：自身免疫性肝炎诊断和治疗指南.docx

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1、最新：自身免疫性肝炎诊断和治疗指南（完整版）摘要自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis , AIH ）患者的临床特点包括血 清氨基转移酶水平升高、高免疫球蛋白G血症、血清自身抗体阳性，肝组 织学上存在中重度界面性肝炎等。早期诊断和恰当治疗可显著改善AIH患 者的生存期和生活质量，减轻社会医疗负担。自身免疫性肝炎诊断和治 疗共识（2015）在规范我国AIH的诊断和治疗方面发挥了积极作用。 在此基础上，2021年底中华医学会肝病学分会组织有关专家结合最新进 展制定本部指南，旨在进一步提高我国AIH诊治水平。概述自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis , AIH

2、）的临床特点包括血 清氨基转移酶水平升高、高免疫球蛋白G血症、血清自身抗体阳性，肝组 织学上存在中重度界面性肝炎等。早期诊断和恰当治疗可显著改善AIH患 者的生存期和生活质量，减轻社会医疗负担。2015年由中华医学会肝病学分会、中华医学会消化病学分会和中华医 学会感染病学分会组织国内有关专家制订了我国首部自身免疫性肝炎诊 断和治疗共识（2015）,在规范我国AIH的诊断和治疗方面发挥了 积极作用。在此基础上，中华医学会肝病学分会组织有关专家结合国内外1 .一线治疗：对于未经治疗的AIH成人患者，若非肝硬化或急性重症 者，建议将泼尼松（龙）联合硫嘤瞟岭作为初始一线标准治疗方案，即泼 尼松（龙）用

3、于诱导缓解，AZA用于维持缓解。该方案可显著减少泼尼松 （龙）剂量及其不良反应。泼尼松（龙）可快速诱导症状缓解，而AZA 需68周才能发挥最佳免疫抑制效果，多用于维持缓解。联合治疗尤其 适用于同时存在下述情况，如：绝经后妇女、骨质疏松、脆性糖尿病、肥 胖、座疮、情绪不稳以及高血压患者。泼尼松（龙初始剂量为0.51 mg kg - id-（通常3040 mg/d ）,诱导缓解治疗一般推荐如下用药方案： 泼尼松（龙）30 mg/d 1周、20 mg/d 2周、15 mg/d 4周，泼尼松（龙） 剂量低于15 mg/d时,建议以2.5 mg/d的幅度渐减至维持剂量（510 mg/d ）维持治疗阶段甚

4、至可将泼尼松（龙宏全停用，仅以AZA 50 mg/d 单药维持。需要强调的是，糖皮质激素的减量应遵循个体化原则，可根据 血清ALT、AST和IgG水平改善情况进行适当调整。如患者改善明显可较 快减量而疗效不明显时可在原剂量上维持24周。可在使用泼尼松龙） 24周后出现显著生化应答后再加用AZA ,初始剂量为50 mg/d ,可视 不良反应和应答情况渐增至12 mg kg -10 一。理想情况下泼尼松（龙） 可撤药，仅AZA单药维持。伴发黄疸的AIH患者可先以糖皮质激素改善 病情，总胆红素水平恢复至较低水平（50 pmol/L ）时再考虑加用AZA 联合治疗。泼尼松（龙）单药治疗适用于合并血细胞

5、减少、筑基瞟岭甲基转移酶 功能缺陷、并发恶性肿瘤的AIH患者。AIH可能”诊断患者也可以单药泼 尼松（龙）进行试验性治疗。活动性AIH相关肝硬化失代偿期患者在预防 并发症的基础上可谨慎使用小剂量糖皮质激氯一般剂量为15-20 mg/d ） 口服，疾病好转后应快速减量至维持量（一般剂量为5.0 7.5 mg/d ）。 来自我国的一项真实世界研究口9显示，小剂量糖皮质激素治疗AIH肝硬 化失代偿期患者能获得较高应答率（62.5% ），接受治疗者的生存率更高。 此外，治疗第7天的应答情况（血清总胆红素水平的变化）可预测预后， 有助于判断是否继续糖皮质激素治疗或是需要其他治疗。布地奈德（budeson

6、ide ）作为第2代糖皮质激素，特点为肝脏首过清 除率约90% ,主要部位为肠道和肝脏，所以全身不良反应较少。布地奈德 可作为AIH的一线治疗方案，适用于需长期应用糖皮质激素维持治疗的 AIH患者以减少不良反应。但不宜用于肝硬化患者，布地奈德可通过肝硬 化患者门静脉侧支循环直接进入体循环而失去首过效应的优势，同时还可 能有增加门静脉血栓形成的风险。来自欧州的多中心临床研究结果表明， 布地奈德和硫嗖噂岭联合治疗方案较传统联合治疗方案能更快诱导缓解， 而糖皮质激素相关不良反应显著减轻，可作为AIH的一线治疗方案口8, 20, 21, 22 布地奈德在急性重症AIH或急性肝功能衰竭中的作用尚不清楚,

