肝功能不全患者抗菌药物剂量调整ppt课件.ppt

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1、肝功能不全患者抗菌药物剂量调整赣南医学院第一附属医院赣南医学院第一附属医院钟钟 斌斌肝功能不全的分类及病因肝功能不全的分类及病因注意：注意：多数致肝损伤因素一般不易引起肝功能障多数致肝损伤因素一般不易引起肝功能障 碍，因为肝细胞具有碍，因为肝细胞具有强大再生能力强大再生能力。这种。这种 能力与其重要功能相适应。能力与其重要功能相适应。指指指指 标标标标异异异异 常常常常 程程程程 度度度度 记记记记 分分分分1 1 1 12 2 2 23 3 3 3肝性脑病肝性脑病肝性脑病肝性脑病无无无无1 1 1 12 2 2 23 3 3 34 4 4 4腹水腹水腹水腹水无无无无轻轻轻轻中度以上中度以上中

2、度以上中度以上血清胆红素血清胆红素血清胆红素血清胆红素(mol/L)(mol/L)(mol/L)(mol/L)34.234.234.234.234.234.234.234.251.351.351.351.351.351.351.351.3血清白蛋白血清白蛋白血清白蛋白血清白蛋白(g/L)(g/L)(g/L)(g/L)35353535282828283434343428282828凝血酶原时间凝血酶原时间凝血酶原时间凝血酶原时间(秒秒秒秒)14141414151515151717171718181818Child-Pugh肝脏疾病严重程度记分与分级肝脏疾病严重程度记分与分级 注：注：A A级：级

3、：5 56 6分，分，B B级级7 79 9分，分，CC级级10101515分分肝性脑病临床分期肝性脑病临床分期一期（前驱期）：一期（前驱期）：轻度性格、行为异常（欣快轻度性格、行为异常（欣快激动或淡漠少言，可有扑翼样震颤。激动或淡漠少言，可有扑翼样震颤。二期（昏迷前期）：二期（昏迷前期）：以意识错乱、睡眠障碍、以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主。行为失常为主。三期（昏睡期）：三期（昏睡期）：以昏睡和精神错乱为主。以昏睡和精神错乱为主。四期（昏迷期）：四期（昏迷期）：神志完全丧失，不能唤醒。神志完全丧失，不能唤醒。临床表现由轻到重：临床表现由轻到重：性格行为性格行为轻微改变轻微改变 精神错乱精

4、神错乱行为异常行为异常昏睡昏睡昏迷昏迷糖肽及其他类糖肽及其他类药动学特点药动学特点药动学特点药动学特点肝功能不全剂量调整肝功能不全剂量调整肝功能不全剂量调整肝功能不全剂量调整万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素PB 55%PB 55%，药物经肝脏代谢，药物经肝脏代谢，药物经肝脏代谢，药物经肝脏代谢，80-90%80-90%在在在在24h24h内经肾以原型内经肾以原型内经肾以原型内经肾以原型排泄，少量随胆汁和乳汁排排泄，少量随胆汁和乳汁排排泄，少量随胆汁和乳汁排排泄，少量随胆汁和乳汁排泄。泄。泄。泄。可出现黄疸，肝酶升高，慎重给药：可出现黄疸，肝酶升高，慎重给药：可出现黄疸，肝酶升高，慎重给药：可出

5、现黄疸，肝酶升高，慎重给药：肝功能损害患者可加重功能损害肝功能损害患者可加重功能损害肝功能损害患者可加重功能损害肝功能损害患者可加重功能损害替考拉宁替考拉宁替考拉宁替考拉宁PB 90-95%PB 90-95%，在体内很少代，在体内很少代，在体内很少代，在体内很少代谢，谢，谢，谢，80%80%以上在以上在以上在以上在1616内以原型内以原型内以原型内以原型经肾排出。经肾排出。经肾排出。经肾排出。无需调整剂量无需调整剂量无需调整剂量无需调整剂量利奈唑胺利奈唑胺利奈唑胺利奈唑胺PB 31%PB 31%，50-70%50-70%的药物在的药物在的药物在的药物在肝脏代谢，代谢物无显著活肝脏代谢，代谢物无

