次该批次符合申请表中指定的标准的 FAR 信息报告21CFR314.81(b)(1)(ii)。在这种产品中对销售批次有效的 OOS 检验结果被视为在标准中描述的一种关于任何不合格产品的信息，这包括那些在批质量评估中特异或者具有低价值的 OOS 结果。在这种情形下，提交FAR.