恶性肿瘤脑转移暨乳腺癌脑转移化疗进展和分子靶向治疗课件.ppt

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1、恶性肿瘤脑转移恶性肿瘤脑转移暨暨乳腺癌脑转移化疗进展和分子靶向治疗乳腺癌脑转移化疗进展和分子靶向治疗 恶性肿瘤脑转移概述恶性肿瘤脑转移概述 流行病学流行病学脑转移瘤是最常见的成人颅内肿瘤脑转移瘤是最常见的成人颅内肿瘤美国每年大约有美国每年大约有170,000脑转移瘤病例脑转移瘤病例 20-40%的成人癌症患者可发生脑转移，并以肺癌、乳腺癌、黑色的成人癌症患者可发生脑转移，并以肺癌、乳腺癌、黑色素瘤等实体瘤最为多见素瘤等实体瘤最为多见死亡率死亡率1/3-1/2的癌症患者直接死于脑转移的癌症患者直接死于脑转移发病率呈上升趋势发病率呈上升趋势系统治疗改善了癌症患者的生存期系统治疗改善了癌症患者的生存

2、期MRI可早期检测出较小的脑转移灶可早期检测出较小的脑转移灶流行病学概述流行病学概述 Lin NU,et al.JCO 2004不同肿瘤所致脑转移的患者比例不同肿瘤所致脑转移的患者比例肿瘤原发性灶肿瘤原发性灶肺肺乳腺乳腺恶黑恶黑其他不明其他不明原发灶原发灶肾肾肠肠小细胞小细胞肺癌肺癌非小细非小细胞肺癌胞肺癌50 多发性多发性3320505515多发性多发性多发性多发性混合性混合性单发性单发性单发性单发性Lei et al.1999;Wen&Loeffler,2000;Khosla et al.,2004发病机制发病机制脑转移的一般发生机制脑转移的一般发生机制n基础研究表明，全身的肿瘤细胞通常经

3、动脉循环基础研究表明，全身的肿瘤细胞通常经动脉循环而血行转移至脑，偶尔也会经而血行转移至脑，偶尔也会经Batson静脉丛或邻静脉丛或邻近组织直接扩散转移至脑近组织直接扩散转移至脑n肿瘤细胞首先位于灰白质交界处的小血管内，然肿瘤细胞首先位于灰白质交界处的小血管内，然后散播至脑实质进行增殖，并诱导产生新生血管后散播至脑实质进行增殖，并诱导产生新生血管完善自身的血液供给完善自身的血液供给n脑转移的扩散可破坏相邻神经组织的功能脑转移的扩散可破坏相邻神经组织的功能罗荣城罗荣城,等等.肿瘤综合诊疗新进展肿瘤综合诊疗新进展.第第3版版.2008.脑转移的分子机制：脑转移的分子机制：Stat3-脑转移瘤核心信

4、号通路脑转移瘤核心信号通路SRC基因转录基因转录 Growth Factors(bFGF,EGF,PDGF)CytokinesOncogenes(Src,Ras)NuclearCytoplasmicExtracellularRRABLJAK RTKEGFIL-6RRJAKJAKRTKSRCJAK调控多种基因表达调控多种基因表达Buettner R et al,Clin Cancer Res.8(4):945-54 2002Tumor MetastasisProliferation,SurvivalCyclin D1Bcl-XL,AngiogenesisVEGF,bFGF,eNOS,Growth

5、 factors(EGF,PDGF)Oncogenes(Src,Ras)Cytokines(IL-6)Stat3 ActivationTumor InvasionMMP-2MMP-9脑转移的分子机制：脑转移的分子机制：Stat3信号通路示意图信号通路示意图 n 脑转移癌中脑转移癌中Stat3 表达显著升高表达显著升高n Stat3 可直接调控可直接调控bFGF,MMP-2 及及 VEGF 基因的表达基因的表达n Stat3 表达增加促进黑色素瘤的脑转移表达增加促进黑色素瘤的脑转移n 抑制抑制 Stat3 可降低黑色素瘤的脑转移可降低黑色素瘤的脑转移脑转移的分子机制：脑转移的分子机制：Stat3