6、显著活肝脏代谢，代谢物无显著活肝脏代谢，代谢物无显著活性，性，性，性，肾排泄率为肾排泄率为肾排泄率为肾排泄率为80-85%80-85%。轻、中度肝功能不全不推荐调整剂量轻、中度肝功能不全不推荐调整剂量轻、中度肝功能不全不推荐调整剂量轻、中度肝功能不全不推荐调整剂量（Child-PughChild-Pugh分级分级分级分级A A、B B级）；尚未级）；尚未级）；尚未级）；尚未评价重度肝功能不全者的药代动力学评价重度肝功能不全者的药代动力学评价重度肝功能不全者的药代动力学评价重度肝功能不全者的药代动力学替加环素替加环素替加环素替加环素PB 71-89%PB 71-89%，药物不被广泛，药物不被广泛

7、，药物不被广泛，药物不被广泛代谢，代谢产物不到给药量代谢，代谢产物不到给药量代谢，代谢产物不到给药量代谢，代谢产物不到给药量的的的的10%10%，经胆汁和肾的排泄经胆汁和肾的排泄经胆汁和肾的排泄经胆汁和肾的排泄率分别约为率分别约为率分别约为率分别约为59%59%和和和和33%33%，22%22%的药物以原型经肾排泄。的药物以原型经肾排泄。的药物以原型经肾排泄。的药物以原型经肾排泄。排泄途径主要为其原型及代排泄途径主要为其原型及代排泄途径主要为其原型及代排泄途径主要为其原型及代谢物的胆汁分泌。谢物的胆汁分泌。谢物的胆汁分泌。谢物的胆汁分泌。轻、中度肝功能不全无需调整剂量；轻、中度肝功能不全无需调

8、整剂量；轻、中度肝功能不全无需调整剂量；轻、中度肝功能不全无需调整剂量；重度肝功能不全者（重度肝功能不全者（重度肝功能不全者（重度肝功能不全者（Child-PughChild-Pugh分级分级分级分级C C级）应慎用药并检测治疗反应，推级）应慎用药并检测治疗反应，推级）应慎用药并检测治疗反应，推级）应慎用药并检测治疗反应，推荐剂量：静脉给药，初始荐剂量：静脉给药，初始荐剂量：静脉给药，初始荐剂量：静脉给药，初始100mg100mg，随，随，随，随后后后后25mg q12h25mg q12h举举 例例n n急性重症胰腺炎患者急性重症胰腺炎患者n n胆红素：胆红素：TBIL 82.8umol/L，

9、DBIL 61.0umol/L，IBIL 21.8umol/Ln n白蛋白：白蛋白：ALB 39.0g/Ln n出凝血：出凝血：PT 16.2，INR 1.38，APTT 44.9，TT 18.2，Fbg 2.55g/Ln n给予替加环素首剂给予替加环素首剂100mg，50mg q12h指指指指 标标标标异异异异 常常常常 程程程程 度度度度 记记记记 分分分分1 1 1 12 2 2 23 3 3 3肝性脑病肝性脑病肝性脑病肝性脑病无无无无1 1 1 12 2 2 23 3 3 34 4 4 4腹水腹水腹水腹水无无无无轻轻轻轻中度以上中度以上中度以上中度以上血清胆红素血清胆红素血清胆红素血清

10、胆红素(mol/Lmol/L)34.234.234.234.234.234.234.234.251.351.351.351.351.351.351.351.3血清白蛋白血清白蛋白血清白蛋白血清白蛋白(g/L)(g/L)(g/L)(g/L)35353535282828283434343428282828凝血酶原时间凝血酶原时间凝血酶原时间凝血酶原时间(秒秒秒秒)14141414151515151717171718181818该患者该患者Child-Pugh分级分级 注：注：A A级：级：5 56 6分，分，B B级级7 79 9分，分，CC级级10101515分分（8-8-1111）不良反应不良

11、反应n n治疗治疗治疗治疗3 3天后早晨患者腹部及双下肢出现片状红色皮天后早晨患者腹部及双下肢出现片状红色皮天后早晨患者腹部及双下肢出现片状红色皮天后早晨患者腹部及双下肢出现片状红色皮疹，疹，疹，疹，PT 66.7sPT 66.7s，INR 5.23INR 5.23，APTT APTT 测不出，测不出，测不出，测不出，TT TT 测测测测不出，不出，不出，不出，FbgFbg 2.99g/L 2.99g/L n n说明书不良反应：说明书不良反应：说明书不良反应：说明书不良反应：APTTAPTT、PTPT延长，延长，延长，延长，INRINR升高升高升高升高n n国外有文献报道国外有文献报道国外有文

