两性霉素B脱氧胆酸盐临床合理应用专家共识（最全版）.docx

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1、两性霉素B脱氧胆酸盐临床合理应用专家共识（最全版）摘要两性霉素B（ AmB）是目前临床上抗真菌谱最广，活性最强的抗 真菌药物，尽管有多种脂质制剂上市，极大地降低了两性霉素B脱氧 胆酸盐（AmBd ）的不良反应，但价格昂贵。因此，在我国AmBd在 未来很长的一段时间内仍有重要的临床地位。为了提高AmBd临床疗 效，降低毒副反应,编写组邀请国内该领域知名专家就AmBd的抗菌 特性、药动学特点、给药方案、临床应用、不良反应防治等方面达成 了共识，规范AmBd的临床应用。两性霉素B （ amphotericin B , AmB ）为多烯类抗真菌药物，与真菌细胞膜上的麦角苗醇结合，在细胞膜上形成微孔通道

2、，使细胞膜 通透性增加，细胞内重要物质如钾离子、核苗酸、氨基酸等外漏，同 时，AmB还可以通过一连串的氧化反应使细胞膜脂质过氧化，引起真 菌细胞氧化性损伤，从而导致真菌细胞死亡。AmB是目前临床上抗真 菌谱最广、活性最强的抗真菌药物，其主要剂型有两性霉素B脱氧胆 酸盐（amphotericin B deoxycholate , AmBd ）和两性霉素 B 脂质 制剂：包括脂质体（L-AmB ）、脂质复合物（ABLC）和胶体分散体（ABCD ,即硫酸胆固醇酯）3种剂型。目前我国已上市的脂质制剂有L-AmB和国内自主研发的胶体分散体。脂质制剂的抗真菌特性和AmBd类似，主要是降低了不良反应尤其是肾

3、损伤的发生率，但价格7.经阴道给药：常用于局部真菌感染如念珠菌性阴道炎。首先推 荐的局部使用的剂型如AmB阴道泡腾片及软膏，或AmB与纳米悬浮 载药热凝胶混合剂型或联用氟胞口密咤软膏治疗14 d 79-81 o8.膀胱冲洗71 , 73 , 82-84 :不作为常规推荐，但针对嘤类耐药、难治性真菌性膀胱炎、泌尿系统真菌球摘除术后有肾盂造屡管 患者可使用AmB （溶于无菌注射用水配成50 mg/L ）膀胱冲洗治疗57 do、AmB的临床应用（一）曲霉病侵袭性曲霉病一线抗真菌药物推荐伏立康嘤，AmBd可作为嗖类 不耐受、耐药、难治或进展的曲霉病的适宜治疗选择85-87,临 床上常用于侵袭性肺曲霉病

4、（invasive pulmonary aspergillosis , IPA ）、侵袭性气管支气管曲霉病的替代或挽救治疗用药，通常静脉 给药或联合经气道给药；理类不耐受或难治患者中枢神经系统曲霉病 可静脉使用AmBd ,必要时联合颅内局部给药；曲霉眼内炎推荐伏立 康陛治疗同时加用局部玻璃体内注射伏立康嘤或AmBd ;曲霉鼻窦炎 推荐伏立康嘤全身治疗联合手术治疗，必要时AmBd鼻部局部给药； 肝脏、食道、胃肠道曲霉病：建议使用伏立康理或AmBd作为初始治 疗，出现梗阻等情况需要联合手术；肾脏曲霉病：可静脉AmBd治疗, 如果一侧或两侧输尿管梗阻，应尽可能进行减压和局部AmBd灌注。（二）念珠菌

5、病尽管AmBd针对念珠菌属的抗菌活性强，但主要用于嘤类、棘白 菌素类耐药或难治性念珠菌病的挽救治疗，对于慢性播散性念珠菌病、 中枢神经系统念珠菌病、念珠菌骨髓炎常首选AmBd或联合氟胞口密咤 诱导治疗71-73 。中枢神经系统感染患者的中枢神经系统装置， 包括脑室造口引流和分流管等应尽可能移除，对于脑室内装置无法移 除的患者，可以通过装置脑室内给予AmBd 0.010.5 mg（溶于2 ml 5%葡萄糖注射液）。由于棘白菌素类尿液浓度低，针对氟康嘤耐药的 泌尿系统念珠菌病，可选择AmBd静脉治疗,氟康理耐药菌株引起的 膀胱炎，AmBd膀胱冲洗治疗可能有效。艾滋病、恶性肿瘤、长期使 用糖皮质激素

