抗精神病药物治疗进展.pdf
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1、抗精神病药物治疗进展精神分裂症药物治疗 30年代 胰岛素休克疗法(Sa kel,1933)药物痉挛疗法(卡地阿喳)(Med una,1935)携部分装捻,物泠寿 50年代 氯丙嗪治疗(Dela y 与Deniker,1952)开创精神分裂症药物治疗的新纪元 利血平治疗(Kline,1952)藉神分曩捻n物泠寿 60年代 吩嘎嗪类药物(二甲胺类、哌嗪类、哌咤类)硫杂葱类药物 丁酰苯类药物 苯甲酰胺类药物 长效制剂有效地控制急性症状,大约60-70%有效。减少精神分裂症复发/恶化。减少精神分裂症衰退促进病人重返社会,缩短住院时间院外维持治疗,实现社区康复,促进社区精神医学发展。改变专科医院管理,为
2、开放管理提供方便。改变社会对精神分裂症的态度。精神分裂症发病机制的生物胺学说中枢神经递质的研究精神药理学的创立与发展 对症治疗 有3040%病人疗效不佳 对阴性、认知、情感症状效果差 副反应多、少数严重致命 应用不方便 依从性差对阴性症状 无效社会心理/职业干预收效不大I无法在社交及取业活动中有效发挥功能L 沙 健典抗精神病药的局股性及其后果迟发性运动障碍,EPS 依从&差急性精神病性发作再次入院PPT文档演模板多受体时代(第二代、非典型、新型)Multi-Acting Receptor Ta rgeted Agents(MARTAs)多受体作用:奥氮平Ola nza pine(MARTs)氯
3、氮平 Cloza pine 奎硫平 Quetia pine 泽旦 平Zotepine5-HT-DA拮抗:利培酮Risperid one(SDAs)齐哌西酮 Zipra sid one舍廷多 Sertind ole选择性D2/D3拮抗:阿未舒必利多受体时代(MARTAs)提高疗效,作用谱广 安全性高,副反应少 有助于病人康复,回归社会 有助于提高病人生活质量 适于长期应用,巩固疗效,预防 复发 提高病人依从性 符合卫生经济学原则多受体时代(MARTAs)用于急性期治疗 控制阳性与阴性症状 改善认知功能 减少复发/住院 减少自杀/抑郁症状 减少锥体外系副反应 提高生活质量/功能发挥抗精神病药受体陋
4、滞作用与临床效应(一)受体 治疗作用D1 抑制TDD2 抗阳性症状、止吐D4 抗阳性症状al 镇静a 2 抗抑郁副作用EPS、泌乳低血压、性障碍性功能障碍抗精神病药受体阻滞作用与效应(二)受体5HTla5HTlb5HT25HT3HlMl治疗作用抗抑郁抗焦虑镇静抗躁狂抗阴性症状抗EPS 改善认知抑制呕吐 镇静抗焦虑抗E P S副作用体重增加(5 HT 2 c)过度镇静体重增加植物神经系统症状多巴胺假说原发性前额叶DA功能降低他继发性皮质下DA系统脱抑制、DA功能亢进“阻断DA的药物对精神分裂症有治疗作用,典型 抗精神病药主要阻断DA6典型抗精神病药对阴性症状不如阳性症状有效多巴胺通Substan
5、tia nigra/Nucleus 匕 iccumben:Hypothalamusf才.J Tegme nLomFigure 9-3 黑质纹状体通路一 中脑边缘通路-中脑皮质通路-结节漏斗通路一(阴性症状)多巴胺通路EPRsIncrease in negatiue symptomsRelief of psychosisNigrostriatal pathwayMesolimbic pathwayTuberoinfundibular pathway:3Figure 9-4Prolactin leuels rise药理作用weight gain edrowsiness inserteddizzin
6、essdrowsiness7,inserteddecreased blood pressure叫 insertedblurred uision 0constipationLAXATIVEinsertedFigure 10-2relief of psychosis9*65-HT2A受体 5-HT2A受体是非经典抗精神病药和抗抑郁药作 用位点-阴性症状与5-HT2A功能亢进可能有关-阻滞5-HT2A可以减少EPS-致幻剂LSD与5=HT2A有高度选择性结合-阻滞5.HT就可以增高5-HTia兴奋性,改善 抑郁及焦虑DA和5-HT假说之间的联系 5-HT2A拮抗剂能使DA神经元的电紧张兴奋性 恢复从