12、献报道国外有文献报道1 Herwig Pieringer,Bernhard Schmekal,Georg Biesenbach,Erich Pohanka.Severe coagulation disorder with hypofibrinogenemia associated with the use of tigecyclineJ.Annals of Hematology.2010,89(10):1063-1064.相关研究相关研究n n一项研究对一项研究对一项研究对一项研究对1010位轻度肝功能损害患者（位轻度肝功能损害患者（位轻度肝功能损害患者（位轻度肝功能损害患者（Child-Pu

13、ghChild-Pugh分级分级分级分级A A级）、级）、级）、级）、1010位中度肝功能损害患者（位中度肝功能损害患者（位中度肝功能损害患者（位中度肝功能损害患者（Child-PughChild-Pugh分级分级分级分级B B级）、级）、级）、级）、1010位重度肝功能损害患者（位重度肝功能损害患者（位重度肝功能损害患者（位重度肝功能损害患者（Child-PughChild-Pugh分级分级分级分级C C级）与级）与级）与级）与2323位位位位年龄和体重相匹配的健康对照受试者进行比较年龄和体重相匹配的健康对照受试者进行比较年龄和体重相匹配的健康对照受试者进行比较年龄和体重相匹配的健康对照受试

14、者进行比较n n轻度肝功能损害患者中替加环素的单剂量药代动力学分布轻度肝功能损害患者中替加环素的单剂量药代动力学分布轻度肝功能损害患者中替加环素的单剂量药代动力学分布轻度肝功能损害患者中替加环素的单剂量药代动力学分布未发生改变未发生改变未发生改变未发生改变n n中度肝功能损害中度肝功能损害中度肝功能损害中度肝功能损害患者（患者（患者（患者（Child-PughChild-Pugh分级分级分级分级B B级）中替加环素级）中替加环素级）中替加环素级）中替加环素的系统的系统的系统的系统清除率减少清除率减少清除率减少清除率减少20%20%，其其其其半衰期延长半衰期延长半衰期延长半衰期延长23%23%n

15、 n重度肝功能损害重度肝功能损害重度肝功能损害重度肝功能损害患者（患者（患者（患者（Child-PughChild-Pugh分级分级分级分级C C级）中替加环素级）中替加环素级）中替加环素级）中替加环素的系统的系统的系统的系统清除率减少清除率减少清除率减少清除率减少55%55%，其半衰期延长，其半衰期延长，其半衰期延长，其半衰期延长43%43%。可能机制可能机制n n替加环素与核糖体替加环素与核糖体替加环素与核糖体替加环素与核糖体30S30S亚单位结合、阻止氨酰化亚单位结合、阻止氨酰化亚单位结合、阻止氨酰化亚单位结合、阻止氨酰化tRNAtRNA分子进入核糖体分子进入核糖体分子进入核糖体分子进入

16、核糖体A A位而抑制细菌蛋白质合成位而抑制细菌蛋白质合成位而抑制细菌蛋白质合成位而抑制细菌蛋白质合成n n替加环素也可抑制人体内蛋白质合成，如肝脏合替加环素也可抑制人体内蛋白质合成，如肝脏合替加环素也可抑制人体内蛋白质合成，如肝脏合替加环素也可抑制人体内蛋白质合成，如肝脏合成的凝血因子等成的凝血因子等成的凝血因子等成的凝血因子等n n肝功能损害时清除率减少肝功能损害时清除率减少肝功能损害时清除率减少肝功能损害时清除率减少55%55%，半衰期延长，半衰期延长，半衰期延长，半衰期延长43%43%n n药物在肝脏蓄积，加重不良反应药物在肝脏蓄积，加重不良反应药物在肝脏蓄积，加重不良反应药物在肝脏蓄积

17、，加重不良反应其他药物其他药物n n亚胺培南、美罗培南、帕尼培南及哌拉西林他唑巴坦主要亚胺培南、美罗培南、帕尼培南及哌拉西林他唑巴坦主要亚胺培南、美罗培南、帕尼培南及哌拉西林他唑巴坦主要亚胺培南、美罗培南、帕尼培南及哌拉西林他唑巴坦主要以原形经肾排泄，无需调整剂量，用药时需监护肝功能以原形经肾排泄，无需调整剂量，用药时需监护肝功能以原形经肾排泄，无需调整剂量，用药时需监护肝功能以原形经肾排泄，无需调整剂量，用药时需监护肝功能n n环丙沙星、左氧氟沙星主要经肾排泄，但严重肝功能不全环丙沙星、左氧氟沙星主要经肾排泄，但严重肝功能不全环丙沙星、左氧氟沙星主要经肾排泄，但严重肝功能不全环丙沙星、左氧氟

