2023结直肠癌新辅助免疫治疗（全文）.docx

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1、2023结直肠癌新辅助免疫治疗（全文）摘要免疫治疗是近年来在结直肠癌领域研究的热点之一。错配修复基因缺陷（dMMR ）或微卫星高度不稳定（MSI-H ）的结直肠癌患者是免疫治疗的主要获益人群。dMMR或MSI-H结直肠癌患者接受新辅助免疫治疗的缓 解率接近100% ,其中病理学完全缓解率为60%67%。新辅助免疫治疗 在dMMR或MSI-H结直肠癌，尤其是直肠癌人群的应用前景，在于可 获得持续临床完全缓解，以达到器官保留和避免手术以及放疗后对生育能 力、性功能、肠道和膀胱功能产生的不良影响。研究表明，部分错配修复 基因正常（pMMR ）或微卫星稳定（MSS ）的结直肠癌患者联合其他治疗 手段如

2、放疗、化疗等对新辅助免疫治疗可产生应答。在pMMR或MSS 结直肠癌中，优化新辅助免疫治疗方案和寻找有效的疗效预测生物标志物 是重要的研究方向。在新辅助免疫治疗中，克服原发和继发性耐药、甄别 新辅助免疫治疗的假性进展和超进展是需要关注的临床挑战。本文就新辅 助免疫治疗（主要是免疫检查点抑制剂）在结直肠癌中的研究进展、面临 的争议与挑战以及未来探索的方向进行了全面的评述，期望为结直肠癌新 辅助免疫治疗的发展提供研究思路。错配修复缺陷(mismatch repair deficiency , dMMR 微卫星高度不 稳定(microsatellite instability- high , MSI

3、-H )肿瘤具有免疫原性高、前的研究结果表明，免疫治疗的安全性是可接受、可预期和可控制的，这 是ICI更好地应用于临床的前提和保障。2.免疫治疗的假性进/IX:免疫治疗存在假性进展和超进展等非典型反应,在临床上引发了广泛的关注31 -35。假性进展是指靶病灶在首次抗肿瘤 治疗后影像学评估时呈明显增长趋势(或伴随新发病灶出现)，但在随后 的评估对照中靶病灶保持稳定、缩小或消失的现象36。其发生的原因可 能是ICI激活了免疫细胞，使得免疫细胞大量富集在原发病灶和微小转移 灶的表面或内部。这种现象可以使接受免疫治疗的患者受益，但由于对进 展的错误判断，通常会导致过早停止治疗。有研究报道，在接受免疫治

4、疗 的dMMR或MSI-H mCRC中有10%的患者发生了影像学鉴定的假性进 展，且主要发生在免疫治疗的前3个月内3 5。因此，早期并精确地识别 假性进展可以防止免疫治疗的过早停止，以确保免疫治疗获得更大的益处。目前为止，尚无统一的假性进展的判别标准。当前主要采用以下几种方法： (1 )病理活检：病理是肿瘤诊断的金标准，通过活检可以发现肿瘤中浸 润的免疫细胞和促凋亡物质，它们是导致细胞死亡和引起病灶增大的主要 原因37。( 2 %盾环肿瘤 DNA( circulating tumor DNA ,ctDNA ) :ctDNA 来源于凋亡或坏死的肿瘤细胞，可用于评估肿瘤负荷、TMB、MSI状态和

5、突变等38-39,在预测假性进展方面具有较高的灵敏度和特异度40-41 o(3 )血清IL-8水平：血清IL-8的水平能够反映肿瘤对免疫治疗的反应, 也能提示免疫治疗后的假性进展，当病灶增大但血清IL-8水平下降时，可能正是假性进展的临床表现42- 430( 4影像学检查随访:可以通过CT、PET-CT、超声以及超顺磁性氧化铁纳米颗粒与MRI联用等影像学检查来随访观察肿瘤的密度、大小、血流信号以及炎症组织等信息，再结合临床 表现来评估免疫反应，以区别假性进展和真实进展44-46。3 .免疫治疗的超进展：超进展一般指接受IQ治疗后，患者非但没有获益, 反而出现肿瘤细胞的加速增殖和疾病快速进展的现

