2023中国成人偏头痛预防性治疗药物临床对照试验专家共识.docx

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1、2023中国成人偏头痛预防性治疗药物临床对照试验专家共识(完整版)摘要偏头痛是最常见的失能性原发性头痛，疾病负担沉重。近年来，国际 上开展了诸多偏头痛预防性新药的临床试验，显著推动了偏头痛治疗 的快速进展。我国偏头痛治疗的临床试验尚处于起步阶段，为促进和 规范我国偏头痛预防性治疗的临床对照试验，提供临床试验设计、实 施和评价方面的方法学指导，中华医学会神经病学分会头痛协作组借 鉴国际头痛协会偏头痛临床研究的新进展，并结合我国偏头痛临床研 究实际情况，制定了中国成人偏头痛预防性治疗药物临床对照试验专 家共识。偏头痛是全球第2大常见的神经系统失能性疾病，偏头痛的药物治疗 临床试验在受试者选择、试验

2、设计和终点评价等诸多方面具有其独特 性，与其他疾病存在着显著区别。在国际头痛学会(International Headache Society , IHS )的持续推动下，偏头痛的药物治疗临床试 验方法不断更新和完善口，2, 3, 4, 5, 6, 7 。自首部偏头痛药物对照试验指 南颁布以来，近期IHS又更新了成人慢性偏头痛(chronic migraine ) I和发作性偏头痛(episodic migraine )6治疗试验指南3 。 随着人们对偏头痛病理生理学认识的逐步提高，临床治疗研究领域也 发生了巨大变化。尤其是近年来多靶点特异性分子的引入增加了创新 临床试验。基线期允许研究者通过

3、日记筛查受试者的依从性，28 d内 超过6 d未填写日记的患者应被排除。（五）起病年龄推荐：发作性偏头痛的起病年龄应 50岁 慢性偏头痛的起病年龄应 65岁。注：50岁后起病的发作性偏头痛非常罕见，但慢性偏头痛可能在发作 性偏头痛8 10年后起病。值得注意的是，与继发性原因或伴随用药 相关的头痛风险随年龄增长而增加。（六）入组年龄推荐：预防性治疗的受试者应218岁。注：发作性偏头痛预防性治疗试验中，只有当存在潜在的安全性问题 时，才应排除老年受试者。（七）入组推荐：(1)受试者应符合所有预定义试验方案的入组标准，且不符合任何预 定义的排除标准。这需要在基线开始时进行记录，并在随机化时再次 I

4、己 O(2 )根据药物临床试验质量管理规范应向受试者明确解释试验的 目的、受试者的作用和参与试验可能面临的风险。这个解释必须以一 种不夸大安慰剂效应和反安慰剂效应的方式来表述，受试者还应被告 知其数据将如何被使用、数据隐私权和退出研究权利。(3 )应排除对试验药物类似的化合物(包括辅料)过敏或超敏反应的 受试者。注：必须告知受试者严格按照方案服用研究药物的重要性，应通过药 物计数、检查注射器械、电子日记提醒和智能包等方式定期监测方案 遵守情况。应报告与纳入标准有关的下列组别特征：平均年龄、体重 指数、偏头痛发病年龄、慢性偏头痛发病年龄、头痛天数、偏头痛日、 预防性治疗药物使用情况、服用急性药物

5、的天数、急性药物的类型和 数量、是否存在先兆和其他原发性头痛。收集和报告的关于入组标准 的受试者特征见表1。表1关于入组标准的患者特征人口统计字头痛病史用药平均年龄偏头窿JS后年龄预昉性治疗药物使用情况性别年后头瘴天敌预防性治疗失败a种族每月偏头唐m不适合sseia行b艮族先他的年月覆蝇药天数身高先帔作百分比急性药H重品否存在其他头)疾病急性用药次数区重指数共惠病(MOT郁，焦虑)-注：喉医生文件证昭的,喻雯性性到或禁忌证一为无数揖（A）性别推荐：理想情况下的性别分布应该能反映出发作性偏头痛/慢性偏头痛人群 的性别比例。注在一般人群中成人发作性偏头痛的女性与男性比例约为3 ： 1t2i, 这一

6、数量上的优势在对照试验中可能被夸大。为了提高结果的普适性, 试验人群中的性别比例应接近流行病学研究中报道的性别比例I 。 如果评估发现治疗可能对男性更有益，则应努力确保入组足够的样本 量来进行分析。应将成年女性的生殖阶段进行划分（如育龄期、绝经 前期、绝经后期）。除非试验的目标人群是孕妇或哺乳期女性，否则 应特别注意避免招募到可能怀孕或哺乳期的女性。止匕外，应采取适当 预防措施，避免因避孕措施不足而怀孕的人纳入研究。孕妇和哺乳期 妇女应被排除在对婴儿有潜在毒性或潜在毒性未知的治疗试验之外。 所有非绝育受试者必须同意在整个试验过程中使用适当的避孕措施。（九）伴随疾病推荐：（1 ）受试者必须接受伴

