恶性肿瘤生物治疗中国医学科学院.ppt

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1、恶性肿瘤生物治疗的临床应用李玉升中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院癌与免疫-1 1943年，GrossL发现一种小鼠，切除皮肤肉瘤后，再次种植原肿瘤不再生长，提示肿瘤抗原刺激宿主可产生免疫反应。70年代，Burnet提出“Immunesurveillanceofcancer”，并用BCG治愈某些肿瘤。近20年来免疫学的主要进展是发现T细胞识别抗原而非抗体，CD8+T细胞含有IL-2受体；动物试验发现向肿瘤细胞内转入IL-4,IL-7,IFN-r,GM-CSF基因可治愈某些免疫原性很弱的肿瘤，这个过程需要共刺激分子B7-1与T细胞表面的CD28相结合。癌与免疫-2 约10%的肿瘤病人发生迟发

2、行过敏反应；有报告，大肠癌应用自身瘤苗后，40%病人出现迟发性过敏反应，这些病人的肿瘤复发率为61%，对照组复发率87%。癌生物治疗的基本原理生物治疗作为癌治疗方法的一种，主要是通过设法刺激机体的免疫防御机制。免疫系统在发育过程中可监视并排除“非己”的分子或病原微生物，而不与自身组织起反应。免疫系统不同于其他大多数组织系统，其细胞之间缺乏固定的联系，而是在循环系统和淋巴系统内外自由循环。免疫反应由淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜碱性细胞、嗜酸性细胞、树突细胞、上皮细胞和体内许多细他细胞参与完成。免疫细胞主要分泌抗体和细胞因子。对抗原抗体反应和作用于免疫系统内外的多种不同靶细胞的细胞因子的深入研

3、究，为癌的免疫治疗提供了新的可能性。免疫系统有关细胞发挥免疫功能的主要细胞是淋巴细胞，约占血液白细胞总量的20%，按其发育和功能不同，可分为3个只要类型：B细胞、T细胞和裸细胞。通常用单克隆抗体分析细胞表面分子。不同抗体可检测不同类型白细胞。有些抗原为不同的靶细胞所共有，有些抗原为不同靶细胞所特有。分化群（Clusterofdifferenation,CD)通常用来描述白细胞表面的不同成分。与肿瘤免疫有关的细胞-1 胸腺来源的淋巴细胞或称T淋巴细胞，都是CD3+细胞，通过T细胞受体（TCR）识别抗原，与免疫球蛋白相似，受体也具有特异性。T细胞又可以分为两大类：能够直接进行细胞杀伤的CD8+细胞

4、毒性T细胞（CTL），与产生细胞因子的CD4+T辅助淋巴细胞（Th）。CD8+T细胞与在细胞表面表达人白细胞抗原（HLA）I类分子的靶细胞相互作用。所有细胞都普遍表达HLAI类分子，是一种由810个氨基酸构成的短肽，由自身蛋白或病毒蛋白降解而来。CD8+T细胞的TCR/CD3复合物特异地识别单肽/HLA复合物，并与一系列复杂的辅助分子祥和作用有关的二级信号一起，通过颗粒胞吐现象激发对细胞的破坏过程，这个过程涉及溶细胞素（cytolyin）即穿孔素（perforin）和颗粒酶（grazmes）（含有丝氨酸-蛋白酶的颗粒）的释放，导致靶细胞调亡。与肿瘤免疫有关的细胞-2 CD4+T细胞与特异性的抗

5、原提呈细胞（APC）如巨噬细胞、树突状细胞以及表达HLAII类分子的B淋巴细胞相互作用。HLAII类分子是具有1220个氨基酸的长肽，由APC细胞摄取与加工外源性蛋白而来。CD4（+）T细胞的特异性T细胞受体被活化后，细胞就开始产生细胞因子，以增强B细胞抗体的产生、支持T细胞应答及激活其他免疫细胞。基于细胞因子产生的方式和刺激他们的抗原以及它们所支持的免疫应答，T辅助细胞可以进一步分为两个亚类：Th1细胞促进细胞毒性细胞应答、迟发超敏反应以及通过分泌白介素（IL）-2、干扰素（IFN）-r及肿瘤坏死因子（TNF）-b而激活巨噬细胞；Th2细胞支持B细胞应答，并通过分泌IL-4、IL-5、IL-

6、6与IL-10，支持IgG、IgA与IgE的产生。这两个亚类的CD4（+）细胞都产生TNF-a、IL-3和例细胞巨噬细胞及落刺激因子（GM-CSF）。TH1细胞通常接受病毒和细菌等感染因素的刺激。而Th2细胞对过敏源和寄生虫发生反应。与肿瘤免疫有关的细胞-3 自然杀伤细胞(NK)是一些大颗粒细胞毒性淋巴细胞，与T、B淋巴细胞明显不同。NK细胞参与宿主的第一线防御，是非特异性的，这些细胞是CD3（-）细胞，不表达T细胞受体。NK细胞表达促进细胞粘附和免疫球蛋白受体（FcR）的CD56分子。NK细胞参与抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)，NK细胞不是靶细胞特异性的，但是通过目前尚未明确的作用

