耳聋基因检测与耳聋一级预防final精选优秀课件.ppt

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1、耳聋基因检测与耳聋一级预防final数据来自：第二次（2006 年）全国残疾人抽样调查中国耳聋人群庞大耳聋基础 先天性听力障碍发病率：1-3 全国每年新增耳聋患儿：2-6万 先天性听力障碍发病率高每10000新生儿中先天性出生缺陷的发生率耳聋基础 导致严重后果：语言障碍（十聋九哑）目前无有效治疗方法，主要依赖助听器与人工耳蜗植入等辅助手段 影响终生：家庭社会负担沉重p 每个听障患儿增加社会成本约20-50万元先天性听力障碍危害性高耳聋基础效果依赖早期发现、早期诊治和防控 助听器验配 人工耳蜗植入先天性听力障碍高度可干预性 言语康复训练耳聋基础先天性耳聋防治思路东部地区 中部地区 西部地区UNH

2、S及干预网络的建立与实施聋病基因孕前产前筛查降低出生率高危因素筛查及干预模式的建立与实施关口前移重心下移重心下移偏远地区重心下移儿童保健网络筛查及干预耳聋基础耳聋的病因复杂：遗传性病因占主要部分明确的遗传因素为耳聋的预防创造条件耳聋基础 非综合征性耳聋基因60 个p 显性 30 个p 隐性 50 个p 线粒体 2 个p X-连锁 4 个 综合征性耳聋基因40 个遗传性耳聋具高度遗传异质性Hereditary hearing loss Homepage耳聋基础常见耳聋基因少，占遗传因素多p Journal of translational medicine:GJB2 mutation spect

3、rum in 2063 Chinese patients with non-syndromic hearing impairment p American journal of medical genetics:Molecular etiology of hearing impairment associated with non-syndromic enlarged vestibular aqueduct in East China.p American journal of human genetics:Maternally inherited aminoglycoside-induced

4、 and nonsyndromic deafness is associated with the novel C1494T mutation in the mitochondrial 12S rRNA gene in a large Chinese family.针对常见耳聋基因的一级预防具有高度可行性 常见耳聋基因占遗传性耳聋50%以上，药物性耳聋40%以上p GJB2（40%-50%）p SLC26A4（15%-20%）p 线粒体基因（40%以上药物性耳聋）常见耳聋基因检测基因检测与婚育指导 产前诊断常见耳聋基因筛查常见耳聋基因检测 聋病基因筛查在北京、上海等重点城市已得到初步开展，筛查

5、技术成熟p GJB2p SLC26A4p 线粒体DNA突变热点 常见耳聋基因筛查常见聋病基因筛查使先天性听力障碍的预防成为可能常见耳聋基因检测耳聋基因筛查与预防模式 高危筛查模式p 目标：高危人群（耳聋人群及其亲属等）p 筛查手段：全序列测定为主（GJB2、SLC26A4和MT-RNR1）p 筛查时间：孕前、婚前、恋前 普遍筛查模式p 目标：正常听力人群p 筛查手段：快速筛查为主，序列测定为辅(GJB2、SLC26A4和MT-RNR1三大基因的热点突变)p 筛查时间：孕前或孕早期 常见耳聋基因检测耳聋基因高危筛查试点及合作单位：上海市长宁区残联会员常见耳聋基因检测GJB2双等位基因突变（29.

6、5%）SLC26A4双等位基因突变（14.1%）线粒体基因突变（6.0%）原因不明：（50.3%)常见耳聋基因突变检出比例：49.7%耳聋基因高危筛查N200例常见耳聋基因检测耳聋基因高危筛查优缺点分析常见耳聋基因检测耳聋基因普遍筛查育龄或孕早期女性隐性基因突变携带者配偶基因芯片筛查耳聋基因芯片筛查夫妇双方均为同证基因突变携带者线粒体A1555G 突变产前基因诊断遗传咨询药物性耳聋遗传咨询常见耳聋基因检测 有效检测样本（怀孕早期孕妇）：3056例 孕妇中携带耳聋基因突变160例，占总样本的5.23%。携带者自身均听力正常，157例无家族史，3例MT突变孕妇家族多人有药物性聋病史。MT突变7例，