7、随疾病的筛查（包括精神疾病），以排除可能 影响试验进行或解释其结果的疾病。需要排除这些伴随疾病：具有潜 在恶化趋势的伴随疾病，对伴随疾病的管理可能会影响试验结果，伴 随疾病会妨碍试验义务的遵守。(2 )有共患病的偏头痛受试者，如抑郁症，如果他们被前瞻性地识别， 治疗方案稳定(23个月)，且在研究期间预期没有变化时，可以考虑 纳入。注：重性抑郁、焦虑、肥胖、腰痛和睡眠呼吸暂停在发作性偏头痛和 慢性偏头痛患者中很常见，精神共病和痛觉超敏是发作性偏头痛向慢 性偏头痛进展的危险因素。因此，将这些共患病的受试者纳入试验之 前，需要评估它们的存在、特征和治疗。当受试者对共病或伴随疾病 的治疗可能会干扰偏头

8、痛的预防性治疗时，应将其排除。过度饮酒或 使用非法药物的受试者也应被排除在外22 。(十)合并用药推荐：(1 )在口期临床试验中，为确定新预防性治疗的有效性、安全性和耐 受性，通常采用单药治疗方案。(2 )在0期临床试验中，应允许受试者在使用研究药物治疗期间同时服用一种偏头痛预防药物(即最多服用2种偏头痛预防药物)。合并 使用的预防性药物应避免与被研究药物属于同一种类。非研究的预防 性药物剂量在随机化前应保持稳定(23个月)，在试验期间不应改变。(3 )同时服用预防性药物的受试者应进行分层随机化，以确保治疗组 在伴随药物使用方面保持平衡。(4位IV期临床试验中，只要受试者在研究期间采用稳定的治

9、疗方案, 就允许使用相同的或有其他适应证的药物。注：试验方案应明确规定,入组时和/或试验期间可使用或不可使用的 任何合并药物。而且，只有使用合并药物治疗可减少偏头痛日但未达 到50%应答水平的患者，才可被纳入允许使用的合并药物。(十一)来自既往头痛试验的受试者 推荐：(1 )受试者不得同时参加一项以上的临床试验；试验延长(例如，长 期安全性试验的开放期)应被视为单个试验的一部分。(2)受试者不应参加超过一项评估同一预防性治疗的试验。注：虽然不允许同时和连续入组预防性试验，但可以同时参与没有治 疗干预的前瞻性登记研究。(十二)数据收集和监测推荐：(1)强烈建议使用能够提供时间标记、远程监测和警报

10、功能的电子日 记，以确保以前瞻的方式收集试验数据。纸质日记不作为首选，但如 果没有电子日记，可以也使用。(2 )应指导受试者记录头痛特征(疼痛性质、强度和与日常体力活动 的关系)，是否存在先兆，急性头痛药物的使用以及治疗的依从性。(3 )患者应按照监管指导在日记中实时记录不良事件(adverse events , AEs ) 0AEs的特征及其与正在接受研究的治疗药物的关系， 应在随访访视或电话访视中得到确认。有关AEs的数据应该通过特定 副作用和开放式问题列表清单来收集。严重不良事件(serious adverse events , SAEs )需要在发生后24 h内报告。(4 )基线期或治

11、疗期日记不完整的受试者(如28 d内日记缺少6 个非连续天)应被排除。注：最大限度地减少在日记中输入信息的负担是很重要的。在预防发 作性偏头痛的试验中，没有必要收集自主神经症状、畏光或畏声的数 据。对于跨国试验，日记设计应标准化，翻译应适应目标人群的语言 和社会人口特征。无论受试者是否出现头痛发作，确保每天填写头痛 日记的时间保持相似。（十三）对既往治疗的反应推荐：（1）既往预防性治疗失败的受试者可以被纳入临床试验。（2）治疗失败定义为：经过充分的药物治疗（口服药物通常13个 月，皮下或静脉注射药物取决于注射间隔），头痛频率、持续时间和/ 或严重程度没有显著降低；发生无法容忍的AEs （也在1

12、3个月内）; 因禁忌或担心安全性而避免使用。（3）既往治疗失败或耐受性不佳的药物类型应记录在案。注：既往偏头痛预防性药物治疗失败的记录通常基于受试者的医疗记 录，包括药物名称、治疗持续时间、剂量和停药原因。二、试验设计（一）盲法推荐：为了确定偏头痛的预防性治疗的有效性、耐受性和安全性，对照试验 建议采用双盲法。注：为了减少偏倚和安慰剂效应，有必要对受试者和研究者/研究中心 工作人员设盲。在安慰剂对照试验中，AEs是导致揭盲的一个可能重 要因素。在试验期间和试验结束时，应记录受试者和研究者对接受试 验用药或安慰剂的预测，以确认盲法是否成功。盲法的成功可以通过 邦氏指数(Bang Index )来