7、机制，显示靶细胞选择性。NK细胞对肿瘤细胞和病毒感染细胞的细胞毒性明显超过对正常细胞的细胞毒性。具有重要作用的免疫细胞还有网状内皮细胞、单核细胞和巨噬细胞。单核细胞长期生存于循环系统，进入组织中后就变成了巨噬细胞。巨噬细胞不仅具有各类生理保护功能，还具有抗原加工和呈递作用，把外周血中的抗原信息带入免疫组织中。引起细胞破坏的免疫效应机制抗体与补体结合可导致细胞破坏，或者发挥调理素的作用，促进巨噬细胞的吞噬作用。免疫细胞与靶细胞直接作用可引起靶细胞溶解。CTL(细胞毒T淋巴细胞）从粘附靶细胞到使之开始溶解只需数分钟。NK细胞可溶解某些类型的培养靶细胞，但不能杀灭新鲜的肿瘤细胞，但其作为抗肿瘤效应细

8、胞的生理机制尚不清楚。经IL-2孵育而获得的淋巴细胞称为LAK细胞，可溶解多种恶性细胞，对正常细胞无作用。活化的巨噬细胞可识别、溶解肿瘤细胞。免疫细胞分泌的许多细胞因子可对组织产生毒性作用。肿瘤免疫细胞 Th细胞通过II类HLA抗原识别，然后分泌各种细胞因子如IFN-r,IL-2;CTL通过I类HLA抗原识别，直接溶解靶细胞，或改变其肽的表达，区别Th与CTL主要为CD4和CD8分子的表达，与I,II类HLA形成的复合物；APCs包括树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞、激活的B细胞；NK细胞在外周血中为淋巴细胞，由Th细胞释放的IL-2活化。生物治疗在恶性肿瘤治疗中的地位1.手术治疗仍是当前根治恶

9、性肿瘤最有效、最重要的治疗方法；2.早期诊断率低、根治性切除率低、术后复发转移率高、5年存活率低是我国目前肿瘤治疗的特点；3.即使是早期病变，不少肿瘤仍有较高的转移率（早期胃癌淋巴结转移率3%24.9%;I期恶性黑色素瘤复发转移率11%）；4.放射治疗和化疗对多种晚期恶性肿瘤均有较高的近期有效率,但对存活改善不满意;5.有效的生物治疗联合手术、放疗和化疗可提高部分肿瘤治愈率、延长存活、改善QOL。恶性肿瘤的生物化学治疗 恶性肿瘤的生物化学治疗是根据不同肿瘤患者的具体情况，有计划、合理地应用生物反应调节剂和抗肿瘤药物，以达到提高治愈率和改善存活的目的。生物反应调节剂对多种肿瘤具有明显的直接或间接

10、的抗肿瘤活性，与多种化疗药物有协同作用或疗效相加作用，二者合用在维持肿瘤患者的长期存活方面具有独到之处。生物反应调节剂(BRMs)的概念一种物质要具备以下条件之一就可称为BRMs:1.直接增加机体抗肿瘤作用;如细胞因子等2.通过减少抑制性机制间接增强机体对肿瘤的免疫反应;3.增强机体对细胞毒物质造成损伤的耐受性;4.增强肿瘤细胞的免疫原性,使之对免疫杀伤或细胞毒药物更敏感;5.预防或逆转细胞转化等.(Mitchell.1998)生物反应调节剂的种类1.细胞因子:IL-2,IFNs,TNF,CSF等；2.抗肿瘤细胞和造血干细胞：LAK细胞，TIL细胞，TAK细胞，骨髓干细胞，外周血和脐带血干细胞

11、；3.抗体:抗肿瘤单抗,抗细胞表面标记抗体;4.基因治疗;5.肿瘤疫苗;6.抗血管生成类;7.细胞分化诱导剂;8.酶及抑制剂;9.某些菌类及其有效成分:卡介苗,短小棒状杆菌,链球菌(OK-432)，济南假单胞菌等。细胞因子及其受体 干扰素及其受体：I型-IFN-a,IFN-b;II型-IFN-r;IL-2及其受体：IL-2由活化的T细胞分泌，可活化NK,B,单核和巨噬细胞，NK细胞被IL-2活化后具有细胞溶解作用，并分泌IFN-r;GM-CSF及其受体：GM-CSF诱导巨噬细胞、单核细胞和粒细胞增殖，提高他们的吞噬作用和ADCC作用，还可增加树突状细胞的抗原提呈作用；IL-12及其受体：由活化

12、的单核、NK、树突状细胞核嗜中性粒细胞分泌，影响Th1细胞反应，刺激NK,T细胞产生IFN-r.癌免疫治疗的分类-分类举例-主动免疫治疗非特异性免疫佐剂如BCG、左旋咪唑、干扰素、IL-2特异性肿瘤疫苗被动免疫治疗抗体单克隆抗体、多克隆抗体与毒素或放射性物质交联细胞TIL、LAK细胞间接治疗去除或阻断细胞因子，抑制生长因子血管生长因子-细胞因子-干扰素(IFN)主要作用：1.直接抗病毒;2.增强肿瘤细胞组织相容性抗原(MHC)和肿瘤相关抗原(TAA)的表达;3.增强NK细胞的细胞毒作用；4.增强抗体依赖性细胞的细胞毒(ADCC)作用；5.直接抗细胞增殖和抗血管生成作用等.IFN-a的有效病种

