2023钠-葡萄糖共转运体2抑制剂：超越降糖作用的心肾保护作用及对2型糖尿病患者骨代谢和骨折风险的影响（全文）.docx

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1、2023钠-葡萄糖共转运体2抑制剂：超越降糖作用的心肾保护作用及对2型糖尿病患者骨代谢和骨折风险的影响(全文)摘要2型糖尿病常见合并心血管、肾脏并发症及骨质疏松症等合并症。钠-葡萄 糖共转运体 2 抑制剂(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor, SGLT-2i)通过促进尿糖的排泄，降低2型糖尿病患者血糖水平，同时具有 减重、降压的疗效。多项大型随机对照临床试验结果表明，SGLT-2i可以 改善心血管疾病和糖尿病肾病的预后。本文在讨论SGLT-2i对2型糖尿病 患者降糖作用之外，聚焦其对心肾结局及骨代谢的影响。SGLT-2i可以改 善冠状动脉粥样硬化

2、性心血管疾病患者的预后，降低心力衰竭住院风险, 降低心血管及全因死亡率，且具有肾脏保护作用。而且其对心肾保护作用 在非2型糖尿病人群中依然存在。SGLT-2i对骨矿离子及骨代谢相关激素 存在调节作用，其对骨质疏松和骨折的风险值得关注。虽然有数据显示卡 格列净可能增加骨折风险，但多项临床试验meta分析结论表明,SGLT-2i 并不会显著增加骨折风险。但是针对骨折高风险的患者，应在用药前进行 骨密度与骨代谢指标的检查，评估骨折风险。2型糖尿病是一种常见的代谢紊乱疾病，通常合并肥胖、高血压、心力衰 竭、高尿酸血症、蛋白尿、肾功能衰竭和骨质疏松症等疾病1。2型糖尿 病患者心血管及肾脏并发症的风险增加

3、，是导致疾病进展和死亡的主要原 因2。心血管疾病是2型糖尿病患者死亡的主要原因3。肾脏疾病是糖 mg/g)37o EMPA-REG OUTCOME试验也分析了恩格列净对2型糖尿 病患者肾脏结局的影响，结果证实恩格列净组患者进展为大量蛋白尿、肌 酊水平翻倍、启动连续肾脏替代治疗的发生率与安慰剂组相比，相对风险 分别降低38%、44%、55%。此外，通过估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)评估肾功能，结果显示虽然治疗前4周 恩格列净组eGFR呈下降趋势，但很快趋于稳定并逐渐上升，治疗66周 直至治疗停止及最后一次长期随访时，恩格

4、列净组eGFR始终高于安慰剂 组，且在治疗后期eGFR保持稳定。该研究针对肾脏微血管病变结局得出 的结论是恩格列净可以延缓肾脏疾病的进展，降低临床相关肾脏事件的发 生率38。SGLT-2i不仅可改善心肾结局，也提高了 2型糖尿病患者的生 活质量，这与心血管死亡的减少、心衰住院率下降、白蛋白尿进展减慢等 其他肾脏结局的改善相关。四、SGLT-2i对骨代谢相关激素水平的影响SGLT-2i影响骨代谢相关激素水平的机制十分复杂，可能影响电解质代谢 和钙磷代谢,从而导致甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)增力口, 成纤维细胞生长因子 23(fibroblastgrowthfa

5、ctor, FGF23)、1 , 25-二羟 维生素D31 , 25-(OH)2D3减少等39。一项研究显示，与安慰剂组相 比较，达格列净组血清磷增加9%(95%CI 4%15%, P=0.002) , PTH增 加 16% (95%CI 3%30%, P = 0.010) , FGF23 增加 19%(95%CI 0.3%42%, P = 0.050)，而 1 ,25-(OH)2D3 下降 12%(95%CI4%25%,P = 0.120),血清钙和25-羟维生素D3(25-OHD3)水平无明显差异,这与 卡格列净实验结果一致40,41。SGLT-2i对上述三种激素的影响与体内血 磷水平的改

