药物合成反应》第3章酰化反应.ppt

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1、ChapterThirdAcylationReaction第三章第三章 酰化反应酰化反应概 述1 1 定义：定义：有机物分子中 有机物分子中O O、N N、C C原子上导入酰基的反应 原子上导入酰基的反应2 2 分类：分类：根据接受酰基原子的不同可分为：根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化 氧酰化、氮酰化、碳酰化3 3 意义：药物本身有酰基；合成手段意义：药物本身有酰基；合成手段 2u u 常用的酰化试剂 常用的酰化试剂3酰化机理：加成 酰化机理：加成-消除机理 消除机理 L:加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性 加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：若 若L L的 的

2、电 电子 子效 效应 应是 是吸 吸电 电子 子的 的，不 不仅 仅有 有利 利于 于亲 亲核 核试 试剂 剂的 的进 进攻 攻，而 而且 且使 使中间体稳定；若是给电子的作用相反。中间体稳定；若是给电子的作用相反。4 在消除阶段 在消除阶段 反 反应 应是 是否 否易 易于 于进 进行 行主 主要 要取 取决 决于 于L L的 的离 离去 去倾 倾向 向。L L-碱 碱性 性越 越强 强，越 越不 不容 容易 易离 离去 去，CI CI-是 是很 很弱 弱的 的碱 碱，-OCOR OCOR的 的碱 碱性 性较 较强 强些，些，OH OH-、OR OR-是相当强的碱，是相当强的碱，NH NH2

3、 2-是更强的碱。是更强的碱。RCOCI RCOCI(RCO)(RCO)2 2O O RCOOH RCOOH、RCOOR RCOOR RCONH RCONH2 2 RCONR RCONR2 2 R:R R:R带吸电子基团 带吸电子基团 利于进行反应；利于进行反应；R R带给电子不利于反应 带给电子不利于反应 R R的 的体 体积 积若 若庞 庞大 大，则 则亲 亲核 核试 试剂 剂对 对羰 羰基 基的 的进 进攻 攻有 有位 位阻 阻，不 不利于反应进行 利于反应进行 5u u 酸碱催化 酸碱催化u u 碱 碱催 催化 化作 作用 用是 是可 可以 以使 使较 较弱 弱的 的亲 亲核 核试 试

4、剂 剂（被 被酰 酰化 化物 物）H-H-Nu Nu转 转化 化成 成亲核性较强的亲核试剂 亲核性较强的亲核试剂Nu-Nu-，从而加速反应。从而加速反应。u u 酸 酸催 催化 化的 的作 作用 用是 是它 它可 可以 以使 使羰 羰基 基质 质子 子化 化，转 转化 化成 成羰 羰基 基碳 碳上 上带 带有 有更 更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。u u 例：例：6第一节 氧原子的酰化反应 是一类形成羧酸酯的反应 是一类形成羧酸酯的反应 是羧酸的酯化反应 是羧酸的酯化反应 是羧酸衍生物的醇解反应 是羧酸衍生物的醇

5、解反应71)1)羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂提高收率提高收率:加快反应速率加快反应速率:(1)(1)提高温度提高温度(2)(2)催化剂催化剂(降低活化能降低活化能)(1)(1)增加反应物浓度 增加反应物浓度(2)(2)不断蒸出反应产物之一 不断蒸出反应产物之一(3)(3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水 添加脱水剂或分子筛除水。（无水 CuSO CuSO4 4，无水 无水AI AI2 2(SO(SO4 4)3 3，(CF(CF3 3CO)CO)2 2O O，DCC DCC。）。）一一 醇的氧酰化醇的氧酰化8醇的结构对酰化反应的影响 醇的结构对酰化反应的影响立体影响因素 立体影响因素:伯醇仲醇叔醇 伯

6、醇仲醇叔醇9催化剂(1)(1)质子酸催化法质子酸催化法:浓硫酸浓硫酸,氯化氢气体氯化氢气体,磺酸等磺酸等10(2)(2)LewisLewis酸催化法酸催化法:(:(AlClAlCl33,SnCl,SnCl44,FeCl,FeCl33,等等)(3)(3)酸性树脂酸性树脂(VesleyVesley)催化法催化法:采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法11例 例12(4)(4)DCC DCC二环己基碳二亚胺 二环己基碳二亚胺1314例：例：15（5 5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）16例：镇痛药盐酸呱替啶的合成 例：镇痛药盐酸

7、呱替啶的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成 例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成 172)2)羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂 酸催化机理：酸催化机理：碱催化机理：碱催化机理：18例：例：-酯交换完成某些特殊的合成 酯交换完成某些特殊的合成19例：局麻药丁卡因 例：局麻药丁卡因 20例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成 例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成 21例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成 例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成 22活性酯的应用 活性酯的应用 羧酸硫醇酯 羧酸硫醇酯 2324(2)(2)羧酸吡啶酯 羧酸吡啶酯25(3)(3)羧酸三硝基苯酯羧酸三硝基苯酯 26(4)(4)羧酸异

8、丙酯（适用于立体障碍大的羧酸）羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸）书上例子 书上例子2733）酸酐为酰化剂）酸酐为酰化剂 H H+催化 催化28 Lewis Lewis酸催化 酸催化 29 碱 碱催 催化 化:无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸剂 有机碱：吡啶，Et3N 30混合酸酐的应用 混合酸酐的应用 羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）31例 32羧酸-磺酸混合酸酐 羧酸-取代苯甲酸混合酸酐 33其它 34例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成 3544）酰氯为酰化剂）酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇)Lewis