13、评估23 。(二)安慰剂对照推荐：(1 )用于预防发作性偏头痛和慢性偏头痛的药物均应与安慰剂进行比 较。(2 )当比较两种可能有效的药物时，强烈建议使用安慰剂对照来提供 一种检测敏感性的测量方法。注：偏头痛预防性治疗研究的安慰剂效应是可变的，也是重要的。肠 外给药与口服给药相比，观察到的安慰剂效应发生率更高，当更多的 受试者被分配到阳性治疗组而不是安慰剂组时，安慰剂效应可能是不 平衡随机化的结果24。如果因AEs使受试者和/或研究者揭盲,应 该考虑使用阳性安慰剂，也可考虑使用阳性的对照，即选择一种证实 优于安慰剂的预防性药物。(三)平行组和交叉设计推荐：(1)平行组设计应优先于交叉设计。(2

14、)为了充分评估每个治疗期的效果，在开始新的治疗期之前，发作 频率必须回到基线水平，在合理的时间范围内实现这一点可能特别困 难。注：平行组试验设计已经成功地在不同治疗组之间证明了其优势和相 似性。交叉试验设计中，可能出现周期效应和遗留效应，可能需要更 长的研究持续时间，并增加了退出和方案偏离的可能性【25】，以及偏 头痛发作频率的自发性变化。如果试验性治疗有显著的副作用，则可 能会引入复杂性设计。交叉设计也可用于多重试验，用于评估与安慰 剂对照组相比的个体自身反应一致性26 。推荐：(1 )对照试验要求受试者在基线期结束后进行随机分组，最好以相对 较小的区组长度进行随机化。(2 )应定义随机化的

15、过程。注：真正的随机化是避免偏差的关键，并且有助于大型试验中的群体 匹配。使用不同样本量大小的区组随机化(例如：区组大小为2、4、6等）可能有助于防止参与者猜测出治疗任务。为了确保治疗组间的 平衡随机化，最好将受试者随机分成大小不一的相对较小的区组（例 如 48或410） 0（五）分层随机化推荐：慢性偏头痛和发作性偏头痛预防性治疗的平行组试验建议分层随机 化，以克服重要的潜在混杂因素，如共患病和伴随预防药物使用。注：随机化本身并不能确保各治疗组在影响治疗反应的因素上达到绝 对平衡，随机化的平衡效应随着样本量的增加会更加显著。解决不平 衡随机化的方法有2种：分析时进行统计学调整和分层随机化。（六

16、）基线期 推荐：（1 ）建议使用头痛日记记录至少4周的前瞻性基线期，确保受试者 符合发作性偏头痛或者慢性偏头痛的诊断标准，并收集偏头痛日、持 续时间、有无先兆、头痛特征和相关症状、对日常活动和工作的影响 以及急性药物使用等重要数据。（2 ）带有时间标识的电子日记可以减少回忆偏倚，并允许远程监控受 试者输入的数据。如果不能使用电子日记，则可以使用纸质日记。试验设计的需求8。目前，国际头痛研究开始使用新的设计方法、 个性化的终点指标和生物标志物，这些新兴的研究方法促进偏头痛临 床研究的快速发展9】。为推进和规范我国的偏头痛的临床研究，我们借鉴以往偏头痛对照试 验的经验和最新的IHS对照试验进展制定

17、我国的偏头痛预防性治疗药 物临床对照试验专家共识1，3 。本共识适用于评估药物(包括中药 和中成药)和生物制剂在成人偏头痛预防性治疗中的作用，不适用于 儿童或青少年研究，也不适用于使用设备进行的偏头痛治疗试验。关 于一般临床试验中的问题，应参阅国家药品监督管理局与国家卫生健 康委员会组织修订的最新版药物临床试验质量管理规范。偏头痛预防性治疗药物临床对照试验偏头痛的预防性治疗药物临床对照研究用于检测试验药物相较于安慰 剂的临床获益，包括对新药或生物制剂的有效性、耐受性和安全性对 比与判定。其中，多中心的研究方式，不但能有效减少单中心可能产 生的偏倚，也更有助于研究样本的高效入组，并提高结果的普适