6、变有直接或间接的联系。FGF23由成熟的骨细胞分泌，调节磷 通过肠道的吸收和尿液的排泄，维持体内磷的平衡，同时提示心力衰竭、 心血管不良事件等肾外不良预后。高血磷水平会诱导骨细胞合成FGF23 , 而FGF23通过下调钠-磷酸盐转运蛋白(Na-Pi)Ua转运蛋白表达，抑制近 端小管中磷的重吸收，促进尿磷排泄，并抑制PTH分泌，减少磷酸盐从 骨骼中的释放。此外，FGF23可以抑制1a-羟化酶活性,减少25-OHD3 向活性1 , 25-(OH)2D3转化，最终减少磷酸盐经肠道的吸收42。在糖 尿病小鼠模型中，卡格列净可以引起1a-羟化酶(由CYP27B1基因编 码)mRNA表达水平显著降低，抑制

7、肾CYP27B1表达和1 , 25-(OH)2D3 的转化43。低维生素D水平反馈性刺激PTH释放，也会减少肠道对钙 的吸收。SGLT-2i会引起肾磷重吸收和尿钙排泄增加，反馈性引起FGF23 和PTH的增加以及1 , 25-(OH)2D3的降低。五、SGLT-2i对骨矿离子代谢的影响根据临床试验数据结果与SGLT-2i的作用机制总结得到，SGLT-2I可以引 起血镁水平升高、尿钙水平增加、血磷水平一过性轻度上升，但血钙无明 显变化。SGLT-2调节钠和葡萄糖的重吸收。在健康人群中，超过90%的 葡萄糖通过SGLT-2吸收，其余不到10%的葡萄糖通过SGLT-1吸收。在 2型糖尿病患者中，SG

8、LT-2和SGLT-1的表达上调、活性增加，导致近端 小管钠重吸收增加，血钠水平轻度上升。SGLT-2i抑制这一过程，使得尿 钠排泄增加，但并不显著影响血钠水平。SGLT-2I可提高血清镁水平。一 项纳入关于卡格列净、达格列净、恩格列净、伊格列净4种SGLT-2i涉及 15 309例2型糖尿病患者的18项随机对照试验的meta分析结果表明, SGLT-2i可提高血清镁水平。其中，卡格列净呈线性剂量依赖的方式增加 血清镁44。这可能是由于渗透性利尿，导致细胞外容量负荷降低，从而 引起血镁水平轻度升高45。此外，SGLT-2i诱导胰升糖素浓度升高，增 加远端肾小管中镁的重吸收，也会对镁的稳态产生影

9、响46。SGLT-2i降 低血清中胰岛素的水平，改善胰岛素抵抗，可能导致瞬时受体电位阳离子 通道亚家族 M 成员 6（transient receptor potentialcation channel subfamily M member 6, TRPM6）活性增加，从而减少尿镁的排泄。TRPM6是一种镁离子渗透性通道，主要表达于十二指肠与肾脏，负责镁 的吸收与重吸收，在低镁血症中该蛋白降低。止匕外，胰岛素会促进镁离子 从细胞外转移到细胞内，导致镁离子在细胞内外的重新分布47。SGLT-2I 还能通过利钠和降低容量负荷作用间接引起醛固酮浓度的增加，导致镁离 子的排泄增加48。SGLT-2i可

10、引起尿钙排泄量轻度增加，但并不引起血 钙水平的明显变化49。SGLT-2i的渗透性利尿作用增加肾小管血流量, 减少钙在近端肾小管中的重吸收及在肾小管与间质之间的浓度梯度50。由于SGLT-2i抑制了钠-葡萄糖的共转运和重吸收,为维持肾小管中钠浓 度梯度,钠依赖性Na-Pi Ha（由SLC24A1基因编码）和Na-Pi He（由 SLC34A3基因编码）被激活，增加近端小管中磷酸盐的重吸收，引起血磷 水平的一过性升高51。六、SGLT-2i对糖尿病性骨代谢的影响1 .糖尿病性骨代谢的特点：与正常同龄人相比2型糖尿病患者的骨密度往往升高，但骨折风险增加， 这可能与高胰岛素血症促进合成代谢有关。2型

11、糖尿病患者骨代谢异常的 特点是骨转换率低，骨脆性增加，导致骨折的风险增加52。骨折高风险 原因可能是骨质量和强度下降、皮质骨多孔化和骨微结构受损。绝经后2 型糖尿病患者上述改变尤为显著53。2型糖尿病患者骨脆性增加的病理 生理机制十分复杂。骨骼以外的机制可能包括高血糖、氧化应激、晚期糖 基化终末产物(advanced glycation endproducts, AGEs)的组织特异性 积累导致胶原蛋白特性的损害、骨髓脂肪化增加、内脏脂肪组织释放炎症 因子和脂肪因子、慢性炎症微环境和潜在的成骨细胞和破骨细胞的功能改 变等54。2 . SGLT-2i对骨代谢的影响：2型糖尿病合并骨代谢异常主要表