13、血液肿瘤:毛细胞白血病,慢粒,低度恶性淋巴瘤,多发性骨髓瘤;实体瘤:恶性黑色素瘤,肾癌,Kaposis肉瘤;内分泌性胰腺肿瘤;类癌.IL-118-IL-1来自单核、巨噬、内皮细胞等，具有抗早期感染作用；IL-2活化的T细胞；调节T,B,NK,单核细胞的分化；Il-3T细胞，角质细胞，上皮细胞，为多功能造血因子；IL-4CD4+细胞，某些CD8+细胞，促进CD4+细胞的分化；IL-5CD4+细胞，must细胞，促进嗜酸细胞成熟、活化和趋化；IL-6T、内皮、单和和成f细胞，促进B细胞分化，巨噬成熟；IL-7IL-8IL-9IL-10IL-11.-细胞因子白细胞介素 IL-2和IFN-r代表了Th

14、1辅助细胞产生的主要细细胞因子;IL-2在T细胞的生长和成熟中起着关键性作用;IL-2具有多种生物学功能:诱导抗原刺激的T细胞增殖,增强MHC限制性抗原特异性T细胞的细胞毒作用,诱导大颗粒淋巴细胞,NK细胞的MHC非限制性LAK细胞活性,对其他细胞因子的诱导作用等.细胞因子造血生长因子 目前美国FDA批准正式用于临床的只有G-CSF,GM-CSF,EPO三种;G-CSF和GM-CSF的适应征:预防化疗引起骨髓抑制的感染,治疗严重粒细胞减少症,动员外周血祖细胞,促进自体骨髓移植的恢复;EPO主要用于治疗癌症或艾滋病的贫血;TPO主要用于化疗引起的血小板减少症；SCF用于动员外周血祖细胞。过继性细

15、胞免疫治疗 LAK细胞：采用癌症病人自身的淋巴细胞,经与IL-2共同培养后回输给病人。LAK/IL-2因其疗效并不优于单用IL-2,而且在花费/效益比率上无优势，目前已不用；CTL疗法：采集病人血液、胸水或腹水中的淋巴细胞，加IL-2与肿瘤细胞一起反复培养。由于CTL可来源于CD8+或CD4+的T细胞，因而其临床疗效不肯定。TIL疗法：从病人被取出的肿瘤组织中提取浸润的淋巴细胞，经CD3抗体刺激，在低浓度的IL-2中扩增，然后回输给病人。TIL细胞具有肿瘤特异性杀伤活性，但由于其非均一性增殖，疗效可重复性差、需要新鲜肿瘤组织和长时间培养，广泛临床应用还仍需时日；IVS细胞：肿瘤特异性介于LAK

16、和TILs之间，如TAK细胞。过继性免疫疗法存在的问题-1.肿瘤抗原表达弱,MHC-1分子消失;2.肿瘤细胞的不均一性;3.培养细胞本身的抗肿瘤作用差;4.带瘤病人的免疫功能受抑:CD4Th介导的免疫应答低下VEGF使DC分化障碍IL-10抑制DC上B7表达和IL-12分泌IL-6使IFN-a,TNF-a分泌受抑5.输注的细胞向肿瘤组织的聚集性弱;6.缺乏评价免疫疗法疗效的标准方法.肿瘤疫苗 目的：克服肿瘤产物造成的免疫抑制状态；刺激特异性免疫杀灭肿瘤细胞；增强肿瘤相关抗原的免疫原性。如 神经节苷脂类黑色素瘤疫苗；肿瘤基因疫苗：诱导产生肿瘤特异性抗体和CTL细胞 CEA基因疫苗，PSA基因疫苗

17、代表性肿瘤瘤苗-非限定性抗原限定性抗原-黑色素瘤完整黑瘤细胞+BCGGD2,GD3,GM3自身黑瘤细胞+DNP抗非典型性单抗黑瘤细胞溶解瘤苗MAGE,MART,gp-100基因调节自身细胞免疫源多肽基因大肠癌完整的自身癌细胞+BCG瘤苗CEA基因，CEA抗基因型瘤苗肾癌完整的自身癌细胞+BCGGM-CSF转染的自身癌细胞前列腺癌GM-CSF刺激的自身癌细胞PSA肽加树突状细胞用于激素耐药者乳腺癌病毒调节的自身癌细胞刺激T细胞对Bcl-2起反应刺激T细胞对MUC-1起反应-单克隆抗体1 诊断：CyT103用于产粘蛋白腺癌细胞如结肠癌、卵巢癌等；抗B72.3术前应用以指导手术;治疗：美国FDA曾经