9、Lewis酸催化 酸催化碱催化 碱催化 3644）酰氯为酰化剂）酰氯为酰化剂(酸酐酰氯均适于位阻较大的醇酸酐酰氯均适于位阻较大的醇)例 例 375)5)酰胺为酰化剂酰胺为酰化剂(活性酰胺活性酰胺)38396)6)乙烯酮为酰化剂乙烯酮为酰化剂(乙酰化乙酰化)对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法,制备方法：406)6)乙烯酮为酰化剂乙烯酮为酰化剂(乙酰化乙酰化)4142 二二.酚的氧酰化酚的氧酰化用强酰化剂 用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯 酰氯、酸酐、活性酯43 44-例45 例46第二节 氮原子上的酰化反应 比醇的反应更容易，应用更广 一、一、脂肪氨的脂肪氨的N-N-酰化酰

10、化471.羧酸为酰化剂 482.羧酸酯为酰化剂例 49例50 3.酸酐为酰化剂51如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺52 4.酰氯为酰化剂-例53二、芳胺 二、芳胺N-N-酰化 酰化54 55第三节 碳原子上的酰化反应 碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应 1.1.Friedel-Crafts(F-C)Friedel-Crafts(F-C)傅 傅-克酰化反应 克酰化反应 56F-C反应的影响因素(1)酰化剂的影响：酰卤酸酐羧酸、酯 57 5859(2）被酰化物的影响（电效应，立体效应）邻对位定位基对反应有利（给电子基团）有吸电子基（-NO2.-CN,-CF

11、3等）不发生反应有-NH2基 要 事 先 保 护,因 为,其 可 使 催 化 剂 失 去 活 性，变 为 再反应导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应 60-芳杂环-立体效应61（3）催化剂的影响（4）溶剂的影响 CCl4,CS2。惰性溶剂最好选用.62 在 在反 反应 应过 过程 程中 中取 取代 代基 基不 不会 会发 发生 生碳 碳骨 骨架 架重 重排 排,用 用直 直链 链的 的酰 酰化 化剂，总是得到直链的 剂，总是得到直链的RCO RCO连在芳环上的化合物。连在芳环上的化合物。此外酰化不同于烷基化的另一个特点是它是不可逆的 此外酰化不同于烷基化的另一个特点是它是不可逆的

12、 632 2 Hoesch Hoesch反应（间接酰化 反应（间接酰化)酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等Lewis酸的存在下，与腈作用，随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚64影响因素：要求电子云密度高，即苯环上一定要有2个供电子基（一元酚不反应）65最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）该反应与 该反应与Gattermann Gattermann-Koch-Koch反应不同的是，可用于酚或酚醚，也可用于吡 反应不同的是，可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物，但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的 咯、吲哚等杂环化合物，但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的条件下反应。有些甚至可以不

13、要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。条件下反应。有些甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。反应的中间产物 反应的中间产物(ArCH ArCH=NH NH HCl HCl)通常不经分离而直接加水使之转化成醛，通常不经分离而直接加水使之转化成醛，收率一般较好 收率一般较好。3.3.Gattermann Gattermann反应 反应(Hoesch Hoesch反应的特例 反应的特例)芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与HCN和HCl作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。6667机理 4.4.Vilsmelier Vilsmelier反应 反应用N-取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环

14、甲酰化的反应68影响因素：(1)被酰化物：芳环上带有一个供电子基即可(2)酰化剂(3)催化剂（活化剂）例 695.Reimer-5.Reimer-Tiemann Tiemann反应 反应芳 芳香 香族 族化 化合 合物 物在 在碱 碱溶 溶液 液中 中与 与氯 氯仿 仿作 作用 用，也 也能 能发 发生 生芳 芳环 环氢 氢被 被甲 甲酰基取代的反应，叫做 酰基取代的反应，叫做Reimer-Reimer-Tiemann Tiemann反应。反应。70-例71脂 肪 族 碳72二、烯烃的二、烯烃的C-C-酰化酰化7374751 1.活性亚甲基化合物的 活性亚甲基化合物的C-C-酰化 酰化三三.羰

15、基羰基位位C-C-酰化酰化7677-例：例：的制备 的制备782.2.酮及羧酸衍生物的 酮及羧酸衍生物的-C-C酰化 酰化（1）a.Claisen反应7980影响因素：i）ii)81iii)酯的结构的影响 不同酯之间的交叉缩合，产物复杂，只有两种酯之间一个不含-H,交叉酯缩合才有意义。常用的不含-H的酯是：HCOOC2H5、(COOC2H5)2、CO(OC2H5)2、ArCOOC2H5 8283例：苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中间体）的合成84（1）b.Dieckmann Dieckmann反应（分子内的 反应（分子内的Claisen Claisen反应）反应）85（2 2）酯与有 酯与有-C-C位氢的酮、腈的酰化 位氢的酮、腈的酰化 868788-3.3.烯胺的烯胺的C-C-酰化酰化烯胺的生成 烯胺的生成899091EndofChapter392引入永久性酰基。是合成许多药物时常用的反应（请记下）例1扑热息痛（对羟基乙酰苯胺）的合成（一种解热镇痛药），其制备经过乙酰基化反应93