18、沙星主要经肾排泄，但严重肝功能不全需调整剂量，用药时需监护肝功能需调整剂量，用药时需监护肝功能需调整剂量，用药时需监护肝功能需调整剂量，用药时需监护肝功能n n莫西沙星莫西沙星莫西沙星莫西沙星50%50%经肝胆系统排出，轻中度无需调整剂量，重经肝胆系统排出，轻中度无需调整剂量，重经肝胆系统排出，轻中度无需调整剂量，重经肝胆系统排出，轻中度无需调整剂量，重度应用尚无资料度应用尚无资料度应用尚无资料度应用尚无资料n n头孢哌酮肝胆系统排出头孢哌酮肝胆系统排出头孢哌酮肝胆系统排出头孢哌酮肝胆系统排出40%40%，重度时应减量，重度时应减量，重度时应减量，重度时应减量 罗继名罗继名,徐萍徐萍.肝功能不

19、全患者抗菌药物的选择肝功能不全患者抗菌药物的选择,中南药学中南药学,2006,4(1):7374 王明贵王明贵.肝病与抗菌药物的应用肝病与抗菌药物的应用,现代实用医学现代实用医学,2005,17(7):385-387唑类抗真菌药唑类抗真菌药药动学特点药动学特点药动学特点药动学特点肝功能不全剂量调肝功能不全剂量调肝功能不全剂量调肝功能不全剂量调整整整整氟康唑氟康唑氟康唑氟康唑PB PB 低，低，低，低，10%10%肝脏代谢肝脏代谢肝脏代谢肝脏代谢，80%80%经肾经肾经肾经肾以原型随尿排泄。以原型随尿排泄。以原型随尿排泄。以原型随尿排泄。肝功能损害慎用，肝硬化失代肝功能损害慎用，肝硬化失代肝功能

20、损害慎用，肝硬化失代肝功能损害慎用，肝硬化失代偿避免使用。偿避免使用。偿避免使用。偿避免使用。伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑PB 99.8%PB 99.8%，主要肝脏代谢，主要肝脏代谢，主要肝脏代谢，主要肝脏代谢，羟基羟基羟基羟基伊曲康唑活性相当。给药量的伊曲康唑活性相当。给药量的伊曲康唑活性相当。给药量的伊曲康唑活性相当。给药量的3-3-18%18%以原形随粪便排泄，低于给以原形随粪便排泄，低于给以原形随粪便排泄，低于给以原形随粪便排泄，低于给药量的药量的药量的药量的0.03%0.03%以原形经肾排泄。以原形经肾排泄。以原形经肾排泄。以原形经肾排泄。无活性的代谢产物在无活性的代谢产物在无活

21、性的代谢产物在无活性的代谢产物在1 1周内随尿周内随尿周内随尿周内随尿液（液（液（液（35%35%）和粪便（）和粪便（）和粪便（）和粪便（54%54%）排泄。）排泄。）排泄。）排泄。慎用，肝硬化患者生物利用度慎用，肝硬化患者生物利用度慎用，肝硬化患者生物利用度慎用，肝硬化患者生物利用度降低，半衰期延长，调整剂量。降低，半衰期延长，调整剂量。降低，半衰期延长，调整剂量。降低，半衰期延长，调整剂量。伏立康唑伏立康唑伏立康唑伏立康唑PB 58%PB 58%，主要肝脏代谢主要肝脏代谢主要肝脏代谢主要肝脏代谢，N-N-氧氧氧氧化物，在血浆中约占化物，在血浆中约占化物，在血浆中约占化物，在血浆中约占72%

22、72%，少于，少于，少于，少于2%2%的药物以原形随尿排出，还的药物以原形随尿排出，还的药物以原形随尿排出，还的药物以原形随尿排出，还可经胆汁排泄，但程度不明。可经胆汁排泄，但程度不明。可经胆汁排泄，但程度不明。可经胆汁排泄，但程度不明。A BA B级级级级6mg/kg,q12h,6mg/kg,q12h,给两次给两次给两次给两次维持维持维持维持2mg/kg,q12h2mg/kg,q12h，C C级避免使用，或评估受益风险级避免使用，或评估受益风险级避免使用，或评估受益风险级避免使用，或评估受益风险后，后，后，后，2mg/kg,q12h2mg/kg,q12h棘白菌素类棘白菌素类药动学特点药动学特