6、等的患者合并口咽部念珠菌病，可使用AmBd溶液漱口78 0食管念珠菌病的患者，如果无法耐受口服抗真菌药物，AmBd可作为次选。（三）隐球菌病AmBd是隐球菌性脑膜炎/脑膜脑炎、播散性隐球菌病的首选药物。隐球菌性脑膜炎/脑膜脑炎治疗分为诱导期、巩固期、维持期，AmBd 联合氟胞口密咤是诱导期首选、快速的杀菌治疗方案31-32,88-91 0 非HIV感染、非器官移植患者，2010年IDSA推荐AmBd（0.71.0 mg-kg-1-d-i ,静脉给药）,2018年中国隐球菌性脑膜炎专家共识推 荐AmBd （ 0.50.7 mg-kgicH ,静脉给药），同时联合氟胞口密咤2 4周，氟胞口密碇不耐

7、受者建议AmBd至少使用6周，根据AmBd临 床使用观察，0.50.7 mg-kgcH，临床耐受性更好；HIV感染者， AmBd （ 0.5-1.0 mgkg】cM ,静脉给药）联合氟胞口密咤至少2周, 氟胞哪咤不耐受者建议使用AmBd 46周;器官移植受者,AmBd （0.50.7 mg-kg】cH ,静脉给药）46周。累及22个非连续性部 位考虑播散性隐球菌病或血隐球菌荚膜抗原滴度: 512的患者，治 疗同隐球菌性脑膜炎/脑膜脑炎。严重的单器官感染如多部位皮肤软组 织严重病变者、弥漫性肺部浸润、氟康嗖不耐受或疗效不佳者，治疗 同隐球菌性脑膜炎/脑膜脑炎，必要时外科评估92 。）毛霉病感染组

8、织的积极手术切除，早期给予有效抗真菌药物并尽早控制原 发病。推荐AmBd （ 0.71.0 mg kgidL静脉给药）治疗6周。 肺部毛霉感染可以考虑气管镜下局部给药治疗。泊沙康理或艾沙康嘤 已经批准用于毛霉目真菌感染的治疗，必要时可以考虑和AmBd联合 抗真菌治疗。药物治疗剂量和最佳疗程尚不确定，总疗程至少12周93-94 0（五）马尔尼菲篮状菌感染推荐AmBd （ 0.50.7 mg kg】cH静脉给药）诱导治疗2周，播 散性马尔尼菲篮状菌病建议46周，序贯伊曲康理或伏立康理巩固及 维持治疗95-96 o（六）组织胞浆菌病急性感染、重症肺部感染、中枢神经系统以及播散性组织胞浆菌病 建议Am

9、Bd（ 0.71.0 mg-kgcM ）静脉给药至少2周直至症状改善, 序贯伊曲康嘤巩固及维持治疗97-99 0（七）抱子丝菌病系统性或播散型以及严重的肺抱子丝菌病推荐AmBd （ 0.71.0 mg-kg】d-i静脉给药）治疗46周直至症状改善，然后改用伊曲康 理维持治疗100-101 0（A）皮炎芽生菌感染首选AmBd （ 0.50.7 mg kgidL 静脉给药）,病情稳定后改 伊曲康嘤维持治疗，较大病灶需要评估是否需手术切除102-104 。五、AmBd常见不良反应及防治（一）静脉给药不良反应及防治1.输液反应：AmBd引起发热和寒战统称为输液反应,两项荟萃 分析结果提示发热发生率分别

10、为24.50%和45.11%，寒战的发生率分 别为48.50%和53.14% 105-106 。发生率和剂量并不成比例,相 对于其他AmB脂质制剂，AmBd输液反应相对较低，在输注前使用 对乙酰氨基酚、抗组胺药、糖皮质激素等可减少输液反应：107-108 , 但有文献报道AmBd输液反应率与是否预防用药无必然联系109, 输注时间延长可减少不良反应发生率，一般输注时间应不少于6 h, 治疗初期需加强监测107 e2.肾脏毒性：AmBd导致肾损害的主要机制是肾小管损伤和肾血 管收缩110-111 其肾毒性发生率为26.1 %33.8% 105-106 , 呈剂量依赖性。美国说明书及相关参考文献建