7、 因此不建议在此类情况下使用（图1 ）。图1自身免疫性肝炎的药物治疗最新进展制定本部指南，旨在进一步提高我国AIH诊治水平。指南中提及 的证据和推荐意见按照GRADE系统（推荐分级的评估、制定和评价）进 行分级（表1）。级别详细说明证据质量高（A）中（B）低或非常低（C）进一步研究不可能改变对该疗效评估结果 的可信度进步研究有可能影响该疗效伴估结果 的可信度,且可能改变该评估结果进一步研究很有可能影响该疗效评估结果 的可信度,且很可能改变该评估结果推荐强度 强 弱明确显示干预措施利大于弊或弊大r利利弊不确定或无论质量高低的证据均显示 利弊相当推荐意见的证据等级和推荐强度等级二,流行病学AIH可

8、以在任何年龄和种族人群中发病。欧洲与亚洲人群中患者以女 性居多,发病率和疾病状态存在种族差异2, 3 。在欧洲国家，AIH的时 点患病率约为10/10万人 25/10万人。新西兰一项前瞻性研究显示2008 年至2010年期间AIH的发病率为1.37/1。万人，而在2014年至2016 年期间增长到2.39/10万人【4同样旧本的2次流行病学调查发现2004 年AIH的时点患病率为8.7/10万人,2016年时点患病率已经增长至 23.9/10万人5 。此外,AIH患者性别比例也发生了明显变化。在日本， 男女比例由1 ：6.9 （ 2004年）增长为1 ：4.3 （ 2016年）。来自其他研究

9、中AIH患者的男女比例由1 ：91 ：10增长至：41 ：76。最近， 我国开展的一项包含1 020例AIH患者的单中心回顾性观察研究显示, AIH患者的峰值年龄为55 （ 682 ）岁，在20岁有小的波峰，男女比例 为 1 ：5口。诊断与鉴别诊断AIH的诊断主要是基于临床表现、实验室检查和肝组织学特征性表现, 并排除其他肝病病因。（一）临床表现多数AIH患者无明显症状或仅出现乏力等非特异性症状。大部分AIH 患者隐匿起病，少部分患者为急性发作，其中部分为慢性AIH的急性加重, 甚至发展为急性肝功能衰竭。约1/3的患者初诊即为肝硬化表现。（二）实验室检查血清氨基转移酶水平升高、自身抗体阳性、免

10、疫球蛋白G和/或世求蛋 白水平升高是AIH的重要实验室特征。1 .血清生物化学指标：AIH的典型血清生物化学指标异常主要表现为 肝细胞损伤型改变，血清丙氨酸转氨酶（ALT ）和天冬氨酸转氨酶（AST ） 水平升高，而血清碱性磷酸酶（ALP ）和丫-谷氨酰转移酶（GGT ）水平基 本正常或轻微升高。病情严重或急性发作时血清总胆红素（TBil）水平可 显著升高。2后身抗体与分型：大多数AIH患者血清中存在一种或多种高滴度的 自身抗体，但这些自身抗体大多缺乏疾病特异性。AIH可根据自身抗体的 不同分为两型：抗核抗体（antinuclear antibodies , ANA ）和/或抗平滑 肌抗体(a

11、ntismooth muscle antibodies , ASMA )阳性者为 1 型 AIH , 约占AIH病例的90% ；抗肝肾微粒体抗体1型(antiliver kidney microsome-1，抗LKM-1 )和/或抗肝细胞溶质抗原1型(antiliver cytosol-1，抗LC-1 )阳性者为2型AIH。ASMA的主要靶抗原是微丝中 的肌动蛋白，后者又可分为G肌动蛋白和F肌动蛋白。高滴度抗F肌动蛋 白诊断AIH的特异度较高。抗LKM-1的靶抗原为细胞色素P450 2D6。在成人AIH患者中，抗LKM-1对AIH的敏感度较低(1%),而在儿童 AIH患者中敏感度较高(13%3

12、8% )。约10%的2型AIH患者中抗LC-1 是唯一可检测到的自身抗体目抗LC-1与AIH的疾病活动度和进展有关。 抗可溶性肝抗原抗体(antisoluble liver antigen ,抗SLA )诊断AIH时 特异性较高，并具有一定预后预测价值，但我国AIH患者中仅2.5%呈SLA 阳性。我国一项单中心临床研究提示约10.2%的AIH患者起病时ANA、 ASMA阴性，后续随访期间有患者出现ANA抗体阳性。抗体阴性的AIH 患者相较于经典AIH患者，其血清IgG水平更低且起病时可能处在纤维 化进展期，但两组患者在起病时组织学炎症程度及半年内生化应答缓解率 方面均无统计学差异。及时明确诊断