23、点药动学特点药动学特点肝功能不全剂量调整肝功能不全剂量调整肝功能不全剂量调整肝功能不全剂量调整卡泊芬净卡泊芬净卡泊芬净卡泊芬净PB 97%PB 97%，主要在肝脏和血浆中主要在肝脏和血浆中主要在肝脏和血浆中主要在肝脏和血浆中清除，清除，清除，清除，N-N-乙酰化和水解缓慢代乙酰化和水解缓慢代乙酰化和水解缓慢代乙酰化和水解缓慢代谢，影响本药血浆清除的主要机谢，影响本药血浆清除的主要机谢，影响本药血浆清除的主要机谢，影响本药血浆清除的主要机制是药物分布而不是排出或生物制是药物分布而不是排出或生物制是药物分布而不是排出或生物制是药物分布而不是排出或生物转化。用药转化。用药转化。用药转化。用药2727

24、日后，肾脏和粪便日后，肾脏和粪便日后，肾脏和粪便日后，肾脏和粪便的排泄量分别占给药总量的的排泄量分别占给药总量的的排泄量分别占给药总量的的排泄量分别占给药总量的41%41%和和和和35%35%，其中少于，其中少于，其中少于，其中少于10%10%的药物以的药物以的药物以的药物以原形尿排。原形尿排。原形尿排。原形尿排。A A级无需调整剂量级无需调整剂量级无需调整剂量级无需调整剂量B B级级级级70mg70mg首剂，首剂，首剂，首剂，35mg/d35mg/d维持维持维持维持C C级首剂及维持均级首剂及维持均级首剂及维持均级首剂及维持均35mg/d35mg/d米卡芬净米卡芬净米卡芬净米卡芬净PB 99

25、%PB 99%，肝脏代谢，肝脏代谢，肝脏代谢，肝脏代谢，给药量的给药量的给药量的给药量的15%15%以原形经肾排泄，以原形经肾排泄，以原形经肾排泄，以原形经肾排泄，71%71%粪便粪便粪便粪便排泄。排泄。排泄。排泄。有研究提示，有研究提示，有研究提示，有研究提示，B B级对本药的清除级对本药的清除级对本药的清除级对本药的清除率增加，但此药动学改变可能不率增加，但此药动学改变可能不率增加，但此药动学改变可能不率增加，但此药动学改变可能不具临床相关性，提示不必调整剂具临床相关性，提示不必调整剂具临床相关性，提示不必调整剂具临床相关性，提示不必调整剂量，至少起始用药不必，但应考量，至少起始用药不必，

26、但应考量，至少起始用药不必，但应考量，至少起始用药不必，但应考虑监测血药浓度及肝功能；虑监测血药浓度及肝功能；虑监测血药浓度及肝功能；虑监测血药浓度及肝功能；C C级尚无资料，应避免使用级尚无资料，应避免使用级尚无资料，应避免使用级尚无资料，应避免使用两性霉素两性霉素两性霉素两性霉素B BPB 91-95%PB 91-95%，药物在体内经肾缓，药物在体内经肾缓，药物在体内经肾缓，药物在体内经肾缓慢排出，每日有给药量的慢排出，每日有给药量的慢排出，每日有给药量的慢排出，每日有给药量的2-5%2-5%以以以以原形排除，原形排除，原形排除，原形排除，7 7日内有给药量的日内有给药量的日内有给药量的日

27、内有给药量的40%40%随尿排泄，停药后药物随尿随尿排泄，停药后药物随尿随尿排泄，停药后药物随尿随尿排泄，停药后药物随尿液排泄至少持续液排泄至少持续液排泄至少持续液排泄至少持续7 7周。周。周。周。可致肝毒性及黄疸，肝功能减退可致肝毒性及黄疸，肝功能减退可致肝毒性及黄疸，肝功能减退可致肝毒性及黄疸，肝功能减退者更易致肝毒性，严重肝病者禁者更易致肝毒性，严重肝病者禁者更易致肝毒性，严重肝病者禁者更易致肝毒性，严重肝病者禁用。用。用。用。无需调整剂量无需调整剂量无需调整剂量无需调整剂量问问 题题n n肝移植病人常规使用卡泊芬净预防真菌感肝移植病人常规使用卡泊芬净预防真菌感染，首剂染，首剂70mg，50mg/d维持维持n n如何评估患者肝功能？如何评估患者肝功能？n n是否需要调整用药剂量？是否需要调整用药剂量？Leonor Periez-Prraga,Iciar Martnez-Lpez,Pere Ventayol-Bosch,Francesc Puigvents-Latorre and Olga Delgado-Snchez，Drug dosage recommendations in patients with chronic liver disease，REV ESP ENFERM DIG 2012;104(4):165-184谢谢 谢谢