6、象47 0目前对于超进展尚无统一的评估标准，比较公认的是Kato等47提出的定义：治疗失 败时间2个月；肿瘤负荷相比于基线期增长50% ；免疫治疗后肿瘤生长 速率增加2倍。超进展发生的机制尚不清楚，可能的原因是当PD-1或PD-L1被抑制后，肿瘤微环境发生改变，如Treg细胞的大量扩增、部分 肿瘤浸润的免疫细胞IL-10释放增多、Th17细胞活化引起促炎因子IL-17 的表达以及衰老T细胞数量的增多等，诱导免疫抑制及免疫逃逸的产生, 从而导致肿瘤进展47-50。目前,对于超进展预测因素的研究处于初步 阶段，高龄、肿瘤局部复发、MDM2/4扩增和EGFR突变都可能与超进 展的发生有关47-50。

7、但现有的研究多为小样本回顾性研究，尚缺乏在 前瞻性大样本的研究中进行验证。对于超进展的处理，临床主要从以下几点开展：(1 )首先告知患者，超进 展可能是接受免疫治疗的不良反应之一，其可能导致不良影响；(2 )免疫治疗前，进行基因检测以评估发生超进展的风险，在免疫治疗过程中, 尤其是在免疫治疗开始前68周，需要密切关注患者情况(65岁人群需格外注意），积极辅以动态监控和疗效评价，临床上应该结合患者的体 感和症状，必要时进行穿刺，查明肿瘤组织中浸润的是免疫细胞还是真实 性进展；（3） 一旦确认超进展，首先必须停止免疫治疗，用糖皮质激素积 极处理，同时给予其他对症辅助治疗，维持患者基本生命体征，重者

8、可用 免疫抑制剂，待情况稳定时，可考虑其他抗肿瘤方案治疗51。4 .免疫治疗的耐药：免疫耐药的存在是影响免疫治疗效果的主要因素，其 模式主要分为3种：（1 ）原发性耐药，即肿瘤对于初始免疫治疗无反应；（2）适应性耐药，即肿瘤对于免疫治疗的一种抵抗机制，其中肿瘤被免 疫系统识别，但它通过适应免疫攻击来保护自身；（3）获得性耐药，即肿 瘤最初对免疫治疗有反应，但是一段时间后出现了疾病的复发或进展。有 研究报道了免疫耐药的几种机制，包括MMR与MSI状态的不一致、影 响免疫反应的基因改变（如B2M等位基因的缺失、MHCI类分子组件缺 失、HLA分子中单个拷贝数缺失等）、肿瘤代谢和免疫反应（例如代谢产

9、 生的乳酸是CD8+ T细胞的负调节因子T细胞库对免疫反应的影响（如 抑制免疫反应的Foxp3+ Treg细胞）、髓系来源的抑制细胞等原发性耐药 机制以及Wnt和TGF-0信号通路、MHCI类分子、JAK激酶、T细胞功 能的表观遗传学调控等获得性耐药机制52。针对以上机制，目前常用的 免疫治疗方法包括联合放化疗、联合靶向治疗、联合其他免疫疗法以及通 路抑制剂等。同时可利用液态活检等进行分子分析，寻找其他靶点和进行 免疫评分来预测耐药性，以应对ICI在结直肠癌免疫治疗中的耐药问题， 从而提高治疗效果，延长患者生存时间。三、新辅助免疫治疗的前景（-）器官和功能保留近年来，器官保留成为直肠癌新辅助治

10、疗的新终点，包括接受非手术治疗（等待观察）和局部切除者。等待观察策略是指接受新辅助治疗后的直肠 癌患者获得cCR后接受定期的随访观察而不再进行根治性的手术治疗，这 种治疗策略可以避免手术相关的并发症，同时保留了器官的功能。随着新 辅助治疗方案的优化和医学影像学的发展，使得更多的结直肠癌患者在新/IX.辅助治疗后能够进入等待观察策略中，并且在临床上取得了一定的进53。当前的几项研究结果表明，新辅助免疫治疗在dMMR、MSI-H结直肠癌患者中具有较高的pCR率8-9,因此新辅助免疫治疗将器官功能 保留作为新的研究终点是应该着重考虑的方向之一。尤其是以下几类患者, 在经过新辅助免疫治疗能够达到cCR