13、并启动治疗，有助于改善抗体阴性 AIH患者的预后8 。3.血清免疫球蛋白：IgG和/或y-球蛋白升高是AIH特征性的血清免疫 学改变之一。血清IgG水平可反映肝内炎症活动，经免疫抑制治疗后可逐 渐恢复正常。来自国内的大型队列研究结果表明AIH患者初诊和治疗3个 月后较低的血清IgG水平与生化和组织学缓解相关7 。(三)肝组织学检查肝组织学检杳对AIH诊治的重要性表现为：（1 ）提供AIH患者确诊 依据，特别是在自身抗体阴性患者；（2）有助于与其他肝病（如药物性 肝损伤、Wilson病等）鉴别；（3 ）明确有无合并其他自身免疫性肝病, 如：原发性胆汁性胆管炎（primary biliary ch

14、olangitis , PBC ）和原发性 硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis , PSC ）重叠存在;（4 ） 评估分级和分期；（5 ）治疗后复查有助于判断合适的停药时机，如Ishak 评分系统中肝炎活动度（hepatitis activity index , HAI） 4分时停药相 对安全19。因此，建议尽可能对所有拟诊AIH且无肝活检绝对禁忌证的 患者行肝组织学检查，可采用的方法包括：经皮肝活检、经颈静脉肝活检 以及腹腔镜下肝活检等。AIH组织学以肝细胞损伤为主病理学特点如下：1 .门管区表现：（1 ）界面性肝炎：在组织学上，肝细胞和门管区/ 纤维

15、间隔交界处称为界板，炎症细胞由该区域向小叶内延伸，导致相邻 肝细胞呈单个或小簇状坏死、脱落，称为界面性肝炎。界面性肝炎是AIH 的组织学特征之一，中重度界面性肝炎支持AIH的诊断，但需排除其他慢 性肝病如病毒性肝炎、药物性肝损伤、Wilson病等。（2 ）淋巴浆细胞浸 润：门管区及其周围浸润的炎性细胞主要为淋巴浆细胞。浆细胞评分3 分（即浆细胞占炎症细胞之20% ）或小叶内/门管区见浆细胞灶（5个浆 细胞聚集为1灶）有助于AIH的诊断，但浆细胞缺如不能排除AIH【1。2 .小叶内表现：未经治疗的AIH小叶内常出现中等程度炎症。当炎症 明显时，可见3区坏死/桥接坏死。肝细胞受炎症细胞攻击后出现水

16、肿、 变性、坏死，再生的肝细胞呈假腺样排列，称为“玫瑰花环样结构。穿入 现象是指淋巴细胞进入肝细胞后在其周围形成空晕样结构，发生穿入的细 胞主要为CD8+T细胞，可导致肝细胞凋亡【11】。3 .特殊类型AIH组织学表现：（1 ）急性AIH :急性AIH可分为两大 类：无慢性肝炎病史，以急性肝损伤为首发症状的AIH ;以慢性肝炎 表现的AIH急性发作或恶化甚至发展为肝功能衰竭。肝组织学上，前者可 出现中央静脉炎伴周边坏死（3区坏死）、桥接坏死伴小叶内炎症细胞浸 润；后者3区坏死相对较少，可有多核肝巨细胞、多灶融合坏死，甚至亚 大块或大块坏死口2,13 。（ 2 ） AIH相关肝硬化：未经治疗的A

17、IH可进展 为肝硬化，这一阶段炎症往往减轻或者耗尽，门管区/纤维间隔轻度非特异 性炎症伴有轻度界面性肝炎，诊断需要结合临床。（四）诊断标准国际自身免疫性肝炎小组（International Autoimmune HepatitisGroup , IAIHG ）于1993制定了 AIH描述性诊断标准和诊断积分系统,并于1999年进行了修订（表2 ）14 。1999年更新的积分系统根据患者 是否已接受糖皮质激素治疗分为治疗前和治疗后评分。表2自身免疫性肝炎综合诊断积分系统（1999年）2008年IAIHG提出了 AIH简化诊断积分系统”（表3 ）。简化诊 断积分系统分为自身抗体、血清igG水平、肝

18、组织学改变和排除病毒性肝 炎等4个部分。我国一项总数为405例慢性肝病患者（其中1型AIH患 者127例）的多中心临床研究结果显示口6,简化积分系统确诊AIH的 敏感度为90% ,特异度为95% ,可较好地应用于临床诊断。简化积分系 统容易漏诊部分不典型患者，如自身抗体滴度低或阻性和/或血清IgG水 平较低甚至正常的患者。因此，对于疑似AIH且采用简化诊断积分不能确 诊的患者，建议再以综合诊断积分系统进行综合评估以免漏诊。由于自身 抗体检验方法的优化，近期欧洲学者提出基于ELISA的ANA和SMA （Factin ）检测也是AIH自身抗体评估的潜在可靠替代方法，建议将这些 检测方法纳入AIH诊