7、而改善阴性症状电5442A拮抗剂能使PCP诱发的DA功能紊乱恢 复,540式拮抗剂能使黑质纹状体DA释放轻度增 加减少EPS多印1/口?平衡拮抗作用特点是非典型抗精神 病药的标志PPT文档演模板 SDAs通过选择性阻断纹状体、前额叶5-HT2A阳性症状临床表现幻觉、妄想、言语紊乱、紧张症神经生化机制中脑一边缘通路D2受体功能亢进阳性症状典型与非典型药物 有效率50%70%无确切的证据说明:非典型药物的效果优 于典型药物 氯氮平:对阳性症状作用强大,可能与 阻带有关刘铁榜,2000阴性症状临床表现情感淡漠、言语贫乏、意志缺乏、社交 退缩神经生化机制 中脑一皮质通路Di受体功能低下 中枢5HT功能
8、不足 中枢兴奋性氨基酸功能不足 神经肽功能低下阴性症状一一典型药物药理作用 对中枢5HT影甚微 主要作用一抑制中脑一皮质通路DA活 动临床效应 对阴性症状缺乏疗效 可致继发性阴性证状药理作用 增加突触间隙5HT浓度,改善5HT功能 减轻对DA系统的抑制,改善中脑一皮质系 统DA功能临床效应 改善阴性症状 不引起继发性阴性症状认知功能障碍 轻度损害感知功能、延迟性记忆、比较命名 中度损害延迟性记忆、瞬时记忆广度、工作 记忆、注意力分散、视觉运动技巧。严重损害 连续学习、运动速度、言语流利、觉醒度、执行功能。弘M江法AM及相星*牛质,土安认知功能障碍一一药物作用典型抗精神病药物拮抗中脑一边缘通路D
9、2受体,使注意正常化,改善认知。阻断黑质一纹状体通路D2受体,抑制运动认知功能障碍一一药物作用非典型抗精神病药物阻断中脑一边缘通路D2受体,改善注意力。阻断中脑一皮质通路5HT2A受体,增进前额皮质。受体功能。阻断黑质一纹状体通路5-HT2A受体,增进纹状体 的D2受体功能。可改善选择性注意、操作性记忆和运动功能。Lieberma n,1999情感症状典型药物抗抑郁或预防自杀作用有限某些药物甚至诱发抑郁自杀率9%13%非典型药物有证据表明:氯氮平、奥氮平、利培酮具有心境稳定作用,可能 降低精神分裂症病人抑郁或自杀的发生率。Meltzer,2000安全性一锥体外系反应EPS典型药物EPS 常见较
10、重30%非典型药物EPS与安慰相似10%严重程度重度一氟奋乃静、氟哌咤醇、三氟拉嗪 中度一氯丙嗪、奋乃静轻度一利培酮、舒必利、甲硫达嗪几无一氯氮平、再普乐安全性一锥体外系反应TD典型药行TD 非典型药物TD发生率5%发生纺VI%再普乐 n=894 氟哌咤醇n=26120mg/日 247天20mg/日 203天TD1%TD5%两组差异具有显著性Ca sey,1997安全性一一过度镇静重度一氯氮平中度一氯丙嗪、甲硫达嗪轻度一再普乐几无一利培酮、奋乃静、舒必利、氟哌咤醇 过度镇静可导致社交退缩刘铁榜,2000安全性一抗胆碱能作用典型与非典型药物重度氯氮平中度氯丙嗪、甲硫达嗪轻度再普乐、奎硫平几无 利
11、培酮、舒必利、奋乃静、氟哌咤醇刘铁榜,2000安全性一一癫病发作典型与非典型药物氯氮平600mg/日 4.4%再普乐、利培酮、舍廷多与安慰剂相似Ca sey,1997安全性-低血压典型与非典型药物氯氮平、氯丙嗪、甲硫达嗪、泰尔登最易发生系叫受体阻滞作用Ca sey,1997安全性一一高催乳素血症重度舒必利中度利培酮、氯丙嗪 轻度氟哌嚏醇、奋乃静 几无氯氮平、再普乐 漏斗结节系统D2受体阻滞安全性一一高催乳素症一性功能障碍 性欲减退、勃起障碍、性高潮障碍、阳痿。一生殖功能障碍 不排卵、月经紊乱、生育能力低下、雌激素减少、睾酮减少。一性腺功能减退骨骼矿物质丢失、心血管内皮损害、行为功能障碍、抑郁、
12、记忆障碍、精神症状。一乳腺改变 泌乳、乳腺肿大、催乳素敏感的发多巴胺受体部分激动剂的药理学特征多巴胺受体部分激动剂的代表药物阿立哌喳(a ripipra zole)对D2和5-HTa受体部分激动效应的 证据,来自于离体受体研究和动物模型研究。Sema b国等动物模型研究显示了阿立哌喳在利血平 诱导的多巴胺功能低下和安非他明导致的多巴胺 功能亢进,两种动物模型中分别能起激动和拮抗 作用,可使纹状体多巴胺含量增高或降低。提示在高多巴胺活性模型中阿立哌喳具有功能性拮抗作用,而在低多巴胺活性模型中阿立哌喳显示出对D2自受体的激动作用。阿立哌喳显著的抗精神病作用是出自它 的药物学特性。目前研究表明,阿立