18、性。 预试验研究，可以为全面研究设计提供重要参考，并为样本量的计算 提供参考依据。所有临床试验必须遵循的伦理和安全指南如下：(1 )由适当的机构审 查委员会或伦理委员会批准；(2)按照赫尔辛基宣言口。】和药 注：基线期应用于确认入组受试者符合研究条件，并遵守数据收集程 序，为计算主要结果指标提供数据27。由于偏头痛日或中/重度头痛 日相对于基线的变化通常是预防发作性偏头痛治疗试验的主要疗效终 点，因此基线期测量的准确性直接影响研究结果。4周是推荐的最低基线期持续时间，但也可使用8周，一些研究使用 长达12周的基线期。由于偏头痛患者的发作频率每周和每月都可能 发生变化18,较长的基线期可以更准确

19、地评估基线状态。与此同时, 较长的基线期可能会使入组复杂化，增加脱落率，并延迟对治疗需求。 高度可变的基线频率会降低主要疗效分析的统计功效，在筛选过程中 仔细考虑入排标准，可以最大限度降低这种影响。(七)治疗期时限推荐：(1 )双盲治疗期持续至少12周。(2)24周的双盲治疗期可用于评估累积获益和疗效的持久性，并可 用于进一步分析安全性和耐受性。(3)在m期临床试验的双盲治疗期后，可进行1个长期(23个月) 的开放性研究有助于收集治疗效果的持久性、耐受性和安全性方面的 额外信息。注：延长双盲治疗期的持续时间可以为产生治疗效益提供充足的时间 和更稳定的结果，从而提高试验功效。许多偏头痛预防药物的

20、剂量需 要逐渐增加或调整，然后才能确定最佳剂量。在安慰剂对照期之后， 一个长期的观察期可能有助于确定额外的AEs或复发时间。在尚未批 准的预防性治疗试验中，IHS建议进行开放性的长期扩展研究，同时 收集有关药物耐受性、安全性和依从性的有用信息。开放期将受试者 重新随机分配到2种有效剂量，是评估剂量依赖性AEs的一种可行方 法【28】。(八)后处理期推荐：(1 )在随机治疗期或开放性扩展期结束后，应前瞻性地随访受试者以 评价治疗的安全性；随访的持续时间取决于研究者所调查的治疗药物。(2 )理想情况下，受试者应在此期间继续记录头痛日记，如果使用其 他预防性药物，应记录药物的使用情况。注：当进行双盲

21、疗效试验时，可以考虑随机停药试验129。在停药研 究中，所有受试者最初都接受阳性治疗，12周后，受试者被盲法随机 分配到继续阳性治疗组或安慰剂组。采用这种设计的试验可以确定阳 性治疗终止后可能发生的戒断现象、反应衰减、疾病复发、疾病活动 性增加的时机和效果的持续时间。(九)剂量或操作程序 推荐：(1 )在口期临床试验中，应尝试测试尽可能广泛的剂量范围(例如最 小有效剂量和最大耐受剂量)。(2)m期临床试验可以包括1个或2个剂量。(3)研究超过2个剂量会增加治疗组的数量，并增强安慰剂效应。注：如果预防性治疗的疗效基础尚不清楚，那么剂量和/或干预强度的 选择是基于疗效和耐受性之间的经验性折中。(十

22、)预防性治疗的使用推荐：(1 )应允许偏头痛发作的急性治疗，注意在整个基线期和试验期间, 急性药物种类和剂量尽量保持不变，并在日记中记录急性药物的摄入 情况。当定义哪些急性药物可接受时，需要考虑吉泮类药物的预防效 应30。(2 )在试验期间，既不应开始也不应停止已确定疗效的或对治疗结果 可能有影响的伴随预防性治疗(表2);如果允许伴随预防性药物， 预防性药物及其剂量应稳定至少3个月。表2发作性偏头痛预防性治疗对照试验中需要限制使用的治疗治疗举例a药物托毗能；加巴茨丁邛受体阻涕刑；三环类施W郁药设备无迷走神经刺激；经颁鲫嗨；经皮三叉神经刺激非药会学生物反馈；善美保健品操作枕神经阻深；其他蟆外相经

23、阻涛药理学遑读每日嘘液疗法：类固酹减量物理/手法按孽；针刺；物理治疗注：a挑选的，不是详尽的清单注：试睑期间必须允许受试者使用急性头痛药物。在基浅阶段,应告知受试者不要改变急性药物的类型、剂量、配E嗣方式（羟度疼痛与重度每盾）.任何关于急性药 物使用的指导都需要在各个试验中心迸行标准化,以免混淆对研必果的峰择.（十一）研究访视推荐：（1）试验期间应定期随访受试者，研究访视通常安排在筛选期、基线期的开始和结束，以及随机化/治疗开始后。（2 ）在治疗期，应每48周进行一次中心访视，并可根据正在测试的治疗、预期的AEs和试验持续时间进行调整。（3）临时访视可使用电话、信息（电子邮件或短信）和视频会议