6、参与脑肿瘤转移参与脑肿瘤转移临床表现临床表现颅内高压（头痛、恶心、呕吐）颅内高压（头痛、恶心、呕吐）62.7%感觉障碍（麻木）感觉障碍（麻木）14.9%运动障碍（包括肌力降低）运动障碍（包括肌力降低）11.9%意识障碍意识障碍 7.5%共济失调共济失调 4.4%注意力下降注意力下降 1.4%还有运动性失语，惊厥，面瘫，视力改变等还有运动性失语，惊厥，面瘫，视力改变等无症状无症状 4.5%何静，冯奉仪等何静，冯奉仪等,乳腺癌脑转移乳腺癌脑转移 67例临床分析例临床分析,癌症，癌症，2005,24:1527临床表现临床表现l分布位置：病灶多位于灰质和白质交界处分布位置：病灶多位于灰质和白质交界处l

7、大脑半球大脑半球 80%l小脑小脑 15%l脑干脑干 5%n数目数目n70%患者的脑转移灶呈多发性（黑色素瘤、肺癌、乳腺癌）患者的脑转移灶呈多发性（黑色素瘤、肺癌、乳腺癌）n30%患者的脑转移灶呈单发性患者的脑转移灶呈单发性（结直肠癌、肾细胞癌）（结直肠癌、肾细胞癌）脑转移灶的数目和分布位置脑转移灶的数目和分布位置 DeVita VT,et al.principles&Practice of Oncology,6th Edition.2001.诊断诊断诊断诊断n病史和查体病史和查体n影像学检查影像学检查n增强增强MRI扫描扫描n增强增强CT扫描扫描n其他其他:MRA、MRS、MRP、PET和和

8、SPECT等等n如原发病灶未知，则选用下列方法以明确如原发病灶未知，则选用下列方法以明确n活检活检n胸片胸片nCT 胸部胸部/腹部腹部/盆腔盆腔nMMG预后预后年龄年龄体力状况（体力状况（KPS评分）评分）原发肿瘤类型原发肿瘤类型脑转移病灶数脑转移病灶数全身肿瘤状况全身肿瘤状况颅外转移颅外转移原发肿瘤确诊至出现脑转移的时间原发肿瘤确诊至出现脑转移的时间其中，其中，KPS评分可能是最重要的预测因素评分可能是最重要的预测因素脑转移瘤的主要预后因素脑转移瘤的主要预后因素Lagerwarrd FJ et al.IJROBP 1999RTOG-RPA 分级分级Gaspar L,et al.IJROBP

9、1997RTOG采用采用RPA方法，对方法，对1200例脑转移患者进行了预后因素分析，根据患者的年龄、例脑转移患者进行了预后因素分析，根据患者的年龄、KPS、原发肿瘤控制情况和是否存在颅外转移，将患者的预后分为三个等级、原发肿瘤控制情况和是否存在颅外转移，将患者的预后分为三个等级RTOG=Radiation Therapy Oncology GroupRPA=recursive partitioning analysis治疗治疗手术治疗手术治疗全脑放疗全脑放疗(WBRT)立体定向放疗立体定向放疗(SRS)化疗化疗 分子靶向治疗分子靶向治疗原发肿瘤的治疗原发肿瘤的治疗肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素

10、 支持治疗支持治疗 当前的主要治疗方法当前的主要治疗方法乳腺癌脑转移化疗进展和分子靶向治疗乳腺癌脑转移化疗进展和分子靶向治疗乳腺癌乳腺癌脑转移化疗进展脑转移化疗进展乳腺脑转移概述乳腺脑转移概述n乳腺癌脑转移的发生率约为乳腺癌脑转移的发生率约为1020%，尸检发生率高达，尸检发生率高达30%；随患者生存期延长和影像学技术的发展，乳腺癌的发病率呈；随患者生存期延长和影像学技术的发展，乳腺癌的发病率呈上升趋势上升趋势n转移部位一般幕上多于幕下，以额叶、顶叶居多转移部位一般幕上多于幕下，以额叶、顶叶居多n在发现脑转移时，多数患者已经出现了淋巴结、肺、肝、骨在发现脑转移时，多数患者已经出现了淋巴结、肺、