12、现为低骨转换特征55。 SGLT-1/SGLT-2在小鼠颅骨成骨细胞、骨髓巨噬细胞、成熟破骨细胞等均 未表达，因此推测SGLT-2I对骨代谢和骨转换的影响可能为间接作用56。 不同的SGLT-2i对骨转换影响不同。卡格列净增加骨吸收标志物I型胶原 交联竣基端肽B特殊序列(carboxy-terminal cross-linked telopeptide of type I collagen,0-CTX)的同时，骨形成标志物骨钙素(osteocalcin) 也升高57。而达格列净和恩格列净对骨转换标志物I型原胶原氨基端前 肽(procollagen type I N-terminal prope

13、ptide, P1NP)或0-CTX 无显 著影响。一项在日本关于伊格列净对2型糖尿病患者(基线体重指数222 kg/m2和HbA1C 7%10%)骨代谢影响的随机对照试验的亚组分析结果 表明，伊格列净对骨骼和肌肉含量会产生负性影响，在1224周时，伊 格列净组的骨吸收标志物抗酒石酸酸性磷酸酶5b(tartrate-resistant acid phosphatase 5 b, TRAC P-5 b)水平较基线升高，骨形成标志物骨特异性碱 性磷酸酶(bone specific alkaline phosphatase, BAP)的水平没有明显变 化。这表明伊格列净有促进骨吸收的作用，而不促进骨

14、形成。此外,SGLT-2i 引起的体重下降也可能影响骨密度和骨转换。随机对照试验研究显示，老 年肥胖的患者体重减轻后，骸关节的骨密度会下降。同时，骨形成标志物 骨钙素和骨吸收标志物B-CTX升高，提示体重下降可能促进骨转换，且骨 吸收占优势58。SGLT-2i对骨转换的作用机制十分复杂，仍需要更多临 床试验提供更确切的证据与结论。3 . SGLT-2i对骨折风险影响的临床研究：SGLT-2i对骨折风险的影响存在争议。在CANVAS研究中，与安慰剂组 相比，卡格列净组骨折风险明显增加，全骸骨密度显著下降。但是在一项 关于卡格列净对成人2型糖尿病受试者肾终点影响的随机、多中心、双盲、 平行、安慰剂

15、对照研究(CANVAS-R ; NCT01989754)中，并没有观察到 相关风险的增加(HR = 0.86)59。在涉及17 160例2型糖尿病患者的 DECLARE-TIMI 58研究中,达格列净组与安慰剂组骨折风险相当60。 同样,EMPA-REG OUTCOME研究显示，在恩格列净不同剂量(10 mg/d 或25 mg/d)组中，骨折风险为1.4%1.7%，均与安慰剂组相当61。在 一项关于艾托格列净治疗2型糖尿病患者和已确诊血管疾病的受试者治疗 后的心血管结局的随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究(VERTIS CV ; NCT01986881)中,艾托格列净的使用没有显著增加骨折风险

16、62。一项 在日本2型糖尿病患者中关于卡格列净、恩格列净和托格列净的安全性分 析表明,SGLT-2i 与骨折风险相关(RR = 0.85,95%CI 0.20-3.61 )63O 这与东亚患者和80%的白种人患者的结果一致64。一项网络meta分析 的亚分析显示，亚洲人群表现出更高的骨折风险63。另一项使用随机效 应模型来估计RRs的研究结果显示，SGLT-2i的使用与骨折风险无关(RR = 1.02,95%CI 0.91-1.16 ; n = 4)o综上，目前所有的 SGLT-2i 中，只 有卡格列净与骨折风险增加有相关的临床证据支持65。卡格列净作为 SGLT-1与SGLT-2的共同抑制剂

17、,对骨密度和骨折的影响可能与共同抑 制两者相关，而其他SGLT-2i只选择性抑制SGLT-2。这也使得另一个 SGLT-1/SGLT-2双抑制剂索格列净对骨折的风险影响备受关注。大部分 meta分析的结果表明，SGLT-2i可能不增加骨折风险，无论年龄、种族、 SGLT-2i的种类、合并症等。但由于随访时间、纳排标准、主要结局的关 注点不同，需要更大规模的临床试验或研究来提供强有力的证据。此外, SGLT-2i可引发低血糖、血容量相对不足、体位性低血压等，从而导致意 外跌倒和骨折66。因此，高骨折风险的患者使用SGLT-2i之前，应进行 骨密度检测和骨折风险的评估。4 . SGLT-2i对骨折