18、批准2种非抗肿瘤单抗：鼠单抗OKT3,用于器官移植；抗血小板上的糖蛋白IIb/IIIa受体的人鼠嵌合单抗，用于冠状动脉成形术和动脉粥样硬化切除术后的高凝状态单克隆抗体2 美罗华（Rituxan):1993年起用于CD20(+)化疗失败的滤泡性淋巴瘤，单药RR60%,部分病人出现延迟性肿瘤缩小的后效应；和CHOP方案联合应用RR96%,CR63%.Herceptin:用于Her2/neu过渡表达的肿瘤。转移性乳腺癌表达占25%30%。Herceptin用法：第1周首次370mg.ivgtt,之后100mg/周，连续9周。肿瘤基因治疗 把核苷酸转移到靶细胞中以扰乱或纠正某些病生理过程；纠正靶细胞内

19、基因或基因产物的异常。美国FDA批准有关项目已超过100，其中以P53在头颈部肿瘤和NSCLC的研究最多。临床需要好的转基因载体，美国已有基因治疗导致病人死亡的报告。Decitabine重新激活肿瘤抑制基因。部分癌基因与肿瘤-K-RAS作用机制为点突变；肿瘤为胰腺、大肠、肺腺癌；N-RAS点突变；髓性白血病、大肠癌H-RAS点突变；膀胱癌EGFR扩增；鳞癌、神经胶质瘤NEU扩增；乳腺、卵巢、胃癌C-myc染色体易位、扩增;SCLC,Burkitts淋巴瘤N-myc扩增；神母，SCLCL-myc扩增；SCLCBcl-2染色体易位B细胞淋巴瘤（滤泡性）CycD1-细胞、分子靶向性药物治疗恶性肿瘤-

20、表皮生长因子受体（EGFR）阻断剂单克隆抗体抗肿瘤血管生成抗肿瘤疫苗基因治疗-信号传导抑制剂（SignalTransductionInhibitor）HER-2及Herceptin已知HER-2（人类表皮生长因子受体-2）在相当一部分肿瘤的恶性转化中起着关键作用。Herceptin连续使用可阻断HER-2的再循环入胞浆膜，加速HER-2进入降解旁路，防止其与HER蛋白相互作用。HER-2/Herceptin1.97例晚期乳腺癌（曾应用3程化疗、87%有内脏转移、65%用过蒽环类抗肿瘤药物）应用紫杉醇90mg/m2/w+Herceptin.结果：Her-2阳性者RR83%；HER-2阴性者RR4

21、5%。2.40例晚期乳腺癌应用NVB25mg/m2/w+Herceptin.结果:RR75%(HER-2+80%)已有报告Herceptin有心肌毒性,目前有观察Herceptin+EPI+CTX治疗乳腺癌对心肌的影响.表皮生长因子受体(EGFR)及其抑制剂表皮生长因子的过度表达与预后差、转移快、生存期短有关。EGFR抑制剂有可能通过促凋亡、抗血管生成、抗分化增殖和抗细胞迁移等而实现其抗肿瘤作用。他们常与化疗和放疗合用起到协同作用。临床前研究表明，EGFR酪氨酸激酶活性可以被某些药物选择性的从细胞膜内抑制或被单克隆抗体从细胞膜外的配体结合位点实现竞争性阻断，从而使肿瘤停止生长。EGFR过度表达

22、的发生率-NSCLC40%80%H/NCancer80%100%ProstateCaner80%90%BrestCancer14%91%GastricCancer33%74%OvarianCancer35%70%-Iressa（ZD1839）Iressa是一类强有力的EGFR-TK抑制剂，对癌细胞的增殖、生长、存活的信号转导通路起阻断作用，还可增加DDP/CBP/Taxol/Taxotere/ADM等化疗药物的抗肿瘤作用。主要副作用为恶心、呕吐和皮肤反应。近期日本已有Iressa治疗晚期胃癌的研究。OSI-774OSI-774是另一种喹那唑啉类化合物。可选择性的直接抑制EGFR-TK的活性，减

23、少EGFR的自身磷酸化作用，导致细胞生长停止、走向凋亡。体外实验证实，OSI-774对乳腺癌、NSCLC、卵巢癌和头颈部癌有效。目前已有OSI-774联合放/化疗治疗恶性肿瘤的临床研究。C-225（Cetuximab）-1C-225是免疫球蛋白IgG1的人源化嵌合单抗，通过阻断EGF和TGF-a与EGFR结合抑制肿瘤生长，主要用于大肠癌和头颈部癌，近期日本用于胃癌。有报告121例CPT-11/5-FU治疗失败的大肠癌，EGFR阳性率72%，应用C-225250mg/m2/w+CPT-11RR48%。MD.Anderson报告96例头颈部癌先用PDD/Taxol或PDD/5-FU治疗，然后对NC