11、肝、骨等脏器的转移；自然生存期很短，等脏器的转移；自然生存期很短，5070%的患者在半年内死的患者在半年内死亡亡n乳腺癌发生脑转移的中位时间为乳腺癌发生脑转移的中位时间为56.5（0204）个月；年轻）个月；年轻患者及雌激素受体阴性者易发生脑转移患者及雌激素受体阴性者易发生脑转移Mahmond-Ahmed AS,et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys.2002;54:810-817.Tham YL,et al.Cancer.2006;107:696-704.李冰李冰,等等.国际肿瘤学杂志国际肿瘤学杂志.2007;4:270-272.乳腺癌脑转移概述乳腺癌脑转移概述

12、n乳腺癌脑转移的诊断和治疗乳腺癌脑转移的诊断和治疗在诊断上，主要需行头颅在诊断上，主要需行头颅CT或或MRI检查检查综合治疗：包括手术、放疗、化疗和分子靶向治疗等方综合治疗：包括手术、放疗、化疗和分子靶向治疗等方法，并根据患者的个体情况制定治疗方案法，并根据患者的个体情况制定治疗方案n乳腺癌脑转移的治疗的主要目的是最大限度保持患者的乳腺癌脑转移的治疗的主要目的是最大限度保持患者的神经功能，提高患者的生活质量神经功能，提高患者的生活质量Mahmond-Ahmed AS,et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys.2002;54:810-817.Tham YL,et al

13、.Cancer.2006;107:696-704.李冰李冰,等等.国际肿瘤学杂志国际肿瘤学杂志.2007;4:270-272.2009版的版的NCCN指南推荐指南推荐替莫唑胺（替莫唑胺（TMZ）为实体瘤脑转移的标准化疗用药）为实体瘤脑转移的标准化疗用药数量有限的（数量有限的（1-3）转移灶或多个（）转移灶或多个（3)转移灶转移灶 复发疾病复发疾病 按原发肿瘤进行治疗按原发肿瘤进行治疗 替莫唑胺替莫唑胺 5/28方案（针对特定器官的治疗）方案（针对特定器官的治疗）n TMZ是一种新型咪唑四嗪类口服制剂，属于烷化剂是一种新型咪唑四嗪类口服制剂，属于烷化剂n 毒性反应低毒性反应低n 具有良好的中枢神

14、经系统具有良好的中枢神经系统/脑脊液（脑脊液（CSF）渗透性）渗透性n TMZ在肺癌、黑色素瘤和乳腺癌等实体瘤的脑转移治疗在肺癌、黑色素瘤和乳腺癌等实体瘤的脑转移治疗中均显示出疗效中均显示出疗效替莫唑胺（替莫唑胺（TMZ）Edgardo Rivera,et al.CANCER September 15,2006/Volume 107/Number 6TMZ联合卡培他滨治疗乳腺癌脑转移的联合卡培他滨治疗乳腺癌脑转移的 I 期临床研究期临床研究治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性乳腺癌脑转移患者乳腺癌脑转移患者N=24TMZ75-100 mg/m2 (d 1-5

15、,8-12)卡培他滨卡培他滨1800-2000 mg/m2(d 1-5,8-12)Q 21 d研究设计研究设计剂量递增方案剂量递增方案剂量组剂量组卡培他滨卡培他滨mg/m2替莫唑胺替莫唑胺mg/m2-11600500180075118001002200010032000150表表1、I 期研究所制定的剂量增加方案期研究所制定的剂量增加方案患者基线特征患者基线特征入组人数入组人数24中位年龄，岁（范围）中位年龄，岁（范围）50（32-77）种族种族白人白人17其他其他7功能状态功能状态 02(8)118(75)24(17)激素受体状态激素受体状态ER+/PR+7ER-/PR+3ER+/PR-3E