18、风险影响的动物实验研究: 在糖尿病动物模型中，可以观察到骨小梁微结构的缺陷，包括骨小梁体积、 骨小梁数目和骨小梁厚度的减少，同时伴有骨小梁间距的增加和骨小梁形 状的变化。此外，糖尿病小鼠还表现出皮质骨缺陷、皮质骨多孔化、硬度 和韧性的减少等，其中结构强度和硬度的减少会导致骨折49。SLC5A2 基因突变导致SGLT-2缺失的糖尿病小鼠出现皮质骨密度的降低，轻度皮 质骨矿化缺陷但骨重塑正常67。在动物实验中，卡格列净对骨的影响为 负性作用。包括降低股骨的骨小梁体积、骨小梁数目，增加骨小梁间距。 但是联合胰岛素治疗可预防糖尿病相关的骨微结构和骨强度的恶化，这与 胰岛素的促合成作用一致49,68。在

19、2型糖尿病小鼠模型中，卡格列净改 善了皮质骨和骨小梁的骨缺损69。改善了骨材料特性、骨基质的强度和 基质生物力学（最大载荷、压痕模量、硬度）70。这项研究有望在开发降 糖药时，提供降低骨折风险的新指向。七、小结SGLT-2i具有显著的降糖作用，同时有减重、降低血压、改善心力衰竭预 后、肾脏保护的功效,有独特于其他利尿剂减轻容量负荷的作用，该药上 市后同时被糖尿病管理指南与心力衰竭管理指南推荐于临床应用。本文总 结了在降糖作用之外，SGLT-2I对2型糖尿病患者心肾结局及骨代谢、骨 折风险的影响。多项随机对照试验结果显示，SGLT-2i可以改善冠状动脉 粥样硬化性心血管疾病患者的预后，降低心力衰

20、竭住院风险，降低心血管 及全因死亡率，且具有肾脏保护作用。在糖尿病管理指南中，推荐有心血 管疾病或心血管疾病危险因素的患者优先使用SGLT-2i0而且有临床数据 显示，无论是否合并2型糖尿病，心肾保护作用依然存在。此外，在2型 糖尿病患者中，SGLT-2i通过促进钠与葡萄糖的排泄影响矿物质的稳态和 其他影响骨矿物质代谢的激素的调节，比如1 ,25-(OH)2D3、PTH、FGF23 等。SGLT-2i对骨折的风险仍然存在争议，但是大部分临床试验数据支持 SGLT-2i并不增加骨折风险。对于尿病患者常见的微血管并发症4。2型糖尿病与骨折风险的增加密切相关 5o2型糖尿病与心血管、肾脏及骨质疏松症

21、等并发症错综复杂地交织在 一起，任何一种疾病都有可能加重另一种疾病，同样，治疗一种疾病也有 助于改善另一种疾病的预后6。因此，2型糖尿病的治疗方案应兼顾心肾 并发症的获益。在现有降糖药物中，由于钠-葡萄糖共转运体2抑制剂 (sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor, SGLT-2i)出色的心肾保护 功能，被广泛应用于2型糖尿病的治疗，尤其是合并心血管疾病或肾脏疾 病的患者7,8,9。基于心肾保护作用，SGLT-2i在2021年被纳入国际权 威心力衰竭指南10。2型糖尿病可以对骨骼质量产生负面影响，增加骨 折风险。SGLT-2i可以影响骨矿离子代谢及骨代

22、谢相关激素水平，其对骨 代谢的影响应引起临床广泛关注,SGLT-2i对骨折风险的影响仍存在争议。 本文总结了 SGLT-2i的降糖作用、对心血管及肾脏的获益以及对骨矿物质 代谢和骨质疏松性骨折的影响,旨在提供有关SGLT-2i对心血管、肾脏疾 病预后及骨代谢影响的调节机制和临床证据的最新信息，为临床诊疗提供 思考。一、SGLT-2i的作用机制 钠葡萄糖共转运体(sodium-glucose co-transporter, SGLT)家族至少有 6个亚型。其中SGLT-1 (由SGLT1基因编码，也被称为SLC5A1基因)和SGLT-2(由SGLT2基因编码,也被称为SLC5A2基因)在调节钠和