11、议预防措施包括：（1 ） 肾功能不全患者降低AmBd剂量。（2）水化及盐饱和法43 :AmB 使用前低钠患者需纠正血钠，至少在开始AmB前1 d开始水化，静 脉输注0.9%生理盐水 1 L 或 1015ml/kg（如 60 kg ,600-900 ml/d 静脉输注）；服用口服补液盐（在开始输注AmB前60 min 口服1 L ; 当天剩下的时间分次口服2 L,根据患者耐受性评估酌情调整），已 被证明是一个实用简单的方法但更有效的替代方案，尿钠排泄量为250300 mEq/d或尿量2 L/d可被视为最佳盐补充的指标。有文献 报道采用盐饱和法即输注前给予生理盐水扩容可改善AmB引起的肾 小球滤过

12、率下降43 ,但不能改善肾小管功能障碍。（3 ）延长静 脉输注时间：对于血液系统恶性肿瘤、器官移植等患者，持续慢速滴 注24 h较26 h内输注完毕发生肾功能不全的比率降低112-113, 但是鉴于输液时间较长影响合并用药，建议在输注速度0.08 mg-kgh-i的情况下尽量24h内以合理的时间输完112。（4） 避免同时使用利尿剂（保钾利尿剂除外）和肾毒性药物氨基糖苗类、 抗肿瘤药物、抗病毒药物、多黏菌素类、万古霉素等肾毒性药物等， 减少肾毒性风险114-116。3.低钾血症：发生率为33.6%53.0% 117-118,其发生具有明显的剂量依赖性。肾上腺皮质激素与AmBd合用，可加重AmB

13、d 诱发的低钾血症。对于无肾功能损害者每日预先补钾以预防严重低钾 血症，研究提示每日约需47 g补钾剂量110 , 119,推荐在密 切监测血钾水平下进行补钾，一旦发生低钾血症，需要酌情增加补钾 量，非紧急情况首选口服补钾。4.静脉炎：外周静脉输注患者静脉炎发生率为45% ,而采用中心 静脉导管或经外周静脉穿刺的中心静脉导管的患者发生率仅为5% 120 o为避免静脉炎发生，建议采用中心静脉导管输液，同时保 证输注浓度不超过0.1 mg/ml05.其他不良反应:AmBd引起贫血的发生率为37%44% 110, 部分患者停药后数周才出现贫血。肝功能损害的发生率为14% 119 , 注意监测肝功能，

14、及时给予护肝治疗。AmBd有引起严重心律失常甚 至心脏骤停的个案报道，用药前需排查心电图并询问患者既往有无心 脏疾病史，用药前纠正低钾血症等电解质紊乱可降低心脏毒性。（二）局部给药不良反应及防治1 .经气道给药：常见不良反应包括发热、咳嗽、咳痰、喘息（有 哮喘、慢性阻塞性肺病等基础病时另做相应处理）、胸痛、过敏或变 态反应。发热通常为一过性，经呼吸内镜喷雾常见不良反应于喷药数 小时后发生，持续30 min至数小时不等，程度通常轻微，必要时给 予一般解热镇痛药或糖皮质激素处理，雾化者无需停用雾化气溶吸入 药物，维持吸入，发热情况大部分在几天内逐渐减轻乃至消失；咳嗽、 咳痰、喘息、胸痛时给予一般镇

15、咳药、气道解痉药、止痛药等对症、 支持处理，必要时吸入气道扩张剂等，可同时降低雾化吸入强度，如 延长雾化气溶吸入时间,每次不短于1520 min ,必要时30 min以 上，也可进一步稀释雾化气溶吸入溶液。遇有过敏或变态反应时给予 对症、支持处理，并停止后续雾化或内镜喷药操作。经呼吸内镜喷雾 治疗前建议以雾化气溶吸入AmBd作为内镜喷药的诱导，其目的是预 防喷药时过敏及喘息等严重不良反应，常用剂量为5 mg ,每日两次, 诱导13 d 52。2 .颅内给药：常见不良反应有恶心、呕吐、头痛等，糖皮质激素同时使用、缓慢回抽注入可减少不良反应，同时对乙酰氨基酚预防使 用可减少发热和头痛发生。另外神经

16、毒性包括眼肌麻痹、听力丧失、 共济失调、截瘫、神经源性膀胱和勃起功能障碍等。这些症状多是一 过性的，持续约几个小时；偶尔也有永久性神经毒性，在这些情况下, 不建议增加剂量，或单次减少0.1 mg，可考虑暂停给药观察97-98综上所述,AmBd临床抗菌谱广、耐药率低，是隐球菌性脑膜炎/ 脑膜脑炎、播散性隐球菌病、慢性播散性念珠菌病、中枢神经系统念 珠菌病、念珠菌骨髓炎、毛霉病、马尔尼菲篮状菌等真菌感染的首选 用药，在复发难治性侵袭性曲霉病和其他难治性真菌感染的挽救治疗 中也有重要的地位。其临床使用静脉治疗为主，局部给药可作为联合 给药方式，提高局部浓度减少全身不良反应，此外静脉给药前水化、 给药