11、后采取等待观察的策略可以获得较 大的益处：手术治疗时无法保肛的低位直肠癌的患者、术后可能出现肛门 功能障碍和性功能障碍的中低位直肠癌患者、术后容易复发或发生其他部 位原发肿瘤的的林奇综合征的患者、高龄或伴有基础疾病难以耐受手术的 患者、育龄期对生育功能有需求的青壮年患者和需要进行联合脏器切除的 T4b期结直肠癌患者。（二）pMMR或MSS新辅助免疫治疗为了让免疫治疗能惠及更多的结直肠癌患者，多项研究开展探索免疫联合 治疗在pMMR或MSS结直肠癌中的疗效，尤其在早期结直肠癌中，T细 胞功能受损较少，新辅助免疫治疗或许能更好地诱导T细胞增殖。因此, pMMR或MSS结直肠癌新辅助免疫治疗具有巨大

12、的潜力。绝大多数 pMMR或MSS人群的免疫治疗疗效远不如dMMR或MSI-H患者 部分 pMMR或MSS患者可能从免疫联合治疗中获益。如何寻找在pMMR或 MSS群体中的潜在获益人群，是目前亟须解决的问题。在pMMR或MSS 结直肠癌患者中，也有一些潜在的标记物可预测免疫治疗疗效，包括POLE 或POLD1基因突变、TMB、免疫评分、PD-L1表达、CD8+/eTreg比值 以及肠道菌群等17-18,54-55。需要探索多种pMMR或MSS的免疫治疗的方案，例如双免疫联合新辅助 治疗、免疫联合放疗新辅助治疗（包括新辅助免疫诱导治疗后放化疗、新 辅助放疗后免疫治疗巩固治疗、新辅助放疗同步免疫治

13、疗、新辅助放化疗 序贯双免联合治疗1免疫联合靶向药物新辅助治疗等。（三）寻找新的免疫治疗标记物1 .TMB : TMB是指肿瘤基因组每个编码区的体细胞突变总数，可以测量肿 瘤外显子组中所有非同义编码突变56。TMB在实体瘤中被证明是与肿瘤 免疫治疗疗效密切相关的分子标志物，且独立于MSI状态和PD-1或 PD-L1的表达57。目前认为，较高的TMB与更强的免疫原性相关，这 可能会增强免疫疗法的抗肿瘤活性58。在一项接受PD-1、PD-L1治疗 的MSI-H mCRC的研究中，纳入的22例患者中有13例高TMB (TMB-high , TMB-H )的患者全部获得客观缓解，而低TMB的9例患 者

14、中有6例出现了肿瘤进展58。因此,TMB是一种很有效的生物标志物, 但是将TMB应用于预测免疫治疗效果标记物时其最佳截断值存在争议， 由于不同的研究基于不同的检测平台和panel ,因此具有不同的截断值。 因此，确定最佳TMB的截断值是今后需要探索的另一个方向。2 .P0LE和P0LD1基因突变：POLE和POLD1基因突变可作为泛癌免疫治疗疗效预测的独立生物标志物，也是预后不良的标记物54-55。POLE和POLD1是DNA损伤修复相关的基因，其突变可能引起DNA损伤修复 系统功能障碍，导致TMB较高和相关新抗原增加，使其具有TMB-H的 特征54-55。研究显示,具有POLE或POLD1基