24、或PD病人加用C-225联合化疗。结果：41例NC病人中，又有10例（24%）有效，25例（61%）NC；22例PD病人中有5例（23%）PR，6例（22%）NC。C-225-2 治疗40例胰腺癌，与应用健择的对照组相比，1年存活率32.5%:18%；63例头颈部癌,RR23%。EGFR-TK拮抗剂Glivec(STI-571)已知酪氨酸激酶（TK）的高活性可促进慢性粒细胞性白血病癌基因的恶性转化，C-kit酪氨酸激酶的高活性与胃肠间质瘤（GIST）有关。有研究Glivec300mg/d/po治疗CML临床血液学CR98%，观察5个月，细胞遗传学缓解率53%。Glivec400mg/d/po治

25、疗不能手术的晚期GIST35例，PR54%，NC34%（GIST对放/化疗抗拒）。46例恶性GIST临床分析（作者等，2002）胃肠道间质瘤（Gastrointestinal Stromal Tumor,GIST）一词于1983年由Mazu等提出，与常见的上皮来源胃肠道肿瘤的生物学行为相比有较大差别。目前关于恶性胃肠道间质瘤（恶性GIST）的报告较少，我们报告46例恶性GIST的临床特征，并且与21例良性GIST比较。46例恶性GIST临床表现-1 患者出现症状到就诊时间为3天2年，中位时间1个月。发病时主要的症状和体征主要有腹痛 25例（56.1%）、腹部肿块 17例(36.9%)、贫血 1

26、5例(32.6%)、黑便12例（26.1%）。其他症状有腹胀（6例）、乏力（3例）、进食困难（3例）、恶心呕吐（3例）、厌食（2例）、便秘（2例）、腹泻（1例）、腹水（1例）等。21例良性GIST出现症状到就诊中位时间1个月（7天2年），主要症状为腹痛（7例，33.3%）,1例黑便，无贫血者。67例GIST中仅1例白细胞减少，1例肌酐升高，其他所有患者的肝肾功能、心电图均在正常范围。中位KPS评分90分。46例恶性GIST临床表现-2 46例患者中有21例出现转移或复发，17例不能根治性手术切除，9例接受含DDP/EPI/DTIC/IFO的局部化疗或全身化疗，仅2例部分缓解。GIST免疫组化检

27、测结果比较-研究例数CD34+SMA+NSE+S-100+Vimentin+Desmin+-Miettimen5070%2030%-10%-5%赵氏16264%47%61%19%100%-本组6783.3%16.7%100%62.5%100%12.5%-GIST临床表现-3 有作者把125例GIST分为4组观察预后。第1组为肌源性肿瘤；第2组为神经源性肿瘤；第3组是c-kit阴性的GIST,第4组为c-kit阳性的GIST。与另外3组相比，第4组c-kit阳性的GIST病人肿瘤较大，易侵犯周围结构，具有侵袭性特征，组织学检查发现肿瘤坏死率高，易出血。C-kit阳性组病人无论无病生存时间、总的生

28、存情况均明显差于另外三组。加拿大学者报告50例原发于小肠的恶性GIST，其中局限性病变11例，局部晚期（侵犯邻近器官和腹腔）24例，穿孔4例，多原发病变2例，远处转移9例。所有病人均经手术治疗，其中可完全切除者占70%；有43%的病人在术后2年内局部复发；有59%的病人在术后2年内发生远处转移。病变可完全切除者，5年生存率42%；不能完全切除者，5年生存率仅8%。34例病人死于复发。经多变量分析表明，早期病变和完全根治性切除的GIST病人可望获得较长时间生存。恶性肿瘤的侵袭、转移过程原发肿瘤增殖肿瘤血管新生消化基底膜肿瘤细胞穿入血管或淋巴管，形成瘤栓并转移到远端器官穿出血管并形成微小转移灶肿瘤

29、血管新生转移灶增殖Antiangiogenesis1971年，FalkmanJ首先注意到肿瘤生长依赖血管生成，没有血管，超过12mm3的肿瘤就不能生长，随后发现同样见于肿瘤转移。动物实验发现抗血管生成可是肿瘤生长缓慢。由于成人对血管生成的需求较少，因而治疗耐受较好。肿瘤细胞具有遗传不稳定性、异源性、高度突变性，很容易对化疗抗拒；相反，血管内皮细胞遗传稳定、均匀、低突变性，抗血管生成直接对准肿瘤的内皮细胞，很少有药物抗拒现象。血管生成抑制剂分类 中和抗体抑制内皮细胞生长、迁移、管道形成 bFGF抗体TNP-470 VEGF抗体喹啉 血管生成素对抗剂三苯氧胺 Suramin及其类似物青霉胺 抑制毛

30、细血管基底膜反应停 活细胞外基层转化干扰素、IL-12、维甲酸、VitD 抗整合素a其他 基膜金属蛋白酶抑制剂NO合成酶抑制剂 二甲胺四环素Fes抑制剂 PAI-1TNP-470 1992年开始用于HIV病人，1070mg/m2.qod治疗38例HIV-KS,18例PR 治疗宫颈鳞癌，曾有肝、肺转移者获CR 治疗肾细胞癌，25235mg/m2.qw 剂量限制性毒性为神经毒性，表现为头晕、共济失调。已有TNP-470联合Taxol治疗实体瘤试验Thalidomide 治疗高度恶性神经胶质瘤，MR持续7个月，不良反应为药疹 治疗前列腺癌，可见PSA持续下降3个月 治疗实体瘤疗效与血、尿VEGF水平