16、R-/PR-11HER-2状态状态阳性阳性15阴性阴性9既往的化疗次数既往的化疗次数17217新发脑转移新发脑转移14复发脑转移复发脑转移10曾接受过全脑放疗曾接受过全脑放疗8研究终点研究终点主要终点主要终点:最大耐受剂量最大耐受剂量(MTD)次要终点次要终点:缓解率缓解率(RR)疗效持续时间疗效持续时间神经功能神经功能研究结果：疗效研究结果：疗效TMZ+卡培他滨卡培他滨有效率有效率(CR+PR)18%疾病稳定疾病稳定(SD)50%中位疗效持续时间中位疗效持续时间(周周)8 (6-64)中位中位TTP(周周)12 (3-70)研究结果：安全性研究结果：安全性患者数量患者数量事件事件0级剂量级剂

17、量(n=6)1级剂量级剂量(n=6)2级剂量级剂量(n=8)3级剂量级剂量(n=4)2级级3级级4级级2级级3级级2级级3级级4级级2级级3级级疲劳疲劳5051322恶心恶心3020200呕吐呕吐2031302头痛头痛1101100腹泻腹泻2000000便秘便秘1101100手足综合症手足综合症2000000中心粒细胞减少中心粒细胞减少21112血小板减少血小板减少00000201表表3.各剂量组患者在整个治疗过程中出现的不同级别的最常见的不良事件各剂量组患者在整个治疗过程中出现的不同级别的最常见的不良事件研究研究结论结论TMZ联合卡培他滨治疗乳腺癌脑转移有效联合卡培他滨治疗乳腺癌脑转移有效且

18、耐受性良好且耐受性良好最常见的不良反应是乏力最常见的不良反应是乏力血液学不良反应多为血小板减少和中性粒血液学不良反应多为血小板减少和中性粒细胞减少，易于处理，细胞减少，易于处理，3/4 度者少见度者少见替莫唑胺联合同步替莫唑胺联合同步 WBRT 治疗脑转移瘤治疗脑转移瘤:一项单组一项单组II期临床研究期临床研究:Raffaele Addeo et al.BMC Cancer.2007,7:18 研究设计研究设计WBRT:30 Gy(3Gy5d/w,2weeks)+Concomitant TMZ 75 mg/m2/d14dPatients with measurable Brain Metast

19、asesn=59Primary Endpoint:Response and feasibilitySecondary Endpoint:TTP,OS,mTTRMaintain TMZ 150 mg/m2/d,d1-5,Q28d 6 Cycle基线患者特征基线患者特征患者数患者数年龄（岁）年龄（岁）65276532性别性别男性男性27女性女性32KPS70407019原发肿瘤部位原发肿瘤部位肺肺22乳腺乳腺21其他其他16是否存在颅外转移是否存在颅外转移是是33否否26RPA 级别级别212216是否接受过化疗是否接受过化疗Yes34No25指标指标患者人数患者人数%完全缓解完全缓解58.5部分

20、缓解部分缓解2135.5客观缓解客观缓解2644疾病稳定疾病稳定1932.3疾病进展疾病进展1423.7中位中位TTP(月）月）9.00 (95%CI:7.93-10.07)中位中位OS(月）月）13.00 (95%CI:11.89-14.11)研究研究结果结果中位生存期中位生存期MST：13.00 Mo中位生存期：中位生存期：13.00 个月个月总体生存比例总体生存比例月月TMZ 联合联合WBRT 显著提高患者显著提高患者QoL基线处有基线处有59名患者名患者3个月个月 55名患者名患者 p0.0026个月个月 37名患者名患者 p0.0049个月个月 34名患者名患者 p0.0001FAC