23、葡萄糖 的重吸收和转运中起到了关键作用11。SGLT-1负责肠道对葡萄糖的吸 收，通过小肠刷状缘，实现对葡萄糖和半乳糖的跨膜转运。SGLT-2调节 肾小管对葡萄糖的重吸收12。目前，全球市售的SGLT-2i中，达格列净、 恩格列净、伊格列净、鲁格列净、托格列净、艾托格列净选择性的抑制 SGLT-2 ,而卡格列净和索格列净同时抑制SGLT-1和SGLT-2110葡萄 糖转运体有两种主要类型：一种是SGLT,通过膜两侧的电化学梯度，实 现钠和葡萄糖的共同转运；另一种是葡萄糖转运蛋白(glucosetransporter, GLUT),实现葡萄糖的易化扩散。在肾脏近端小管中，SGLT-2和GLUT-

24、2 具有协同作用,SGLT-2通过近端小管的管腔侧重吸收钠和葡萄糖，再通 过基底侧的GLUT-2释放入血。SGLT-2i可以抑制钠和葡萄糖的重吸收， 增加其在尿中的排泄。钠的重吸收减少会导致输送到致密斑的钠离子浓度 增加，管球反馈随之激活，入球小动脉收缩，导致肾小球的灌注和滤过减 弱口引。二、SGLT-2i对心血管疾病的影响(-)SGLT-2i对心血管疾病影响的调节机制SGLT-2i对心脏的调节机制有 以下几个方面。1 . SGLT-2i酮假说：心肌具有强大的能量需求，主要通过脂肪酸氧化和葡萄糖氧化供能。但是 心力衰竭情况下，心肌利用脂肪酸和葡萄糖的能力逐渐下降14。在终末 期心力衰竭患者的心

25、肌中发现大量生酮衍生物羟基丁酰辅酶A,而且必 羟丁酸浓度下降，对应的酮解酶表达升高。在人为导致的心肌缺血的小鼠 模型中验证上述结论，发现酮解酶基因及编码酮体转运蛋白的基因表达均 增加，说明酮作为二线底物之一，可被心肌利用口 5,16。与葡萄糖或脂肪 酸相比，酮消耗相同的氧分子会产生更多的三磷酸腺昔(ATP),具有更高 的产能效率。止匕外，SGLT-2i可以使胰升糖素/胰岛素比值增加、促进脂肪 分解而诱导生酮作用，从而改善心肌收缩力，改善心脏能量代谢，增加心 输出量17。动物实验研究结果显示，向灌注葡萄糖缓冲液的大鼠心脏中 增加酮体，可以提高大鼠的心输出量18。SGLT-2i可以诱导机体发生酮

26、症，但由于心肌细胞不表达SGLT-2i受体,故该诱导性酮症对心肌产生的 有益影响可能是间接作用19。作为酮体的一种，3羟基丁酸盐抑制组蛋 白去乙酰化酶，可以改善心脏重塑，也可以通过阻断交感神经节中的游离 脂肪酸受体来减少交感神经冲动流出到心脏导致血管舒张。2 .抗纤维化与抗炎作用：SGLT-2i具有预防心脏纤维化和减少炎症的作用。转化生长因子0 (transforming growth factor-f , TGF-位促进成纤维细胞活化，引起纤维 化过程，该过程可以被SGLT-2i抑制20。恩格歹I净已被证明可直接抑制 多个促纤维化基因，例如编码胶原蛋白I型cd链(collagen type

27、I a1 chain, COL1A1) s基质金属蛋白酶 2(matrix metallopeptidase 2, MMP-2)、结缔组织生长因子(connective tissue growth factor, CTGF) 和纤连蛋白1(fibronectin 1, FN1)基因。SGLT-2i还可以通过减少心肌附 近脂肪含量,抑制NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-ke receptor thermal protein domain associated protein 3, NLRP3)炎性 小体，降低白细胞介素(interleukin, IL)-1、IL-6和肿瘤坏死因子-o(