31、有关 已有2001000mg/d治疗转移性乳腺癌的II期试验 16例早期多发性骨髓瘤200800mg/d，6例PR，5例MR，3例NC，2例PD。15例乏力，15例便秘，7例皮疹，13例轻度感觉异常。Gp-100 1998年Rosenberg报告，gp-100联合IL-2颗调节HLA-A2复合物，对GP-100阳性肿瘤具有免疫调节作用，与高剂量IL-2联合应用治疗黑色素瘤RR42%。Boston细胞因子研究组2001报告，42例HLA-A2+黑色素瘤gp-100联合IL-260万U/kg.q8hX14次，RR10.2%,TTP3个月。该作者认为gp-100未能提高IL-2活性。抗肿瘤血管生成药

32、物临床研究-1血管生成是指在已形成血管的基础上形成新的血管的过程，是肿瘤维持生长和发生转移的必要前提。在肿瘤生长的早期，肿瘤细胞可以通过扩散作用从细胞间隙或的氧气和营养；当肿瘤增大到12cm3时，扩散作用已经不能提供足够的氧气和营养来满足其继续增长和分裂的需要，肿瘤内部形成的缺氧状态，作为一种信号启动了肿瘤细胞内血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子（bFGF)等血管生成正调控因子的表达。抑制肿瘤血管生成，就可切断肿瘤生长所需营养和氧气，切断肿瘤转移的重要通路，是肿瘤细胞处于静止期，在联合其他手段彻底治愈肿瘤。这就是抗肿瘤血管生成的理论基础。抗肿瘤血管生成药物临床研究-2临床应用的几

33、个问题：1.不具备剂量依赖性，但是疗效常见于治疗数月后；2.具有累积毒性：出/凝血异常，加重老年人心血管病，影响伤口愈合和成年女性卵泡发育和正常月经；3.肿瘤负荷不宜过大，应先经手术或放化疗等降低肿瘤负荷；4.可作为正规治疗的辅助治疗，特别适用于肿瘤已控制但易复发者的维持治疗；可联合放化疗；也可作为高危病人的化学预防。肿瘤导向治疗1.通过药物分子特殊的功能集团如羟基、巯基、氨基等将化疗药物与单抗或其他载体相连接，目的为提高药物的靶向性；2.免疫毒素与肿瘤细胞膜上的分子结合,进入肿瘤细胞溶酶体内,抑制蛋白合成,使肿瘤细胞死亡;3.放射性核素标记的单抗;4.酶前体药物;5.细胞信号传导药物;6.基

34、因药物。AntisenseOligonucleotide 2001ASCO1325ISIS2503选择性地引起H-RASmRNA降解，抑制K-RAS突变。24例NSCLC6mg/kg/d.无RR。TTP3个月。作者认为，ISIS2503可能延长某些病人的TTP.2001ASCO171ISIS35212mg/kg/d.civX28.治疗转移性乳腺癌15例，无RR。作者认为应用ISIS治疗乳腺癌无意义。NewlyApprovedClinicalTrial1.ECOGAphaseI/IItrialofHerceptinandIressainpatientswithmetastaticbreastca

35、ncerthatoverexpressesHER2/neu.2.ACOSOGAphaseIIstudyofadjuvantGleevectherapycompleteresectioninpatientswithhighriskprimaryGIST.3.ECOGPhaseIIItrialofbevacizumab(VEFG),oxaliplatin,5-FUandCFvsoxaliplatin,5-FUandCFvsbevacizumabaloneinpreviouslytreatedpatientswithadvancedcolorectalcancer.4.MD.AndersonCanc

36、erCenterAphaseItrialofSU6668inpatientswithincurablesolidtumors.恶性黑色素瘤1 早期病变根治切除术，切缘最小1cm;肿瘤4mm者建议切缘23cm可提高局部控制率，但是否延长生存不肯定；根治术后辅助放疗适应症：较多淋巴结受侵；包膜外侵犯；术中肿瘤细胞污染；术后复发特别是脑、骨及皮下转移。常规化疗（如联合DTIC、CCNU、DDP)等治疗复发或转移的晚期患者近期RR4050%，同放疗一样，二者较少能延长存活。恶性黑色素瘤2 目前认为经过12个月高剂量的IFN-a作为高危患者的根治术后辅助治疗，可提高存活，常用剂量为36MIU.sc.ti

37、w.高剂量IL-2治疗转移性黑色素瘤RR15%20%,CR6%.CR者69%无病存活超过5年。单用生物治疗总有效率不高，长期使用昂贵的药费也不适合中国国情。恶性黑色素瘤3 Lancet2000.报告法国黑色素瘤协作组的结果-499例患者肿瘤厚度1.5mm,临床检测无转移，应用IFN-a-2a3MIU.sc.tiw.共18个月，随诊5年。3年复发率：IFN组32%;对照组44%。恶性黑色素瘤4RR(%)tochemotherapyAloneorBiochemotherapy-CRPRRR-CVDalone43640AlernatingBIO/CVD02424SeqentialBIO/CVD213