7、对母系成员进行氨基糖苷类抗生素药物预警，以避免药物性耳聋 全序列检测非MT突变的阳性孕妇配偶124例，13家庭具隐性遗传性耳聋生育风险，5例进行了产前诊断，1例胎儿为p.V37I/c.235delC复合杂合，其余为突变携带或野生型。耳聋基因普遍筛查常见耳聋基因检测耳聋基因普遍筛查优缺点分析常见耳聋基因检测 Aa Aa AA父母正常，孩子耳聋“隐性遗传”耳聋基因诊断与遗传咨询实例？孕早期羊水穿刺产前基因诊断 AA(25%)Aa(50%)aa(25%)产前基因诊断可有效预防隐性遗传性耳聋的再生育风险耳聋遗传咨询父母耳聋，孩子个个耳聋 同证婚配：后代100%会耳聋耳聋基因诊断与遗传咨询实例聋人婚前进

8、行耳聋基因检查，可避免同证婚配的出现 AA AA AA AA AA耳聋遗传咨询AA;bb aa;BB 父母耳聋，孩子正常 Aa;Bb“多基因遗传”?携带不同隐性耳聋基因突变的聋人夫妇可生育正常听力的孩子耳聋基因诊断与遗传咨询实例耳聋遗传咨询？Bb正常人群中耳聋基因突变携带率(Bb)为5%耳聋基因诊断可为遗传性耳聋高危人群提供生育风险评估及预防BBBb BbBb耳聋基因诊断与遗传咨询实例耳聋遗传咨询 C C“线粒体基因母系遗传”?携带线粒体耳聋基因突变的人群通过指导可避免药物性耳聋的发生耳聋基因诊断与遗传咨询实例耳聋遗传咨询耳聋基因遗传咨询与诊断 了解病因，帮助确诊 预防下一代聋病的发生 预防亲

9、属或下一代药物性耳聋的可能耳聋遗传咨询罕见已知耳聋基因检测 非常见耳聋基因致病患者的分子病因p 罕见已知耳聋基因致病？p 罕见已知耳聋基因众多，如何检测？罕见耳聋基因检测本研究所检测的79 个耳聋基因 常见的耳聋致病基因：Sanger 测序 罕见耳聋基因检测：定向捕获二代测序p 可行性分析：OtoSCOPE 芯片（54 个已知耳聋基因，2010 年，University of Iowa）p 79 个已知耳聋基因的二代测序（本研究）2010 年二代测序首次应用于已知耳聋基因检测适宜的检测技术罕见已知耳聋基因检测罕见耳聋基因检测 总样本量：183 例经济高效的检测方案 检测方案（二步法）p 第一步

10、：常见耳聋基因Sanger 测序（所有样本）p 第二步：79 个耳聋基因二代测序（排除常见耳聋基因致病样本）二步法优点：节约二代测序样本数量罕见已知耳聋基因检测罕见耳聋基因检测79 个已知耳聋基因病因构成图 常见耳聋基因突变：35.5%p GJB2:19.7%p SLC26A4：12.0%p MT-RNR1:3.8%罕见耳聋基因突变：15.8%罕见已知耳聋基因病因构成：15.8%罕见已知耳聋基因检测罕见耳聋基因检测罕见耳聋基因的异质性强罕见基因突变分布图p 致病突变广泛分布于15 个基因中Novel mutation 91.8%(45/49)Reported mutation:8.2%（4/4

11、9)p 新发突变占绝大多数致病突变是否报道分布图Orphanet Journal of Rare Diseases2013,8:85罕见已知耳聋基因检测罕见耳聋基因检测新耳聋基因克隆与发现 所有已知耳聋基因检测后都为阴性p 新耳聋基因致病？p 已知耳聋基因非编码区致病？p 已知耳聋基因大片段缺失？p p 新耳聋基因克隆遗传性耳聋家系 连锁分析遗传标记基因型分离表型分离基因型-表型共分离耳聋基因的定位克隆新耳聋基因克隆p 外显子捕获/二代测序 二代测序耳聋基因定向外显子捕获/测序平台排除已知耳聋基因增加克隆新耳聋基因的把握新耳聋基因克隆Genome-Wide Linkage Analysis P

12、erformed in 9 affected and 9 unaffected(35 yrs)新耳聋基因克隆候选区域新耳聋基因克隆Genome-Wide Linkage Analysis 9 affected and 8 unaffected Illumina OmniZhongHua BeadChip(900,015 SNPs)Chr16p13 kgp1005458-kgp2546988(2.1 Mb)Maxium LOD=3.8 Overlapped with DFNB86 interval新耳聋基因克隆Whole Exome Sequencing 3 affected and 2 una

