2023非小细胞肺癌软脑膜转移的诊断和治疗（全文）.docx

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1、2023非小细胞肺癌软脑膜转移的诊断和治疗(全文)摘要软脑膜转移(LM)是非小细胞肺癌(NSCLC)的罕见并发症，死亡率高。一旦 肿瘤细胞扩散到脑脊液(CSF)间隙,就会发生LM。患者可能会出现失明、 瘫痪和精神障碍，严重影响他们的生活质量。提高LM的诊断和治疗效果 的需求显然没有得到满足。为了更好地解决这一问题，阐明LM的潜在机 制是很有帮助的。临床表现、磁共振成像和脑脊液活检是诊断非小细胞肺 癌合并脑膜瘤的关键。脑脊液细胞学检查是不够的，应结合液体生物学。 放射治疗、鞘内治疗、靶向治疗和免疫治疗的应用为LM患者提供了更多 的选择。每种治疗方法都有特定的疗效水平，可以单独或联合用于个别患 者

2、。放射治疗的新技术，鞘内治疗中的药物重新定位，以及TKIs中更高 的脑脊液通透性，为LM的治疗带来了新的突破。本综述着重于阐明LM 潜在机制，讨论主要的临床挑战，并总结近年来LM的诊断和治疗进展。 未来的研究对于提高诊断效率、优化治疗和改善患者预后至关重要。引言软脑膜转移是晚期肿瘤的一种麻烦而严重的并发症。LM是由肿瘤细胞以 各种方式转移到软脑膜、蛛网膜、蛛网膜下腔和其他脑脊液(CSF)间隙所致。乳腺癌、肺癌和黑色素瘤患者比其他实体恶性肿瘤患者更有可能发展为OS为5.5月。另一项II期临床研究建议IP剂量为50毫克 (ChiCTRI 800016615)o临床有效率为84.6% ,高于常规鞘内

3、注射药物的 有效率(53-79%)。OS为9.0个月，高于之前报道的IP剂量为10 mg的 3.8个月。大多数入组的患者在奥希替尼治疗期间发展为进展性LM，培美曲塞在治疗失败的非小细胞肺癌合并LM患者中仍然有效。值得注意的是, 基于IP的联合治疗具有显著的疗效，在NSCLC LM患者中，PFS延长至 9.6个月,且安全性可控。IP和酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的联合应用报告 了具有EGFR突变或ALK重排的非小细胞肺癌LM患者的毒性降低、OS 延长(20个月)和生活质量提高。尽管培美曲塞在NCT03101579和 ChiCTRI 800016615中的使用剂量较低，但仍出现骨髓抑制。因此，维

4、生素B12和叶酸需要在IP开始时补充。所有这些发现证明培美曲塞是一 种安全有效的全新IT制剂。此外，合理的联合方案被证明是一种有用的治 疗选择，特别是对于预后特征较差的LM患者。然而，IP的推荐剂量和频 率尚未确定。脑脊液中的血管内皮生长因子水平较高，且与生存时间呈负相关。贝伐单 抗是一种抗血管内皮生长因子的单抗，通常用于治疗包括肺癌在内的各种 转移性恶性肿瘤。临床前研究表明，贝伐单抗延长了黑色素瘤脑膜转移小 鼠的生存时间。一项研究显示，在乳腺癌LM患者中，贝伐单抗和化疗的 中枢神经系统反应率为60%o我们认为抗血管生成治疗对LM患者是必要 的。还需要更多的研究来证实鞘内注射贝伐单抗的有效性和

5、生存能力。基 于IT的免疫疗法的研究也在进行中。在2020年,Huppert等人报告了 两名黑色素瘤LM患者接受了纳武单抗的IT治疗，两人都显示出疗效,没 有显著的不良反应。MD Anderson癌症中心正在进行一项I/Ib期试验 (NCT03025256),对转移性黑色素瘤LM患者同时进行鞘内(IT )和静脉 (IV )注射纳武单抗治疗。同时，初步结果显示，同时使用IT和IV纳武单抗是安全和耐受性良好的，没有意外的全身或神经毒性。虽然这些潜在 的IT方案还没有在非小细胞肺癌中被探索，但考虑到这些药物在肺癌中的 广泛使用我们预计未来会有更多的研究来验证这些IT方案在NSCLC LM 中的临床价

6、值。分子靶向治疗：携带癌基因驱动突变的患者更容易发生脑膜转移，尤其是携带表皮生长因 子受体突变的患者(9.4%vs1.7% ; p0.001)o带有EGFR突变的非小细胞 肺癌患者有9-10%的概率发展为LM。Flippot等人回顾发现，再次接受 TKI的LM患者(n = 50)的OS为7.6个月，而未接受TKI的患者(n=37)的 OS为4.2个月60。60%的TKI再接触患者获得了临床益处。脑脊液中 的低药物浓度限制了 TKIs的颅内抗肿瘤作用，同时保持了中枢神经系统 转移的敏感突变。EGFR突变:在一项回顾分析中,Wu等人报告了携带L858R的患者可能比携带19del 的患者患LM的风险