38、758ConcurrentBIO/CVD214162-(LeghaSS:SemininOncol.1997)恶性黑色素瘤5DDP20mg/m2/dX4dVLB1.5mg/m2/dX4dDTIC800mg/m2/dX4dIFN-a5MIU/m2/dX5dscIL-29MIU/m2/dX5dcivLeghaSS:SemininOncol.1997恶性黑色素瘤6DDP20mg/m2/divgttd14VLB1.5mg/m2/divgttd14DTIC250mg/m2/divgttd14IFN-a36MIU/dsctiwIL-224MIU/dimd58,d1216q21dX34cycles（作者修改）

39、恶性黑色素瘤不同疗法的生存情况-1-治疗手段例数MST3年（%）-手术+生物/生物化疗572年8个月36.8手术+放/化疗481年8个月12.5-P0.050.05-晚期黑色素瘤患者不同疗法的生存情况-2-治疗手段例数MST-手术+生物化疗242年4个月手术+放/化疗141年6个月-P 0.05-(作者等：中华中瘤杂志.2000)恶性黑色素瘤9 TAK(肿瘤抗原激活的杀伤细胞）；肿瘤瘤苗；IL-12具有抗肿瘤活性，可增加化疗药物疗效，降低度性；化疗诱导的恶性黑色素瘤细胞凋亡具有P53依赖性；基因治疗肾癌1 外科根治性手术仍是唯一有效治疗手段;25%57%的患者确诊时已有转移,常见转移部位肺、淋

40、巴结和骨；晚期或复发患者联合放/化疗，疗效不理想；单用激素、内分泌治疗的疗效有限。肾癌2 IFN-aRR15%IL-2RR15%联合IFN-a/IL-2无论RR或MST均优于单用其中之一；5-FU0.75/m2/divgttd15IFN-a2MIU/m2/dscd15Q28X3RR33%肾癌3IFN-a4MIU/m2/dsctiwIL-22MIU/m2/divgttd155-FU600mg/m2/divgttd15Q28X3RR47%(M.D.Anderson)近年来推荐门诊病人IFN-a/IL-2sc,5-FUciv肾癌肺转移可试用IL-2雾化吸入IL-21836MIU/d+5%GS+2%人

41、血清白蛋白每日45次，直至完全缓解或病情进展。肾癌-41.已知IFN-a治疗肾癌RR10%20%,低剂量时RR10%;VLBRR10%.2.178例术后转移的肾癌,91例单用IFN-a18MIU.tiwX2月;87例应用IFN-a同时应用VLB0.1mg/kg.ivgtt.q3w3.结果:RR单用IFN-a组11%;IFN-a+VLB组24%.4.常见副作用:流感样症状95%,疲劳70%,胃肠道功能紊乱68%.5.结论:中剂量IFN-a联合低剂量VLB治疗肾癌可明显提高疗效.恶性淋巴瘤-1CHOP方案（CTX/ADM/VCR/PDN)联合IFN-a已经成为治疗低度恶性淋巴瘤的标准治疗方案，北京

42、公费医疗和大病统筹批准IFN-a用于低度恶性淋巴瘤；CHOP-I:CTX600mg/m2iv.d1;ADM50mg/M2iv.d1;VCR1.4mg/m2iv.d1,8;PDN100mg/m2po.d15;IFN-a6MIUsc.d22,23,24,25,26)恶性淋巴瘤-2NHL既往应用CHOP方案治愈率30%.1993年Fisher比较SWOG和ECOG1120例NHL病人分别应用CHOP,M-BACOD,ProMACE/Cytabom和MACOP-B四个化疗方案。结果4组病人的预后相同,但是CHOP方案组的死亡率最低,仅1%。因此,CHOP方案成为治疗中晚期NHL的标准化疗方案。CHOP

43、与CHOP-I治疗NHL（CSCO9805）-CHOPCHOP-I-No5157IIIBIVBCR23(45.1%)29(60.4%)p=0.05PR20(39.2%)11(35.4%)NC5(9.8%)1(2.1%)PD3(5.9%)0RR84.1%95.8%不良反应85.7%94.8%复发10(37.8%)10(27.8%)随诊28个月MST15月24月总生存率62.2%72.2%P=0.03-美洛华治疗B细胞淋巴瘤II期临床验证（孙燕等，1999）1.31例病理组织证实为CD20阳性的B细胞NHL，6个月内未化疗过。2.美洛华375mg/m2/ivgtt/qwX43.结果：CR3例，PR

44、10例，NC12例，RR43%4.影响疗效的因素有：临床分期，肿瘤大小和一般状况乳腺癌 Herceptin联合化疗（紫杉醇、环磷酰胺/阿霉素等）可增加晚期耐药肿瘤细胞对化疗的敏感性从而提高疗效，改善存活；主要不良反应为发热、寒战、恶心、咳嗽和皮疹等。干细胞移植下大剂量化疗作为乳腺癌的辅助化疗未能证明有更优疗效 Irresa联合Herceptin对Her-2neu（+）者可取得更好疗效。胃肠道恶性肿瘤 IFN-a/CF/5-FU用于晚期大肠癌；OK-432/MMC/5-FU作为胃癌根治术后的免疫化学外科治疗；香菇多糖联合化疗用于晚期胃肠道癌；非小细胞肺癌 术后应用生物治疗（IFN-a,IL-2等