17、过程中逐渐加量、缓慢滴注、预防性补钾很大程度提高了临床耐 受性，临床应用过程中需密切监测血电解质、肝肾功能变化。昂贵。AmBd抗真菌作用强、抗菌谱广、价格较低，在未来很长时间 内在抗真菌治疗领域仍有重要临床地位。且其不少毒副反应是由不规 范使用导致的。为此，中国医药教育协会感染疾病专业委员会和中华 医学会细菌感染与耐药防控专业委员会共同组织专家，在综述国内外 文献的基础上，经认真讨论，形成共识。重点阐述AmBd的抗菌特性、 药动学特点、给药方案、临床应用、不良反应防治等，希望提高AmBd 的临床疗效，降低毒副反应,规范AmBd的临床应用。一、AmB药敏折点和抗真菌活性AmB的药敏试验可采用微量

18、肉汤稀释法或E试验法检测最小抑菌 浓度(minimum inhibitory concentration , MIC ),美国临床与实 验室标准化研究所(Clinical and Laboratory Standards Institute , CLSI )未建立AmB的药敏折点，部分菌种可参考流行病学折点 (epidemiological cutoff value , ECV )区分野生株和非野生株(表 1 ) 1-4 2020年欧洲药敏试验联合委员会(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing , EUCAST )推

19、荐白念珠菌、 光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、都柏林念珠菌、热带念珠 菌、新型隐球菌、烟曲霉、黑曲霉对AmB的药敏折点：MIC41 mg/L 为敏感,1 mg/L为耐药5 。AmB的MIC值与临床疗效相关性 的数据有限，通常认为MIC2 mg/L与治疗失败相关。表1部分真菌的AmB流行病学折点（卜工 ）和VIC分布（MICJMICQ菌名ECV(|xg/ml)VlCJMICgg/ml)菌名ECV (出g/ml)“皤/2,人出由川）拟平滑念珠菌2皮炎芽生菌一0.125/0.5似平滑念珠菌1一球胞子菌一0.5/0.5乳酒念珠菌2一副球抱子菌0.15/0.5季也蒙念珠菌20.5/1马尔尼菲篮状菌

20、0.125/0.5简萄牙念珠菌?1/2申克胞子丝菌0.5/1耳念珠菌0.5/2茄病镰刀寄一16/32格特眼球菌（VGI）().50.25/0.5尖胞镰刀用8/16黄曲霉41/2多育赛多抱客一16/32七曲毒42/2尖端赛多他霉一2/8根街一1/2外瓶霉一0.5/1毛霉0.25/1链格抱霉一0.5/4横梗霉一0.25/0.5枝抱霉1/4组织胞浆菌0.25/0.5离蠕抱客0.25/0.25Ht： mB为两性.磊素B; MIC为最小抑菌浓度；M1CJYIC9G为能抑制50%或90%受试菌所需V1IC值；欧洲药敏试验委员会（El CAST）没有推荐真菌折点,美国临床和实验室标准协会（CISI）推荐部分

21、真菌流行病学折点（ECV）；-为无流行病学折点AmB抗真菌谱广，对大部分曲霉、念珠菌、隐球菌和毛霉等具有很强的抗菌活性，对许多暗色真菌以及双相真菌如马尔尼菲篮状菌、荚膜组织胞浆菌、球泡子菌及皮炎芽生菌等也有很好的抗菌活性：6 ,见表2。表2临床工要抗直菌药物抗菌谱菌弧名两性辘素B氟康吗伊曲康嘎伏立康腌治沙康睚艾莎康建阿尼芬净米K芬净烟曲霉0黑曲二+0+士曲毒00+黄曲街+0+白念珠曲+十十+耳念珠菌0+都柏林念珠菌4-+光滑念珠曲t+季也蒙念球南克柔念珠前+00十+十+前的牙念珠菌0+近平滑念珠菌*+热带念珠菌+.+除球菌属*000暗色直雨十0+十+*谦刀寄脑0000毛毒000十+000尖端症