28、TNF- a)等炎症介质的产生间接发挥抗炎作用21 。3 .钠钙平衡：钠氢交换蛋白 1 (sodiumhydrogen exchange protein, NHE1)主要在心 肌细胞中表达，在糖尿病、心力衰竭、急性缺血再灌注损伤的病理条件下， NHE1会过度活化，引起过量钠内流、钙外流。细胞内钙的减少损害了线 粒体的抗氧化能力，减少了 ATP的产生。SGLT-2i能直接阻断NHE1并恢 复钠钙平衡22,23。4 .自噬作用：急性应激情况下，机体会通过降解细胞内的异常成分来维持稳态，这一过 程称为自噬，SGLT-2i能提高心肌细胞对葡萄糖剥夺的耐受，而葡萄糖剥 夺可以诱发自噬。在心肌梗死缺血/再

29、灌注期间，过度自噬可能诱导心肌细 胞死亡24。动物实验证明，急性缺血期通过AMP活化蛋白激酶 (AMP-activatedproteinkinase, AMPK)依赖性机制诱导自噬，而再灌注 通过AMPK介导的自噬蛋白Beclinl依赖性机制诱导自噬。因此,自噬可 能在缺血和再灌注期间起到不同的作用，在缺血期间起保护作用，而在再 灌注期间产生有害影响。研究证明，恩格列净有助于减少机体过度自噬产 生的有害影响6,22,25。5 .利尿利钠作用：SGLT-2i通过利尿利钠作用，使前负荷降低从而改善心脏负荷条件。一项 研究表示,与裨利尿剂布美他尼相比，SGLT-2i引起的利钠作用对血容量 影响较小。

30、细胞间质液的差异效应对心力衰竭患者尤为重要，相较其他利 尿剂，SGLT-2I可以选择性的减少细胞间质液，这一作用成为该类药的独 特价值。除容量变化外，SGLT-2i还可以通过降压和改善血管功能来优化 负荷条件，也可以通过改善内皮功能，激活电压门控钾通道和蛋白激酶G 诱导血管扩张25。(二)SGLT-2I对心血管疾病结局的影响SGLT-2i 能降低肾糖阈(renalthres hold for glucose, RTG)，促进钠和葡 萄糖通过尿液排出，导致渗透性利尿。SGLT-2i不仅可以降低血糖和 HbA1C水平，还能减少主要心血管不良事件的发生，包括心血管疾病导 致的死亡、非致死性心肌梗死、

31、非致死性卒中、已有心血管疾病或心血管 疾病危险因素的2型糖尿病患者因心力衰竭住院的风险8。关于SGLT-2i 与心血管疾病结局的大型临床试验有评估达格列净对心血管事件发生率 影响的多中心试验(DECLARE-TIMI 58 ; NCT01730534)、评估达格列净 对慢性心衰患者心衰加重和心血管死亡发生率的影响的研究(DAPA-HF ;NCT03036124)、评估达格列净对慢性肾脏病患者肾脏结局和心血管死亡 率影响的研究(DAPA-CKD ; NCT03036150).评估达格列净对2型糖尿 病患者血糖水平和肾脏安全性影响的研究(DERIVE ; NCT02413398).评 估卡格歹I净

32、对心血管结局的景乡响(CANVAS ; NCT01032629).评估恩格 列净对2型糖尿病患者心血管结局的影响(EMPA-REG OUTCOME ;NCT01131676)、评估恩格列净在射血分数降低的慢性心衰患者中的疗效 与安全性的HI期临床试验(EMPEROR-Reduced ; NCT03057977).评估 恩格列净在射血分数保留的慢性心衰患者中的疗效与安全性 (EMPEROR-Preserved ; NCT03057951)，还有 EMPEROR-Reduced 和 DAPA-HF两项试验合并的临床研究等。上述临床试验均为随机对照试验, 在临床试验网站https : /Clinic

33、alTrials.gov中注册，每一项试验有唯一 以NCT开头的注册编号。所有试验均得出一致结果，SGLT-2i降低了全因 死亡率，心血管疾病死亡率，非致命性心肌梗死和非致命性卒中发生率, 减少了心力衰竭患者的住院风险，尤其是合并糖尿病的患者，而且可以降 低复合肾脏终点(肾功能恶化、终末期肾病和肾性死亡)26,27。降低死亡率和改善发病率仍是心力衰竭管理的关键28。近年来，越来越 多的生物标志物被应用到评估心力衰竭的严重程度与预后中，SGLT-2i对 某些心脏标志物的预后作用具有有益影响。可溶性肿瘤生长抑制因子 2(soluble suppression of tumorigenesis 2,