45、）可改善I、II期NSCLC根治术后生存（有报告124例I期NSCLC术后加生物治疗的1，2，3年生存率分别为97%,93.9%,90.3%,明显优于手术和手术加化疗组93.5%,78.1%,76.2%,P=0.03)；胸腺肽等联合化疗可提高晚期NSCLC患者的生活质量；OSI-774每日口服对含铂类化疗方案失败者有明显抗肿瘤活性，而且耐受良好。膀胱癌 BCG120mg+NS50ml,经导管注入膀胱，每周1次，连续6次，以后每2周1次，连用6次。治疗复发或不能手术切除者RR70%；IFN-a501000MIU.膀胱内注入，每周1次，连用8周；IL-2618MIU.d15,膀胱内注入每月1次恶性

46、胸腹腔积液 IL-234MIU+NS腔内注入，每周1次；高聚金葡素 短小棒杆菌 BCG OK-432 疗效评价标准：CR为恶性积液消失维持4周以上；PR为治疗2次后积液不再增加持续4周以上，达不到上述标准为无效。晚期恶性肿瘤的生物治疗1.IL-22MIU.im.每周一、三、五、GM-CSF150ug.sc.每周二、四2.IFN-a3MIU.sc.每周一、三、五IL-22MIU.im.每周二、四、六、3.Ta11.6mg.scoriv.qd.d15IFN-a3MIU.sc.每周一、三、五G-CSF治疗门诊肿瘤病人化疗后的白细胞减少1表1不同原发肿瘤部位病人的中位白细胞计数（范围）G/L-原发肿瘤

47、治疗前治疗后有效率（%）-支气管肺癌2.3(1.22.9)5.5(2.821.4)92.3乳腺癌2.4(1.42.9)5.6(1.313.7)85.1胃肠道癌2.6(2.32.7)4.7(2.85.9)87.5其它1.8(1.52.8)6.2(3.913.9)87.5-p 0.050.05-(作者2002)G-CSF治疗门诊肿瘤病人化疗后的白细胞减少2表2不同化疗病人的中位白细胞计数（范围）G/L-治疗前治疗后有效率(%)-巩固化疗2.6(1.42.9)5.7(2.315.9)91.7姑息化疗2.3(1.22.9)5.6(1.321.4)82.8-p 0.050.05-G-CSF治疗门诊化疗病

48、人的白细胞减少3表3不同治疗病人白细胞计数（范围）G/L-治疗前治疗后有效率(%)-初治2.4(1.62.9)10.2(2.821.4)100放疗后2.6(1.52.8)4.0(3.26.2)66.6化疗后2.4(1.22.9)5.8(2.721.5)89.5放疗化疗后2.7(1.92.8)5.0(1.36.3)81.2-G-CSF治疗门诊化疗病人的白细胞减少4表4不同转移部位中位白细胞计数（范围）G/L-治疗前治疗后有效率(%)-肺转移2.7(1.62.9)8.3(4.531.5)100骨转移2.0(1.22.9)4.8(3.912.1)80淋巴结转移1.8(1.62.1)5.6(4.021

49、.4)100无转移2.5(1.82.9)5.1(2.315.9)94.7-G-CSF治疗门诊病人化疗后WBC减少5表5不同化疗方案患者的中位白细胞计数（G/L）-治疗前治疗后有效率(%)-EPI2.4(1.82.9)6.7(2.315.2)THP2.5(1.62.9)5.1(3.512.9)蒽环类ADM2.7(1.52.8)5.0(3.09.4)82.7HCPT2.5(2.12.7)4.7(2.815.9)TAXOL2.4(1.22.9)6.5(4.631.5)植物硷类NVB2.2(2.02.8)4.6(1.321.4)85其他2.5(1.82.7)5.8(3.78.4)-p0.05-G-CS

50、F治疗门诊病人化疗后白细胞减少6结论1.G-CSF100ugsc.X5天对不同门诊化疗的肿瘤病人均有较好的花费/效益比；2.升血治疗效果不佳的部分门诊病人,均为晚期复治者,必要时应预防性应用G-CSF;3.G-CSF主要不良反应为骨痛，可用芬必得等治疗或预防。流式细胞仪 通过检测单个细胞的可见光和荧光特性，对细胞进行分群。临床应用1.DNA倍型分析：DNA异倍体的肿瘤预后差；2.红细胞分析：阵发性夜间血红蛋白尿，急性白血病；3.白细胞分析：HIV感染的免疫监测（病变进展时，CD4+淋巴细胞减少），白血病，淋巴瘤分型；4.血小板分析外周血淋巴细胞亚型-细胞表面抗原淋巴细胞亚型正常值(X+/-s%