24、，应鼓励使用远程监测方法来提高依从性。注：与参与临床试验的受试者定期接触，对于确定合格性、确保依从性和监测AEs来说非常重要。三、终点评价推荐：（1 ）需要前瞻性定义所有主要和次要终点、特定的比较组（如治疗组 比安慰剂对照组、治疗组比基线组）以及确定的时间点（如4周或12周）。(2 )终点的选择应取决于研究目的。(3 )主要终点和最相关的次要终点的功效计算必须在研究开始之前进 行，并在试验注册中提交。注：使用多个主要终点或23个治疗组可出现多重比较分析问题。分层 测试程序可以解决这个问题。如果研究者或申办方决定使用多重比较 校正，那么需要在样本量和统计效能的计算中反映出来。如果使用复 合终点，

25、终点的每个成分必须是与临床相关且足以确定治疗效益，因 为复合终点的成功取决于终点每个成分的效果。(-)主要终点1 .成人发作性偏头痛预防性治疗主要终点推荐：(1泼作性偏头痛预防性治疗对照试验的主要终点应该是单位时间内 偏头痛日相对于基线的变化。(2)其他主要终点包括：中/重度头痛日相对于基线的变化，偏头痛 日降低至少50%的受试者比率。注：对于主要终点，推荐分析时间段为12周试验中的整个治疗期。对治疗期最后4周的分析可能有助于发现延迟发生的治疗效果。在为 期24周的试验中，推荐分析时间段为最后12周。对于敏感性分析， 时间段可考虑为整个试验期。疗效的评估应基于电子日记中获得的信 息。2 .成人

26、慢性偏头痛预防性治疗对照试验主要终点推荐：慢性偏头痛预防性治疗对照试验的主要终点应该是偏头痛日的变化， 中度至重度头痛日数的变化，或治疗应答率。从这3个终点中，未选 为主要终点的2个应视为次要终点。疗效评估应基于从头痛日记中获 得的信息，日记设计应标准化。3 .主要终点指标的定义（1 ）偏头痛日的定义：对于发作性偏头痛，偏头痛日定义为在不服用 止痛药物情况下头痛持续至少30 min且符合ICHD-3偏头痛或很可 能的偏头痛诊断标准的1 d0对于慢性偏头痛，偏头痛日是指头痛持 续至少4h的1d;符合ICHD-3无先兆偏头痛（1.1 ）标准C和D, 有先兆偏头痛（1.2 ）标准B和C ,或ICHD

27、-3可能偏头痛（1.6 ）标 准B。偏头痛日也可以被定义为用偏头痛特异性药物（曲普坦类、地 坦类、吉泮类、麦角类等）急性治疗有效的1 比（2 ）中/重度头痛日的定义：中/重度头痛日定义为在没有药物治疗情况下中度或重度头痛持续至少4 h的1 d,或者是至少中度头痛且用 偏头痛特异性药物急性治疗有效的1 d0这些定义允许使用相对简单 的头痛日记。受试者指出是否存在头痛（是/否）、其严重程度（轻度 /中度/重度）和持续时间（4 h ）、急性药物摄入类型（曲普坦/ 麦角胺/其他）和偏头痛相关症状。还应记录对治疗的反应。（3 ）应答率的定义：应答率定义为每个给药间隔内偏头痛日或中/重 度头痛日相对于基线

28、变化的百分比。发作性偏头痛预防性治疗试验中， 偏头痛日或中/重度头痛日达到至少比基线降低50%的受试者被视为 应答者,其他百分比变化（如30%、75%和100% ）不推荐作为主要 终点。慢性偏头痛试验中的应答率传统上被定义为比基线降低至少 50%，但也可以使用其他百分比（例如30%、75%和100% ）。在对 照试验中使用的特定反应率必须预先确定。应答率可用于安慰剂对照、 随机对照试验的荟萃分析，不应用于判断个体患者在临床实践中的治 疗效果。注：偏头痛日、中/重度头痛日和应答率的定义是为了方便使用相对简 单的头痛日记。应指导受试者使用电子日记记录头痛是否发作（是/ 否）；如果是，受试者应该记录

29、头痛峰值严重程度（轻度/中度/重度）、 头痛持续时间、是否使用急性治疗/药物种类以及治疗效果。在计算偏 头痛日或中/重度头痛日时，有必要考虑1个或多个日历日内少于连续 24 h的时段。特定情况下例外，例如当头痛发作被睡眠打断时。比如， 受试者在头痛发作期入睡，醒来时症状消失，头痛结束时间应被认为 是入睡的时间。如果受试者从头痛中醒来，头痛开始时间应被认为是 醒来的时间。对于应答率，建议列入50%应答的个体持续性（即对于 前4周有50%应答并在随后的28 d里持续应答的受试者），对每个 4周（28 d ）计算是否50%应答。注：尽管最后28 d的分析可能有助于捕捉药物的缓慢起效作用，但 在12周