34、 sST2)也称为可溶性生长刺 激表达基因2蛋白，是IL-1受体家族的成员，在炎症反应、充血或促纤维 化状态下释放增加，与心肌纤维化和心脏重构相关29。与常用的心力衰 竭标志物B型钠尿肽/N端B型钠尿肽原(B-type natriuretic peptide/N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, BNP/NT-proBNP)及心肌肌钙蛋白 T/肌钙蛋白 I (cardiac troponin, cTn I/cTnT)相比，sST2与年龄、性别、肾功能、体重指数等多种因素无显著 相关性，具有更好的稳定性30。美国心脏病协会指南与中国心力衰竭的 诊断

35、与治疗指南均推荐将sST2作为心力衰竭危险分层与评估预后的标志 物，可预测心力衰竭患者的住院率及死亡率31。在CANVAS生物标志物 研究中，评估了心力衰竭患者中基线心脏标志物对预后的影响，卡格列净 显著减缓了超敏心肌肌钙蛋白T(high-sensitivity cardiac troponin, hs-cTnT ; P = 0.027)和sST2(P = 0.033)在未来6年内的增加，减少心力 衰竭和肾脏事件。针对于心脏生物标志物升高的患者，无论是单独使用还 是联合使用SGLT-2i ,都能在主要心血管不良事件中获得更大益处32。SGLT-2i对心肌梗死后的心脏具有保护作用。在动物实验中,

36、人为结扎小 鼠的左前降支并给予药物干预，恩格列净治疗组的小鼠存活率较对照组明 显增高，左心室收缩功能显著改善，且梗死心肌的纤维化瘢痕范围显著减 小，左心室壁厚度增加，表明恩格列净对心脏结构重塑和功能性能的改善 发挥有益作用。在糖尿病模型和野生型小鼠中，恩格列净治疗急性心肌梗 死显著降低了梗死范围大小，减小了心肌纤维化范围，并显著提高了小鼠 存活率22。三、SGLT-2i对肾脏疾病的影响1 . SGLT-2I对肾脏的作用机制：SGLT-2i具有渗透性利尿作用，与常见的伴利尿剂最大的不同是,SGLT-2i 不会激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldostero

37、ne system, RAAS)O研究证明、恩格列净对肾小管会产生有益作用,包括减 少尿镁和尿钾的排泄、增加尿酸的排泄。与裨利尿剂和睡嗪类利尿剂相比,SGLT-2i不易引起低钾、低镁血症和高尿酸血症等不良反应4,33。持久的氧化应激、表观遗传学的改变、细胞衰老等由此产生的慢性炎症反 应被认为是糖尿病肾病发展的基础。实验模型表明,SGLT-2i可能通过许 多相互关联的机制或途径使糖尿病患者心肾获益，例如血压调节、钠平衡、 体重管理、生酮作用、血流动力学的调节、激素变化、内皮功能改善、尿 酸代谢、交感神经活动减弱、心脏反向重构以及抗氧化和抗炎途径等4。 SGLT-2i可以降低肾小球毛细血管内高压和

38、高滤过，从而减少对滤过屏障、 白蛋白尿和肾小管重吸收氧耗的物理应力，这些都有助于减少皮质氧化, 降低肾小管糖毒性，对维持肾小管的功能和肾小球滤过率有长期的改善作 用。SGLT-2i作用于近端小管，导致渗透性利尿,可以降低容量负荷、降 低血压并改善心脏功能，这些可能是通过改善对利尿剂和心房利钠肽的耐 药性、抑制钠氢交换剂和交感神经张力实现的34,3 5。2 . SGLT-2i对肾脏结局的影响：慢性肾脏疾病(chronic kidney disease, CKD)是糖尿病的严重并发症。SGLT-2i能够减少蛋白尿的进展，降低终末期肾病的复合结局，降低对肾 脏替代治疗的需求或因肾脏原因而死亡的发生率36。大型临床试验 DECLARE-TIMI 58研究证明，达格列净具有心力衰竭和肾脏结局的获益。 DAPA-CKD研究评估达格列净在合并或不合并2型糖尿病CKD患者的肾 脏和心血管结局及死亡的效果，结果均受益，达格列净显著降低白蛋白尿 的进展，可以从大量蛋白尿色300 mg/g)逆转至微量蛋白尿或正常(300