19、断的简化标准17 。变量标准分值备注ANA 或SVA1：401相当于我国常用的ANA 1： 100的俄低滴度ANA 或SVA|：802多项同时出现时最多2分LKM-11：402SLA阳性0 一IgG正常值上限11.1倍正常值上限2肝组织学符合AIH1界而性肝炎、汇管区和小叶内淋巴浆细胞浸润、肝细胞玫瑰样花环以及穿人现象 被认为是特征性肝组织学改变.4项中具备3项为典型表现典型AIH我现2排除病毒性肝炎是2=6分:A1H可能 分：确诊A1H表3国际自身免疫性肝炎小组的自身免疫性肝炎简化诊断标准（五）鉴别诊断ANA和ASMA等自身抗体缺乏疾病特异性，低滴度的自身抗体也可见于其他多种肝内外疾病如病毒

20、性肝炎、代谢相关性脂肪性肝病、Wilson病等肝病以及乳糜泻、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。因此，需进行仔细的鉴别诊断（表4 ）。疾病临床农现和实验室检查病理学友现HCV感染血清ANA可低滴度阳性或LKM“阳性JgG水平轻度 开高，抗-H CV抗体和HCV RNA阳性肝细电肪肪变性.淋巴滤泡形成.肉拧肿形咳药物性肝损伤药物史明确.停用药物后好转血清氨基转移酶水平升 高和/或胆汁淤积表现汇管区中性粒细胞和嗜酸粒细胞浸涧.肝细胞人泡肪肪 变性、肝细胞胆汁淤积，纤维化程度般较轻（低于S2）代谢相关性脂肪性肝病1/3患者血清ANA可低滴度阳性，血清氨基转移乘轻 度升高，胰岛素抵抗表现

21、肝细胞呈火泡脂肪变性.肝宴纤维化、汇管区炎济较轻Wilson 病血清ANA可阳性,血清铜蓝蛋白低.24 h尿桐升高.可 有角膜色素环（K-F环）阳性存在肝细胞尉肪变性.空泡状楂形成,汇管区炎症,可伴 界而炎，可有大3钢沉着表4自身免疫性肝炎的鉴别诊断推荐意见：1 .对于拟诊AIH的患者，应检测自身抗体如ANA、ASMA、抗SLA/LP、 抗LKM1和抗LC1等，并常规检测血清免疫球蛋白IgG和/或胃求蛋白水 平。（B1 ）2 .应对无禁忌证的拟诊AIH患者行肝组织学检查（可经皮或经颈静脉）。 界面性肝炎、淋巴浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花环样改变和淋巴细胞穿入现 象等支持AIH诊断。（B1）3 .应

22、结合血清氨基转移酶升高、血清自身抗体阳性和IgG升高及特征性肝 组织学改变并排除其他病因后，进行AIH综合诊断。（A1 ）4 .AIH简化积分系统可用于我国AIH患者的诊断，AIH综合评分系统可用 于非典型、复杂病例的诊断，或用于临床研究。（B1 ）治疗AIH患者如不进行临床干预，可迅速进展为肝硬化或终末期肝病。目前主要采用非特异性免疫抑制:泼尼松（龙X prednisone/prednisolone ） 联合硫唾瞟岭（azathioprine , AZA ）治疗或者泼尼松（龙）单药治疗作 为AIH的标准治疗方案。上述方案能显著改善大多数中重度AIH患者的 肝生化指标并延长生存期口8。但至少有

23、10%15%的患者对标准治疗 方案应答不佳。另有部分患者因不能耐受药物不良反应或停药造成复发。 AIH的总体治疗目标是获得并维持肝组织学缓解、防止进展为肝硬化和/ 或肝功能衰竭，进而提高患者的生存期和生活质量，生化缓解定义为血清 氨基转移酶（ALT和AST ）以及IgG水平均恢复正常。肝组织学缓解定义 为肝内炎症消失或轻微（Ishak评分系统HAI4分或Scheuer分级系统 G3 x正常 值上限（ULN ）、IgG1.5xULN和/或中重度界面性肝炎接受免疫抑制 治疗。急性表现（ALT或者AST 10xULN ）或重症AIH患者（伴国际标 准化比率1.5 ）应及时启动免疫抑制治疗，以免进展至肝功能衰竭。2 .对于轻微炎症活动（血清氨基转移酶水平3xULN、IgG65岁）患者需平衡免疫抑制治疗的益 处和风险作个体化处理。暂不启动免疫抑制治疗者须严密观察，如患者出 现明显的临床症状，或出现明显炎症活动可进行治疗。（二）治疗方案