30、试验中推荐的分析时段最好是整个治疗期。在24周的试验中， 推荐的分析期为最后12周，或可在敏感性分析中考虑整个时期的结 果。偏头痛日或中/重度头痛日定义为一个或多个日历日内连续少于 24 h的时间段（例如，从20 : 00开始到次日凌晨1 : 00结束的头痛 应计为一个偏头痛日或头痛日）。例外情况可能适用于特定情况，例 如当发作被睡眠中断时。（二）次要终点成人发作性和慢性偏头痛预防性治疗次要终点。下面列出的次要终点 是基于所研究的内容，不分先后顺序。1 .偏头痛发作：次要终点的最高优先级是减少偏头痛发作。偏头痛发 作定义为任何符合诊断标准的偏头痛头痛发作或摄入偏头痛特异性药 物的发作。偏头痛发

31、作被睡眠打断或暂时缓解，然后在48 h内复发， 被认为是1次发作。此外，药物治疗成功但在48 h内复发，此次发 作持续超过48 h的偏头痛发作也被认为是1次发作。2 .头痛相关次要终点：(1 )中/重度头痛日：如果未作为主要终点，则应作为次要终点。(2)偏头痛日：如果未作为主要终点，则应作为次要终点。(3 ) 50%应答率：如果未作为主要终点，则应作为次要终点。(4)头痛强度：使用4级评定量表来评价偏头痛发作的头痛强度， 包括无痛、轻度、中度或重度。头痛强度本身并不被推荐作为主要结 局指标，但受试者记录头痛强度的降低作为残疾减少的指标是重要的。 根据试验设计，应指导受试者记录每个偏头痛日的头痛

32、强度。11分值 数字分级量表(visual rating scale , VRS ) ( 0二无痛，10二最严重 的疼痛)可作为替代或与四级评定量表联合使用31 。(5)头痛峰值疼痛强度：4级评定量表用来评定头痛强度，为无痛、 轻度、中度或重度。虽然不推荐将头痛强度作为主要结局指标，但头 痛强度是主要结局指标之中/重度头痛天的组成部分。根据试验设计， 应指导受试者记录每个头痛日的最大头痛强度和治疗药物。11分值数 字分级量表可作为替代或与四级评定量表联合使用31 。(6 )每28天中/重度疼痛累积小时数：可以通过电子日记的数据计 算出来，这个终点的减少可能具有临床意义。如果受试者在头痛发作 期

33、入睡，醒来时头痛仍然在发作，那么这段睡眠时间应被计算为头痛 小时数。如果受试者在头痛发作期入睡，醒来时没有头痛，那么睡眠 时间的一半应被计算为头痛小时数。(7 )起效：了解预防性治疗的起效可能有助于完善管理策略。在试验 期间，起效可以通过治疗前4周的数据分析来获得，除非正在评估的 治疗起效有延迟。(8 )最困扰症状的影响：在随机化之前，应要求受试者确定在偏头痛 发作期间除头痛外的最困扰症状(如恶心、畏光或畏声)。根据受试 者的回应，可评估预防性治疗对最困扰症状的效果。3 .头痛的急性治疗(1 )急性药物使用：必须对急性偏头痛药物的使用进行记录，包括天 数、使用的具体药物以及药物使用次数和剂量。

34、在治疗期，受试者不 应接受任何改变急性药物使用频率的医疗建议，任何变化(增加或减 少)都更有可能影响被评估的偏头痛严重程度的变化。(2 )药物过度使用向非药物过度使用的转变：应使用日记记录在为期 24周的试验中，在最后12周内停止过度使用急性药物的受试者的绝 对数量和百分比。4 .抑郁和焦虑：在随机化时和双盲治疗期结束时均应记录抑郁和焦虑 水平。物临床试验质量管理规范口1进行；（3 ）遵守当地监管机构的规 定；（4）在公认的试验数据库中进行前瞻性注册。此外，所有人组受试者在进行任何与研究相关的活动前都必须提供知 情同意。建议试验设计者考虑使用获批后的前瞻性登记和开放性或观察性研究 来收集关于有

35、效性、耐受性和安全性的长期数据12。这些登记/研究 可包含被排除在随机试验之外的受试者，包括伴有并发症的患者以及 使用其他药物和治疗的患者。偏头痛的预防性治疗的目的是减少口3, 14, 15, 16 ：（1 ）偏头痛日；（2） 头痛严重程度；（3 ）偏头痛发作时止痛药的使用。根据研究需要，研究人群可以根据对现有疗法的不同治疗反应史进行 分类（例如：从未治疗、药物治疗中、治疗失败、不能耐受治疗、有 药物禁忌证）。预防性治疗的评估必须与适当的对照（通常是安慰剂） 进行比较，阳性对照药物也是可以接受的。慢性偏头痛的阳性对照药 物选择仅限于优于安慰剂的药物，如托毗酯或A型肉毒毒素。当研究 药物有已知的