21、T-G-评分评分月月 研究结论研究结论WBRT 联合替莫唑胺治疗实体瘤脑转移有效联合替莫唑胺治疗实体瘤脑转移有效WBRT 联合替莫唑胺治疗脑转移能显著提高生活联合替莫唑胺治疗脑转移能显著提高生活质量质量(P0.0001)WBRT 联合替莫唑胺在极大多数患者中具有很好联合替莫唑胺在极大多数患者中具有很好的安全性的安全性乳腺癌乳腺癌脑转移脑转移分子靶向治疗分子靶向治疗n靶向治疗有望成为脑转移瘤治疗的新策略之一靶向治疗有望成为脑转移瘤治疗的新策略之一n治疗的靶点包括治疗的靶点包括EGFR及其酪氨酸激酶、内源性信号传导及其酪氨酸激酶、内源性信号传导通路、基质金属蛋白酶、细胞周期通路和细胞凋亡途径等通路

22、、基质金属蛋白酶、细胞周期通路和细胞凋亡途径等n目前已进入脑转移瘤临床研究领域的靶向治疗药物主要为目前已进入脑转移瘤临床研究领域的靶向治疗药物主要为EGFR-TKI，如吉非替尼、拉帕替尼等，如吉非替尼、拉帕替尼等n近年的研究证实，吉非替尼、拉帕替尼等分子靶向药物对近年的研究证实，吉非替尼、拉帕替尼等分子靶向药物对脑转移瘤表现出疗效脑转移瘤表现出疗效1.Chiu CH,et al.Lung Cancer.20052.Lin NU,et al.Clin Cancer Res.2009概述概述EGFR=表皮生长因子受体表皮生长因子受体TKI=酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂N-3-N-3-氯氯氯氯-

23、4-(3-4-(3-氟代苄基氟代苄基氟代苄基氟代苄基)氧氧氧氧 苯基苯基苯基苯基-6-5-(2(-6-5-(2(甲磺酰甲磺酰甲磺酰甲磺酰)乙基乙基乙基乙基 氨基氨基氨基氨基 甲基甲基甲基甲基)-2-)-2-呋喃基呋喃基呋喃基呋喃基-4-4-喹唑啉胺喹唑啉胺喹唑啉胺喹唑啉胺 LapatinibLapatinib分子结构分子结构分子结构分子结构n拉帕替尼是第一类针对拉帕替尼是第一类针对ErbB1 和和ErbB2的的酪氨酸激酶的双重小分子口服抑制剂酪氨酸激酶的双重小分子口服抑制剂n属于属于4-苯胺喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂苯胺喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂n作用于细胞内，可逆结合激酶的胞浆作用于细胞内，可逆

24、结合激酶的胞浆ATP结合位点，从而阻止受体磷酸化和激活结合位点，从而阻止受体磷酸化和激活n体内外试验证明了它对多种实体肿瘤有明体内外试验证明了它对多种实体肿瘤有明显的抑制作用显的抑制作用 拉帕替尼拉帕替尼(lapatinib)Spector NL,et al.J Clin Oncol.2005拉帕替尼治疗拉帕替尼治疗HER-2阳性乳腺癌脑转移患者阳性乳腺癌脑转移患者 一项多中心、一项多中心、II期研究期研究Nancy U.Lin et al.Clin Cancer Res 2009;15(4)February 15,2009研究设计研究设计接受脑部放疗和曲妥珠单抗治疗后出现新发或进展性脑转移的

25、接受脑部放疗和曲妥珠单抗治疗后出现新发或进展性脑转移的HER-2阳性乳腺癌患者阳性乳腺癌患者（n=242）拉帕替尼拉帕替尼750mg Bid直至疾病进展或出现不可耐受的毒性或直至疾病进展或出现不可耐受的毒性或患者拒绝治疗患者拒绝治疗拉帕替尼拉帕替尼1250mg qd卡培他滨卡培他滨1,000 mg/m2 b.i.d.14天天（21天为一周期）天为一周期）联合拉帕替尼联合拉帕替尼和其他全身治疗和其他全身治疗CNS之外部位出现疾病进展，之外部位出现疾病进展，CNS病情稳定或治疗有效病情稳定或治疗有效CNS出现疾病进展出现疾病进展研究终点研究终点主要研究终点主要研究终点 CNS 客观缓解率客观缓解率