7、更高(10.7%比3.4% , P=0.006)o确诊后接受EGFR-TKIs治疗的患者的OS较未接受治疗的患者长(9.5m比1.7m , P0.001)o表3列出了使用EGFR-TKIs进行的不同研究。在II期前瞻性研究中，每天服用150毫克厄洛替尼的21名非小细胞肺癌 患者的细胞学清除率为30%o中位LM进展时间为2.2个月，OS为3.4 个月。此外，Lee等人报道接受厄洛替尼的LM患者的细胞学转换率高于 吉非替尼(64.3%比9.1%, P=0.012)63o接受厄洛替尼治疗的患者比接 受吉非替尼治疗的患者有更长的OS(9.5m比4.4m , P=0.960),尽管生 存分析没有统计学意

8、义。厄洛替尼在CSF中的浓度和渗透率高于吉非替尼 (P=0.0008 ; 2.770.45%vs1.130.36% , P 10毫升)，脑脊液的快速处理和第二次腰椎穿刺术可 以提高检测率。如果第一次腰椎穿刺术是阴性的，第二次可以增加高达80% 的敏感度。据报道，通过肿瘤标志物-免疫染色荧光原位杂交，肺癌脑脊液 中肿瘤细胞的检测和观察得到了改进。为了提高脑脊液活检的特异度和敏感性，已将多种检测方法应用于脑脊液 活检。上皮细胞黏附分子(EpCAM)在包括NSCLC在内的上皮性肿瘤中均 有表达。在MRI不确定的LM的诊断中，基于EpCAM的流式细胞术优 于脑脊液细胞学。CellSearch平台是一种

9、基于EpCAM的稀有细胞捕获技 术的方法，已被用于识别脑脊液中的CTCs ,以诊断上皮性恶性肿瘤中的 LM。CellSearch平台是一种免疫磁性富集技术，它使用附着在磁珠上的 EpCAM抗体来捕获表达EpCAM的上皮细胞，这些细胞缺乏CD45表达 和细胞角蛋白阳性，从而能够对脑脊液中数量有限的肿瘤细胞进行定量评 估。通过CellSearch平台对CTCs进行分析以诊断21 CSF-CTC/mL的临 界值，似乎很有希望。据报道,首次腰椎穿刺术检测CTCs的敏感性高于 细胞学(78-100%vs44-67%),其特异性在84%-100%之间。另一方面， TargetSelectorTM(TS)细

10、胞富集和提取微流控平台是一种新的技术，已被 证明可以捕获和检测外周血中的CTCs ,而不依赖于上皮表面标志物的表 达,如EpCAMo Wooster发现TS是检测脑脊液CTCs的可行平台,并 有可能被用作LM诊断工具。鉴于本研究采用的样本量较小，有必要进行更大规模的研究来确定TS的敏感性和特异性。对脑脊液循环肿瘤DNA(CtDNA)的检测可以揭示LM独特的遗传特征， 提高检出率。与血浆相比，脑脊液中含有更多来源于中枢神经系统肿瘤的 ctDNA ,包括 EGFR、PTEN、ESR1、IDH1、ERBB2 和 FGFR2。脑脊液 ctDNA测序用于鉴定EGFR突变的非小细胞肺癌是一种用于诊断LM和

11、指 导治疗的方法。Fan报道了脑脊液和原发肿瘤中EGFR突变的90.9%的符 合率。值得注意的是，最常用的方法，包括PCR和靶向测序，可能无法涵 盖所有致癌基因突变。通过扩大基因数目，提高检测突变和拷贝数变化的 灵敏度，可以改进中枢神经系统肿瘤患者脑脊液ctDNA的检测。通过ELISA检测CSF中的VEGF对诊断LM具有较高的敏感性和特异性。用定量PCR检测C3mRNA ,和用免疫荧光法确认脑脊液中C3的表达也可以指导诊断。应该指出的是，C3在从腰椎获取的脑脊液中表达的频率 更高。此外，与非LM患者相比,LM患者的脑脊液中miR-7975、miR-7977 和miR-7641表达上调。三种mi

12、RNAs联合应用的诊断效果最好，敏感 性为94.10% ,特异性为83.33%。此外，脑脊液中癌胚抗原(CEA)水平可 以衡量LM的有效性，并监测随后的疾病进展。一项研究证实，在接受IT 治疗后,9名患者脑脊液中CEA降低。因此，加强脑脊液活检有助于诊断、 治疗和疗效评估。针对LM的主要治疗方法:放射疗法:脑脊液循环异常的LM患者可能会出现交通性脑积水、颅内压升高、颅神 经受累症状和危及生命的情况。对阻塞区域进行放射治疗可以纠正这些异 常，并为进一步治疗提供机会。全脑放射治疗(WBRT)主要用于结节性脑 膜疾病患者。一项回顾性研究分析了 125例非小细胞肺癌合并LM的患者, 发现接受WRBT的