36、副作用时，推荐使用阳性安慰剂以保持盲态。一、受试者的选择(1 )抑郁量表：偏头痛中经验证有效的抑郁量表包括9条目的患者 健康问卷(patient health questionnaire depression module , PHQ-9)、4条目的患者健康问卷(PHQ-4)、贝克抑郁量表(Beck， s depression inventory , BDI )和医院焦虑抑郁量表(hospital anxiety and depression scale , HADS )【32,33 。(2 )焦虑量表：对于焦虑的评估，可以使用HADS、状态-特质焦虑 量表(state-trait anxie

37、ty inventory , STAI , STA-I)和广泛性焦虑 障碍(generalized anxiety disorder 7-item scale , GAD-7 )(3 )自杀意念量表：在研究中枢作用药物的试验中，应监测自杀意念。 许多偏头痛临床试验采用了哥伦比亚自杀严重程度评定量表。5 .患者报告的结局评估(1 )患者整体印象变化：患者整体变化印象量表(patient global impression of change scores , PGIC )可用于评估受试者对其临床 状况的印象。该量表询问受试者在特定的基线后时间点(例如4、8 或12周)相对于治疗前基线的总体情况。

38、(2 )功能损害量表：功能损害量表(FIS )是评估日常活动中功能状 况和损害强度的四分值量表，它可以与4级疼痛评定量表联合使用， 通常每天进行评估，并且每过4周总结1次。(3 )偏头痛功能影响问卷：偏头痛功能影响问卷(migrainefunctional impact questionnaire , MFIQ )是一个 26 条目的自我管 理工具，用于评估偏头痛在过去7 d内对身体功能、日常活动、社会 功能和情感功能的影响。(4 )偏头痛生理功能影响日记：偏头痛生理功能影响日记(migraine physical function impact diary , MPFID )测量偏头痛发作期

39、和发作 间期对日常行为和任务的影响。6 .探索性结局指标：探索性结局指标可用来识别可能有临床意义的结 局，且此结局与主要/其他次要终点相关。(1 )无症状天数：即无前驱症状、先兆、头痛以及恢复期症状的天数, 可以用受试者头痛日记中的数据来量化。(2 )无头痛及相关症状天数：无头痛也没有直接归因于偏头痛的相关 症状(包括失能和认知/情感损害)的天数。7 .医疗保健结局/生活质量：推荐将经过验证的疾病特异性健康相关 生活质量(health-related quality of life , HRQOL )和失能量表作 为次要终点。(1 )偏头痛特异性生活质量问卷：推荐使用偏头痛特异性生活质量问 卷

40、（migraine-specific quality of life questionnaire Chinese version 2.1 ,MSQV2.1 )评估发作性偏头痛相关的生活质量变化和与 慢性偏头痛相关的生活质量改变。该量表共14个条目，包括一个全 局量表和三个分量表。角色功能分量表已被美国食品药品监督管理局 接受并纳入产品标签。(2 )头痛影响测试：推荐应用头痛影响测试(six-item headache impact test, HIT-6 )34来获取过去1个月内偏头痛相关的残疾。(3)偏头痛失能程度评估问卷：推荐应用偏头痛失能程度评估问卷 (migraine disabili

41、ty assessment , MIDAS )获取偏头痛相关残疾 情况35 ,偏头痛残疾评价问卷评价过去3个月内情况，采用4周回 忆期的表格已经研发出来并应用于临床试验。(4 ) EuroQOL-5 维度问卷：EuroQoL-5 维度问卷(EuroQol five dimensions questionnaire ,EQ-5D )是自评的健康状况标准化量表, 该量表需要注册才能使用。(5 ) 36项健康调查简表：36项健康调查(36-item short-form , SF-36 )简表是评估生活质量的著名的通用工具。注：通用问卷用于对比不同疾病人群，而特殊问卷用于评估与单个疾 病或治疗相关的

42、问题。疾病特异性量表在反映治疗研究变化方面更敏 感。目前尚没有公认的偏头痛HRQOL评估的金标准。为了确保 HRQOL终点事件的有效性，所有受试者和研究中心关于生活方式（如 睡眠卫生、饮食、咖啡因摄取、运动等）的指导和教育保持一致是非 常重要的。这同样适用于行为治疗（如认知治疗，生物反馈），如果 研究设计包括了这些方法，必须预定义并标准化。（三）药物经济学终点推荐：（1 ）发作性偏头痛和慢性偏头痛预防治疗的经济价值应在研究中评 估，包括医疗费用（直接费用）以及生产力损失（间接费用）。（2 ）工作效率、活动能力的降低和失能是发作性和慢性偏头痛预防治 疗相关费用的重要组成部分。（3 ）相对于基线的