15、因突变的结直肠肿瘤基本为MSS型，并且能够从PD-1单抗治疗中获益，但是该类型的突变只 占结直肠癌患者的1%540然而并非所有的POLE和POLD1突变都会导 致TMB-H , POLE或POLD1突变不伴有TMB-H的患者很可能不能从免疫治疗中获益。因此需要深入研究，从而使POLE和POLD1成为免疫治 疗能从MSS或pMMR人群中获益的有效分子标记物。3 .其他标志物：目前也有一些新的标志物正在被研究用于预测免疫治疗的 疗效，例如肿瘤新抗原负荷、CpG岛甲基化、免疫评分、肠道菌群等，但 是其具体的机制以及如何评估等需要进一步探索。四、结语新辅助免疫治疗的应用离不开结直肠癌的精准分型和分期。

16、目前分子分型 大多以MMR和MSI状态为基础M各患者分为dMMR或MSI-H与pMMR 或MSS两类；此外，POLE和POLD1状态以及其他的一些基因突变及扩 增也应该纳入分子分型标准中，以实现精准分型的目的。临床分期与患者 的风险度分层相关，是通过对患者影像和病理结果的分析，结合T分期、 N分期、直肠系膜筋膜、壁外血管侵犯情况或侧方淋巴结状态等因素，对 患者的危险度进行区分。但这些指标具体如何应用到新辅助治疗的疗效预 测中，如何定义各指标的权重，仍需要更多研究进行探索。基于精准的分型与分期，可以为患者提供更加精准的个体化适度治疗，例 如对于dMMR或MSI-H的患者，可能单纯免疫治疗即可；而

17、对于pMMR 或MSS的高危患者，可能需要一定强度的联合治疗或者全程新辅助治疗。当然，具体的强度选择也要基于动态监测技术的发展，例如ctDNA技术 和循环肿瘤细胞检测技术等。此外，对于LACRC ,应该特别关注治疗中 或治疗后远处转移的发生风险。总体而言，新辅助免疫治疗在结直肠癌中的应用前景可期，我们需要基于 更精准地分层和分期，为患者提供精准的个体化治疗。因此,需要开展更 大样本量的回顾性或前瞻性研究，为新辅助免疫治疗的进一步应用提供更 为坚实的循证医学支持。参考文献1 Cercek A, Dos Santos Fernandes G, Roxburgh CS, et al.Mismatch

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28、programmed cell death protein 1 , PD-1 )单抗为代表的免疫治疗药 物被美国FDA批准上市以来，明显地改变了多种恶性肿瘤的治疗策略。 随着免疫治疗在结直肠癌中的广泛开展，新辅助免疫治疗在结直肠癌中的 研究也成为了当前的热点之一。本文就新辅助免疫治疗，主要是免疫检查ICI)在结直肠癌中的研究进点抑制剂（immune checkpoint inhibitor,展、应用价值和前景、面临的争议和挑战以及未来探索的方向进行了全面 的评述，期望为结直肠癌新辅助免疫治疗的发展提供研究思路。一、研究进展2015年ASCO年会上报告的KEYNOTE-016研究结果显示，dMM

29、R转 移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer, mCRC )可以从帕博利珠 单抗(Pembrolizumab , PD-1抑制剂)单药中获益，该研究打开了结直 肠癌免疫治疗之门，开启了结直肠癌的免疫治疗时代3。随后，2016年 在ASCO年会上报告的CheckMate142研究第一阶段的数据表明，复发 性dMMR和MSI-H mCRC可以从纳武利尤单抗(Nivolumab , PD-1抑制剂)和伊匹木单抗(Ipilimumab , CTLA-4 )抑制剂)的联合治疗中获益。基于该研究，CSCO指南推荐IQ用于dMMR、MSI-H mCRC的二、三线治疗4-5。2

30、020年公布的KEYNOTE-177试验，是目前一线 治疗中最重要的临床试验，证实了帕博利珠单抗治疗可以作为dMMR和 MSI-H结直肠癌的一线标准治疗6。KEYNOTE-177试验成功地改写了D0I:10.1038/nrclinonc.2016.58.16 McLaughlin M, Patin EC, Pedersen M, et al. Inflammatory microenvironment remodelling by tumour cells after radiotherapyJ. Nat Rev Cancer, 2020, 20(4): 203-217. DOI: 10.10

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