13、哌喳的 作用机制不同于经典和非经典抗精神病药,它具有D2和5-HT1A受体双重部分激动作用,其作用特点,存在完全激动剂时,与受体结 合削弱完全激动剂引起的效应,产生功能性 拮抗作用;在缺乏完全激动剂时,部分激动 剂与受体结合,产生功能性激动剂的作用。在D2受体,口2受体部分激动剂对中脑边 缘通路,可产生功能性拮抗作用,能有效的 改善因D2过度活动引起的阳性症状;对中脑 皮层通路,可产生功能性激动作用,可改善 因D2功能低下所引起的阴性症状、认知缺陷;对黑质纹状体通路,部分激动剂不像拮抗 剂一样,完全阻断黑质纹状体通路,很少引 起EPS;对结节漏斗通路,因其不是完全阻断 结节漏斗通路多巴胺的活动
14、,很少引起催乳在5-HT受体,对5-HTia受体的激动和拮 抗研究提示,部分激动剂可以同时激活突触 前受体和阻断突触后受体。激活突触后受体 可以引起遗忘、焦虑和睡眠障碍。而对这些 受体的完全拮抗作用,可以减弱由于突触前 受体激活产生的认知和情绪改善,即产生抗 焦虑、抗激越和抗抑郁效果。药物对锥体外系的影响,Nord strom研究证实,经典抗精神 病药在纹状体D2受体占有率在60%80%之间时治疗有效,EPS 发生时的占有率在80%左右。Yokoi均等应用正电子发射断层照 相术(PET)对15名健康男性进行研究,阿立哌哇的剂量为 2mg-d1,纹状体D2受体占有率在70%80%之间,当剂量增加
15、 到30mg&1时,壳核的受体占有率达到95%。即使高结合率时,也未见受试者有EPS发生,提示阿立哌喳具有独特的药理学特 征。对催乳素水平的影响,Hirose等在动物实验结果表明,阿 立哌喳能抑制多巴胺激动剂引起的垂体前叶催乳素水平升高。因此,巴胺部分激动剂很少引起高催乳素血症。多巴胺受体部分激动剂临床应用研究阿立哌喳作为第一个D2部分激动剂已在全球进行出期 临床试验,提示对精神分裂症阳性症状、阴性症状、认知 缺陷均有效叫PotkinB等对404例急性恶化精神分裂症和 分裂情感障碍,采用多中心、双盲对照研究,随机分为阿 立哌喳20mg-d-i组101例,30mg-d组101例,利培酮6 mgd
16、组99例,安慰剂103例。以PANSS、CGI评价疗效 o结果显示,阿立哌喳20 mg组、30 mg组、利培酮6mg组 治疗1周,PANSS总分和阳性症状评分疗效均优于安慰剂 o阿立哌喳组治疗第2周,阴性症状评分优于安慰剂。治 疗结束时,药物治疗组PANSS总分和CGI均明显优于安慰 剂。Pigott11等观察阿立哌喳对慢性精神分裂 症预防复发作用。采用多中心、随机、双盲对 照研究,共收集310例慢性精神分裂症稳定期 病人,分为阿立哌喳维持剂量15mg,d,组和 安慰剂对照组,随访26周结果阿立哌喳组复发 率为36%,而安慰剂组为56%,两组间具有显 著性差异。安全性和耐受性是多巴胺受体部分激
17、动剂的突出优势。PotkinB】报告404例应用阿立哌嘎、利培酮和安慰剂对照研究,评定EPS应用Simpson-Angus评定量表和Bernes静坐不能 量表,结果阿立哌座20mg-d-i组,30mg-d T组、利培酮 6mg-cP与安慰剂之间无显著性差异。异常不自主运动量表评 定利培酮发生率高于阿立哌座和安慰剂组,两组间有显著性差 异。三组药物组对体重增加的影响较小,平均在0.8kg1.5 kg之间。测定血清催乳素各种剂量的阿立哌哇与安慰剂相比无 显著性差异。而利培酮6mg-d-组47.9ng/ml与安慰剂组 0.lng/ml有显著性差异。心电图QTc各组均未发生有临床意 义的改变。阿立哌哇