43、平均变化可以通过工作效率和活动损害（work productivity and activity impairment , WPAI）问卷来测量36, 目前偏头痛特殊版本WPAI已开发出来,可从研发者网站上获取。注：有效的预防性治疗可抵消或者降低发作性偏头痛和慢性偏头痛对 患者个人和社会带来的高额费用。医疗费用可以通过治疗前后的日记 或电子数据进行估算。生产力损失（例如工作、家务和其他活动）可 以通过经验抽样或者是雇主的工作记录来评估。使用可靠和有效的量 表来评估出勤和缺勤的情况是很重要的，如WPAI-偏头痛和偏头痛残 疾程度评估问卷(migraine disability assessmen

44、t , MIDAS ) o证 明发作性和慢性偏头痛预防治疗是有效的和具有成本效益的，将支持 制定和实施优先考虑发作性和慢性偏头痛的卫生政策。(四)AEs推荐：(1 )治疗期间的AEs和SAEs的记录应遵循药物临床试验质量管理规 范。(2)识别方法包括不良事件清单、自发报告、录音、开放式问题(如 果不在不良事件清单中)和直接询问。(3 )分别报告阳性治疗组和安慰剂组的AEs。注：AEs是偏头痛预防治疗面临的主要问题，经常会导致治疗中断。 AEs的发生率,尤其是导致治疗中断的AEs ,应作为衡量偏头痛预防 治疗耐受性的主要评价指标之一。AEs不一定与治疗相关。四、数据统计发作性偏头痛研究的推荐：在

45、对发作性偏头痛研究的数据分析进行预 先计划时，需要先完成前瞻性定义(表3)。主要疗W量统计分析计划分析人群次要疗效变量多重测试近缺制j据的估真规则a评估疗效的数据收集方法b具有统计学意义的样本量比较方法：基浅期和治疗期治疗组表3预计划期间需要前瞻性定义的内容统计方法终点/结局注：己例如，如果一次头痛发作的结友时问未知,则可以假定它在报告头痛存在的最后1天结束时(例如23 : 59 )结交,跌矢的数套可以根娼4周日己的其余部分来传箕： b例如，如果无Q/重度头每日进行评价，则应该记录头痛发生的情况、尸始和结束时间、头痛持续盯闾以及算作头瘠天所需的最转或时间(即24 h ),这些都是个体的结局 均

46、应该?定义和记录五、试验注册在试验开始之前必须在 clinicaltrials.gov ,clinicaltrialsregister.eu , anzctr.org或类似的区域或国家官方数据库注册。中国偏头痛药物临 床试验可以在中国临床试验注册中心(http : ) 进行注册。六、结果公布推荐：(1 )在试验开始前，应成立一个出版委员会。(2应试验开始前研究者和申办方应就结果公布的时间线达成一致。(3 )所有研究结果及所有安全性数据，无论是阳性还是阴性,都应以 论文的形式发表，在试验开始时或招募结束时，可以发表带有基线数 据的设计论文。(4 )署名应基于国际医学期刊编辑委员会的建议37。(5

47、)为了提高透明度，所有作者都必须声明他们的利益冲突。(6 )研究人员与营利性和非营利性的申办方达成的协议，应避免限制 研究数据的获取、分析和解释，避免干扰文章的独立撰写和出版。七、独立的数据安全监察委员会推荐在m期临床试验中设立独立的数据安全监察委员会和预设无效性 或安全性的终止规则。数据安全监察委员会进行独立的中期分析应考 虑评估预先设置的终止规则。八、指导委员会对于由企业赞助的m期临床试验，推荐设立由学术专家、统计学家和 公司代表(如适用)组成的指导委员会。对于由研究者发起的试验， 则不需要设立指导委员会。无论是否设立指导委员会，研究者和申办 方都应当对临床试验的全部事项负责，包括研究构思

48、、设计、操作执 行、研究者培训、数据处理、数据分析、解释、以及随后的报告和出 版发表，同时应遵守所有当地的法律法规。批准后登记推荐批准后的产品登记应用前瞻性、开放标签的观察性研究来评估在 临床实践中新批准的药物和生物制剂的使用情况。在长期疗效性、耐 受性和安全性方面，注册中心生成真实世界数据，同时还需衡量遵从 性和依从性。健康技术评估如果需要进行成本效益的研究并计算成本效益比，则可以与已批准的 药物治疗进行比较。在这些研究中，建议收集相关的医疗费用，包括 门急诊和住院就诊、诊断性检查、药物和相关的医疗费用，损失的工 作日也可以计算。(-)偏头痛的定义1 .发作性偏头痛的定义推荐：(1 )受试者应满足