13、ffected 新耳聋基因克隆Whole Exome Sequencing Candidate variants:non-synonymous variants(missense,nonsense,splicing site,indels,etc)with allele frequencies 0.001 II-3III-9 III-7III-5 III-11II-3,III-7,III-9:Affected III-5,III-11:Unaffected新耳聋基因克隆Whole Exome Sequencing Confirmed by Sanger sequencing in all fa

14、mily members新耳聋基因克隆Genome-Wide Linkage Analysis 9 affected and 8 unaffected Illumina OmniZhongHua BeadChip(900,015 SNPs)Chr16p13 kgp1005458-kgp2546988(2.1 Mb,124 genes)Maxium LOD=3.8 Overlapped with DFNB86 interval新耳聋基因克隆The p.Ser178Leu Variant of TBC1D24 Highly conservative Not seen in 1000 normal

15、hearing controls新耳聋基因克隆Hum Mutat，2014,35(7):814-818 TBC1D24新耳聋基因克隆耳聋基因检测技术：一代测序DNADNA抽提抽提 PCR PCR扩增扩增 扩增片段测序扩增片段测序 突变检测突变检测优点：可覆盖目标基因全部编码序列，适合特定目标诊断 优点：可覆盖目标基因全部编码序列，适合特定目标诊断总结-检测技术高通量定点突变检测技术p p耳聋基因突变芯片检测法耳聋基因突变芯片检测法p p飞行时间质谱法飞行时间质谱法p pSNAPshot/HRMSNAPshot/HRM等等优点：通量高，操作简便，适合大规模人群筛查 优点：通量高，操作简便，适合大

16、规模人群筛查总结-检测技术4、磨练，使人难以忍受，使人步履维艰，但它能使强者站得更挺，走得更稳，产生更强的斗志。15、健康的身体是实现目标的基石。9、成功就是简单的事情不断地重复做。2、总是站在时间里等待一个催促自己成长的力量。18、永不放弃是你梦想实现的唯一秘诀。11、做正确的事，再把事情做正确。8.生活如水，人生似茶。没有不痛苦的人生，人生苦难重重，人生就是不断面临和克服一个个痛苦的过程，对这一事实，你必须心悦诚服，不要试图做任何的抵赖和逃避，因为这对解决痛苦没有丝毫用处。2、一旦立下目标，不达目标绝不罢手，方可成功。2.人生应当看清看透，不看破。没有谁的一生注定是悲剧，除非你把自己摆错了

17、位置。不论任何痛苦和别离，都只是暂时的经历。你的使命，是陪伴自己走向最好的自己!不管别人怎么看你，你的重要，你要知道!16.当一个人不再宝贵的时候，过去那种友朋云集，车马盈门的热闹场景就顿时不见了，门前变得冷冷清清。11、勤奋是你生命的密码，能译出你一部壮丽的史诗。14、乐学实学，挑战高考;勤勉向上，成就自我。7、成功的秘诀在于坚持自已的目标和信念。10、因为在这个世界上，到头来我们注定都是孤独的。1.给生活一个微笑，道路还在继续，不管未来有多远，微笑着走下去，做生活的主人，不做情绪的奴隶。给他人一个微笑，种下一个善念，收获一种良知;付出一份真诚，得到一份尊重;传递一份爱心，感受一份温暖。给自

18、己一个微笑，让心情豁然开朗，不为昨天而懊恼，不为明天而迷茫，快乐而知足，宁静而致远。12.楚地的客人不要以为山峰是险恶的，实际上世上人心比山峰更险恶难测。15.不需要花心思讨好讨厌你的人，多解释反而狼狈，就让他随心所欲的讨厌你吧!花心思讨好你爱的人爱你的人，值得太多了!8.当今使用人才，只担心无处安排，却不懂病根在人才的能力素质;6.怕爹是孝顺，怕老婆是爱情。1.给生活一个微笑，道路还在继续，不管未来有多远，微笑着走下去，做生活的主人，不做情绪的奴隶。给他人一个微笑，种下一个善念，收获一种良知;付出一份真诚，得到一份尊重;传递一份爱心，感受一份温暖。给自己一个微笑，让心情豁然开朗，不为昨天而懊恼，不为明天而迷茫，快乐而知足，宁静而致远。9、真正能让你倒下的，不是对手，而是你绝望的内心。6)只有使自己自卑的心灵自信起来，弯曲的身躯才能挺直;只有使自己懦弱的体魄健壮起来，束缚的脚步才能迈开;只有使自己狭隘的心胸开阔起来，短视的眼光才能放远;只有使自己愚昧的头脑聪明起来，愚昧的幻想才能抛弃!8、这个世界不是因为你能做什么，而是你该做什么。