13、患者并不具有生存优势(P=0.84)。此外，对于有EGFR 突变的LM患者，WBRT并没有从统计学上提高生存率。Jen的另一项回 顾性研究也报道了同样的结论(WBRT组与非WBRT组的OS分别为 11.4m 和 5.0m ,P=0.051),但 WBRT 组的 OS 是非 WBRT 组的两倍38。 相反,Liao报告说,WBRT治疗可以使OS受益(WBRT治疗组和非WBRT 治疗组的OS分别为10.9m和2.4m , P=0.002)o WBRT是延长生存期的 独立预测因子。颅髓照射(CSI)涉及对整个神经轴的辐射，包括整个大脑和脊柱。然而，由 于CSI的严重毒性(骨髓毒性、肠炎和粘膜炎)，C

14、SI很少被应用。两项回 顾研究报告了接受CSI治疗的LM患者的OS分别为3.4个月和4.4个月。 所有纳入的患者都经过精心挑选：临床表现轻微、年龄较小、全身肿瘤负 担有限或可控等。质子射线治疗等现代放射技术降低了治疗相关毒性的风 险。Yang等人进行了一项I期临床研究，招募了 24名接受质子CSI治疗 的LM患者(NSCLC n = 11)o他们的研究首次证明,质子CSI可以实现长 期的中枢神经系统益处，中位数CNS PFS为7个月QS为8个月。同时, 毒性也可以接受。先前的一项研究也证实，质子CSI可将急性胃肠道和血 液毒性降至最低。另一项正在进行的II期临床研究(NCT04343573)比

15、较 了质子CSI与部分光子放射治疗(包括WBRT和/或局部脊柱放射治疗)在 患有乳腺癌或非小细胞肺癌的LM患者中的疗效。随着更多的临床试验的 进行，质子CSI可能会为LM放射治疗创造一种新的治疗模式，具有可控 的毒性。鞘内治疗：鞘内治疗是治疗非结节型和非肿块型LM的主要方法。与静脉和口服给药 相比，鞘内注射有助于药物绕过脑屏障，从而在CSF中以低剂量获得较高 浓度。它通过两种方式进行：Ommaya囊和腰椎穿刺术。一项研究表明, 使用Ommaya囊的OS高于腰椎穿刺法(9.2m比4m ,P=0.0006)。然而， 由于存在导管相关并发症的风险和高昂的医疗费用，Ommaya囊并不经 常使用。最近的

16、研究报告称，腰椎鞘内插管已用于癌症患者的疼痛控制, 是一种潜在的安全的IT替代方案。表2显示了非小细胞肺癌合并LM患者的IT研究。最常用的IT药物是甲 氨蝶岭(MTX)、阿糖胞甘和硫替帕。MTX的剂量通常是每周两次，每次 10-15毫克，持续4-6周,然后在脑脊液细胞学转为阴性后每月进行维持 治疗。对于细胞学未清除但临床结果稳定或改善的患者，在转入维持性IT 之前,建议继续诱导IT 一个月。IT后神经毒性的发生需要警惕。脑白质 病变是IT MTX后的一种风险,特别是在联合放射治疗方案中。因此，IT MTX应在WBRT前2-3周给予。2016年，Wu报告了一项对非小细胞肺癌患者IT的综合分析，其

17、中包括 单独接受IT治疗(n = 37)或联合其他治疗方法，如WBRT、EGFR-TKIs和 全身化疗(n = 552)。重新评估的细胞学、临床和放射学疗效分别为 55%(n=49)、64%(n = 58)和53%(n = 32)。重新评估的从治疗开始的中位 OS为6.0个月。仅接受IT治疗的患者的临床缓解率为71 %79% ,其 OS长于接受多种治疗的患者(7.5m vs 3.05.0m)。相反，Pan等人报道 了 IT MTX联合受累野放射治疗(IFRT)(在同时治疗之前给予诱导IT)可以减 少神经症状，改善预后较差的患者的生活质量(QOL)。据报道，这种联合 治疗的总有效率为86.4%(

18、51/59),中位OS为6.5个月。已经进行临床研究以探索用于静脉治疗的药物的鞘内注射的疗效。培美曲 塞是治疗肺腺癌的一线化疗药物。静脉注射培美曲塞可有效控制中枢神经 系统转移的发生。Pan等人评估了鞘内注射培美曲塞(IP)对以前接受IT的 NSCLC LM患者的影响(NCT03101579)。在这项I期研究中，培美曲塞的 推荐剂量为10 mg每周12次，有效率和疾病控制率分别为31 %和54%。 OS为3.8个月，但与常规方案相比无明显优势。在这项前瞻性研究中， 所有病例都接受了脑脊液采集和药物浓度分析，结果显示每一次注射后脑 脊液样本有下降的趋势。这些结果证明了 IP的可行性。此外，他们还进行 了另一项试验，使用IP作为一线IT疗法，并结合IFRTO有效率为68% ,