26、次要研究终点次要研究终点 安全性和耐受性安全性和耐受性 神经征象和症状神经征象和症状(NSS)PFS和和OS患者人口学特征患者人口学特征A组组(n=95)B组组(n=147)总体总体(N=242)中位年龄，岁（范围）中位年龄，岁（范围）49.5（29-77）49（27-87）49（27-87）种族种族非裔美国人非裔美国人/非洲人非洲人3（3）4（3）7（3）亚裔亚裔8（8）9（6）17（6）白种人：白种人白种人：白种人/高加索人高加索人/欧洲人欧洲人83（88）129（88）212（88）疾病状态疾病状态自首次确诊转移性疾病以来的中位时间，天（范围）自首次确诊转移性疾病以来的中位时间，天（范围

27、）716（102-3,796）952(79-4,452)855(79-4,452)首次确诊时的疾病阶段首次确诊时的疾病阶段,n(%)004(3)4(2)I17(18)18(22)35(14)IIa21(22)29(20)50(21)IIb17(18)32(22)49(20)IIIa12(13)18(12)30(12)IIIb2(2)17(22)19(8)IIIc6(6)2(1)8(3)IV20(21)26(18)46(19)组织学组织学首次确诊时的组织学首次确诊时的组织学,n(%)腺癌腺癌12(13)30(20)42(17)侵犯小叶侵犯小叶6(6)7(5)13(5)乳头状乳头状1(1)01(1

28、)导管浸润型导管浸润型,未明确分类未明确分类61(64)86(59)147(61)其他其他15(16)24(16)39(16)各种受体状态各种受体状态ER+和和/或或PR+46(48)80(54)126(52)ER-和和PR-49(52)67(46)116(48)HER2状态状态-免疫组化免疫组化2+8(8)11(7)19(8)3+82(86)129(88)211(87)未知未知5(5)7(5)12(5)HER2状态状态-FISH未检测未检测11(12)20(14)31(13)阳性阳性41(43)49(33)90(37)阴性阴性1(1)1(1)2(1)未知未知42(44)77(52)119(4

29、9)曾接受的治疗曾接受的治疗曾接受妥珠单抗治疗的次数曾接受妥珠单抗治疗的次数,n(%)1次次30(33)16(11)46(19)2次次65(68)24(16)89(37)3次次049(32)49(20)4次次032(22)32(13)5次次026(18)26(11)曾接受过化疗曾接受过化疗95(100)147(100)242(100)曾接受过内分泌疗法曾接受过内分泌疗法40(42)69(47)109(45)曾接受过放疗曾接受过放疗曾接受过曾接受过WBRT91(96)138(94)229(95)曾接受过曾接受过SRS25(26)39(27)64(26)曾接受过曾接受过WBRT和和SRS21(22

30、)30(20)51(21)ECOG功能状态功能状态,n(%)031(33)28(19)59(24)164(67)45(31)109(45)2073(50)73(30)301(1)1(1)拉帕替尼单药治疗的疗效拉帕替尼单药治疗的疗效表表3.拉帕替尼单药治疗的疗效增加（拉帕替尼单药治疗的疗效增加（MITT人群）人群）A组组(n=94)B组组(n=143)总体总体(N=237)最佳总体缓解最佳总体缓解,n(%)*完全缓解完全缓解000部分缓解部分缓解6(6)9(6)15(6)疾病稳定疾病稳定41(44)47(33)88(37)疾病进展疾病进展39(41)69(48)108(46)未知未知8(9)18

31、(13)26(11)缓解率（完全缓解缓解率（完全缓解+部分缓解）部分缓解）6(6)9(6)15(6)确切的确切的95%置信区间置信区间(2.4-13.4)(2.9-11.6)(3.6-10.2)中位中位PFS，月（，月（95%置信区间）置信区间）2.73(1.87-3.45)2.07(1.87-2.79)2.40(1.87-2.79)中位生存期，月（中位生存期，月（95%置信区间）置信区间）9.56(6.18-n/e)5.49(4.73-7.03)6.37(5.49-8.25)脑转移病灶的体积变化脑转移病灶的体积变化50%缩小缩小2050%缩小缩小020%缩小缩小0%增加增加患者人数患者人数自