18、治疗不良反应为头痛、恶心、呕吐、失眠 或困倦,发生在治疗的第1周,一般不超过一周。抗精神病药的副反应*项 目Quetia pine 中枢神经系统典型的抗精神病药 氯氮平利培酮 奥氮平 Sertind oleEPS+0F+n0 00迟发性运动障碍 H b+0+(?)+0+?抽搐/震颤0+0000镇静d-F+0+0HF+其他神经安定剂恶性综合征+?心血管反应cd-F+0卜+肝脏转氨酶增高+0-卜0卜0F抗胆碱能/抗组胺反应+00-卜00F+粒细胞减少症0+00 00催乳素增高+00F+0 00性欲减退+000+0体重增加+*EPS:维体外系症状;0=没有或与发慰剂比较无显著差异,+=轻度,+=中度
19、+=重度,?=资料不足 a:与剂量有关,6毫克/日b:与安慰剂比较无显著差异c:体位性低血压和QT间歇期延长出正常范围内与剂量有关的增加 Hega rty等(1994)对18951992年的320篇有关精神分裂症结 局文献的会萃分析显示,在5.18万例患者中,只有40.2%结局 较好。结局较好者的年代分布-1895-1925:27.6%=19261958?34.9%-19581985*48.5%Hega rty et a l(1994):Am J Psychia try 151:1409首发精神分裂症的复发风险首发精神分裂症(104例)的5年累积复发率为81.9%中断抗精神病药物治疗使复发风险
20、增加近5倍(风险比为4.89)乳3雷福6.2柞期珊殿不”m _ _ _ _ _100-80-60-4020-04 剑瓯 花)4.7年.1年 63 D.Robinson et al.Arch Gen Psychiatry 1999;56:241-247急性期:急性治疗,2周内达有效剂量,直到症状控制,一般至少6-8周恢复期:巩固治疗,仍继续应用有效剂量4-6 月稳定期:维持治疗,维持剂量通常比有效剂,量低药量46周46月稳定期 第二代抗精神病药(奎硫平,氯氮平 除外)传统抗精神病 药1k_巩固治疗巩固治疗(继续治疗)用于急性症状控制后的恢复期勤采用原有效剂量继续治疗包 复发多在急性期治疗后的6个
21、月左右,巩固治疗时间应尽量跨 过这一阶段-以往资料多提出6-8周或1-2月-APA(1997)至少6个月=建议至少4-6个月 Ben等(1981)提出,维持治疗的时间因人而 异-急性发病、症状持续时间短暂(不足三个月)、经及时系统 治疗后症状迅速缓解无波动者,612个月左右-首次发病后应维持23年h=第二次发病者应维持5隼=3次或3次以上者或经各种治疗症状始终不能完全消除者应考虑终身绐特冷疗美国综合精神病学教科书第7版的提法-首次发作者药物维持1-2年-多次发作者药物维持至少5年-具有自杀、暴力或攻击行为者药物维持更长-急性期后的头36月更易于复发,应充分巩固治疗-巩固治疗完成后的减量,应采用
22、每6个月减低大约 20%剂量的方式,直到达到最低有效维持剂量预防复发的疗效长期症状的控制对认知损害的疗效 励生活质量的改善 药物治疗的依从性 长期的耐受性比传统药物及其长效制剂有更好的预防复发作用命副作用少、服药方便、依从性好一氯氮平、奥氮平有过度镇静、体重增加、糖尿病=利培酮有EPS和催乳素升高新一代药物目前无长效制剂=利培酮长效制剂将在2004年上市新一代抗精神病药是维持治疗的较好选择-副作用少,尤其EPS少-对阴性症状更有效,生活质量提高-复发率低巩固和维持治疗应做到时间延长、剂量充 分电需探索预防复发的药物最佳剂量勤需建立药物和心理社会干预的最佳结合方抑郁症药物治疗的现状也述自20世纪
23、50年代,单胺氧化酶抑制剂(MAO1)和三环类抗抑郁剂(TCA)用于治疗抑郁症取 得疗效,开辟了抑郁症药物治疗新时代。此后,因MAOI类药物严重毒副反应,逐渐被 TCA取代。从50年代到80年代,TCA在世界范围内 已成为治疗抑郁症的首选药物,被称为第一代抗 抑郁药物,(又称为经典、典型、传统药物)。80年代以来,5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)及其它新型药物用于临床,其疗效与TCA相似,副反应明J品E减少,安全性高,应用方便,形成第二代抗抑郁药物(又称为非典型、新型药物)。目前TCA、SSRI及其它新型药物已成为当今治疗抑郁症的主要药物。抑郁症药物治疗(一)急性期治疗:抑郁症急性期治疗的
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