32、基线起，自基线起，CNS病灶体积最大变化的百分比病灶体积最大变化的百分比自基线起，自基线起，CNS病灶体积最大变化的百分比病灶体积最大变化的百分比PFS和脑转移病灶体积变化的相关性分析和脑转移病灶体积变化的相关性分析CNS体积减少体积减少20%的患者的患者CNS体积减少体积减少50%的患者的患者是是否否是是否否拉帕替尼单药治疗拉帕替尼单药治疗人数人数5018619217中位中位PFS,月（月（95%置信区间）置信区间）3.61(3.19-3.71)1.87(1.84-2.14)3.38(2.79-5.36)2.07(1.87-2.73)PFS风险比（风险比（95%置信区间）置信区间）0.51(

33、0.36-0.72)0.61(0.37-1.01)拉帕替尼拉帕替尼+卡培他滨的延续治疗阶段卡培他滨的延续治疗阶段人数人数20301139中位中位PFS,月（月（95%置信区间）置信区间）4.60(3.68-8.15)1.89(1.48-3.65)6.21(3.94-n/e)3.12(1.68-3.75)PFS风险比（风险比（95%置信区间）置信区间）0.34(0.17-0.68)0.33(0.14-0.76)表表4.PFS（亚组分析）（亚组分析）n/e:无法评估无法评估 肿瘤退缩的持久性肿瘤退缩的持久性-对接受拉帕替尼和卡培他滨治疗且脑转移病灶总体积缩小对接受拉帕替尼和卡培他滨治疗且脑转移病灶

34、总体积缩小20%的的20例患者的观察例患者的观察自基线起，肿瘤体积变化，自基线起，肿瘤体积变化，%基线基线 8周周 16周周 24周周 32周周安全性安全性患者患者,n(%)不良反应不良反应1级级2级级3级级4级级总数总数（N=242）腹泻腹泻65（27）61（25）30（13）2（1）皮疹皮疹50（21）15（6）6（3）1（1）恶心恶心36（15）21（9）7（3）0呕吐呕吐32（13）16（7）9（4）0疲乏疲乏27（11）19（8）6（3）0头痛头痛28（12）13（6）4（2）0表表2.以最高以最高CTC毒性级别作为统计标准的毒性级别作为统计标准的6种最常见不良反应种最常见不良反应（

35、不考虑是否与拉帕替尼治疗有关）（不考虑是否与拉帕替尼治疗有关）CTC：美国国立癌症研究所常用术语标准：美国国立癌症研究所常用术语标准研究结论研究结论 在接受脑部放疗和曲妥珠单抗治疗后出现新发在接受脑部放疗和曲妥珠单抗治疗后出现新发或进展性脑转移的或进展性脑转移的HER-2阳性乳腺癌患者中阳性乳腺癌患者中使用拉帕替尼可以使脑转移肿瘤出现退缩使用拉帕替尼可以使脑转移肿瘤出现退缩拉帕替尼和卡培他滨联合使用具有更强的疗效拉帕替尼和卡培他滨联合使用具有更强的疗效总结总结临床多学科协作将有助于改善脑转移瘤患者的预后临床多学科协作将有助于改善脑转移瘤患者的预后以替莫唑胺为代表的新型化疗药物在乳腺癌等实体以替莫唑胺为代表的新型化疗药物在乳腺癌等实体瘤脑转移的治疗中表现出疗效和良好的安全性瘤脑转移的治疗中表现出疗效和良好的安全性以拉帕替尼为代表的分子靶向药物在乳腺癌脑转移以拉帕替尼为代表的分子靶向药物在乳腺癌脑转移的治疗中具有良好前景，值得进一步探讨的治疗中具有良好前景，值得进一步探讨