22、多抱毒000+000多育赛多抱相000000000马尔尼柞然状菌0+00000生抱子曲帆+000芽生菌000球抱曲+十+000组织胞浆菌+*000抱f丝做+.+000注:+:推荐，为一线推荐治疗为物,体外试验结果可信、临床行效、指南推格+:敏感.可杵代的治疗选扑.临床经验及母性了解不多,缺乏 门按有效证据等原因，被列为二线用药；土：不确定，抗菌活性及崎床疗效不确定,或建议联合治疗或行治疗失败报道;0：不推荐.抗菌活性不 佳.耐药或可於耐药.或毒性大或缺少治疔有效证据药动学特点AmB血浆蛋白结合率高，可达95%99% 7 o在肝、脾组织 中浓度最高，其次为肾脏和肺，在心肌、骨骼肌、大脑、胰腺、食

23、道 和甲状腺组织中浓度较低8-11 脑脊液浓度为血浆浓度的2%4%, 鞘内注射可提高局部浓度，但反复给药后AmB的脑脊液半衰期会增 加12 ,腹膜、胸膜和关节腔中浓度均低于血浆浓度的1/2 13-15 o 清除率为10-30 mhh-i-kg-1 ,其中肾清除率约占1/3，约20.6%和 42.5%分别以原型从尿液和粪便排出16 ,动物研究表明胆汁中AmB 浓度可高达62-74 mg/L 17 0AmBd在儿童中的药动学差异很大,8个月至9岁儿童的平均清除 率为34 ml-hkg-i , 914岁儿童的平均清除率为14 ml-h-1-kg-1, 清除率随年龄增加而降低18 o在使用1 mg/k

24、g剂量后，峰浓度 往往在1.53.0 mg/L0饼目半衰期为926 h，丫相半衰期长达15 d 19 0AmBd半衰期在治疗过程中会增加，尤其是在早产儿中，可 随着治疗时间的延长而发生组织积累20 。新生儿的脑脊液渗透性 显著提高，脑脊液浓度可高达血浆浓度的40%90% 21 oAmB的FDA妊娠分级为B级，AmBd可穿过胎盘并进入胎儿循 环，子宫组织浓度与血浆浓度相似，脐带血浓度为血浆浓度的1/3 , 羊水浓度约为血浆浓度的1/10 22-24 。尚不清楚AmBd是否会通 过乳汁分泌，哺乳期尽量避免使用。AmB为浓度依赖性抗真菌药，来源于动物感染模型的数据表明，血药峰浓度（Cmax ）和MI

25、C比值即Cmax/MIC与疗效最相关,对于 曲霉感染，当Cmax/MIC达2.4 h , AmB显示为较强抗菌活性，对于 念珠菌感染，当Cmax/MIC2-3时，表现最大的杀菌效应25-29 小鼠播散性念珠菌病模型PK/PD分析表明，同等剂量下AmBd的效 力是两性霉素脂质制剂的58倍30 。AmB具有抗生素后效应(postantibiotic effect , PAE )，体外研究显示AmB对于念珠菌的 PAE为0.5-10.4 h ,对于隐球菌，则为2.810.6 h，但动物研究表 明AmB体内PAE比体外长得多，23 h 25 。三、AmBd给药方案(-)AmBd的静脉用药1 .成人：根

26、据中国、美国两性霉素说明书及相关参考文献，AmBd 应避光使用，先以灭菌注射用水10ml配制溶解本品50 mg ,或5 ml 溶解25 mg ,然后用5%葡萄糖注射液(pH值24.2 )稀释，输注液 的药物浓度不超过10 mg/100 ml ,每次滴注时间需6 h以上。临床 使用低剂量起始，首剂一般510 mg ,耐受性好且心脏、肾脏功能正 常者可按体重0.25 mg/kg开始给药，基础状况差或有过敏风险患者 初始可先给予1 mg测试剂量(1 mg AmBd用注射用水溶解后，5% 葡萄糖溶液20 ml稀释，静脉注射2030 min ),根据患者耐受情况 每日或隔日增加510 mg ,增至0.5

27、0.7 mg-kg】d-i为常规治疗剂 量31 ,治疗剂量可用到1 mg-kgcN 32 。文献报道有AmBd35 d快速加量疗法，临床观察不良反应同常规加量组相似，在治疗 危及生命的隐球菌病及其他侵袭性真菌病(invasive fungal disease , IFD )时，可35 d内将剂量加至治疗剂量33-35 o应用过程中 密切监测不良反应，对于使用AmBd肾功能不全风险较大或因不良反 应不能耐受者，相对偏低剂量AmBd ( 2030 mg/d )为基础的联合 用药在治疗非HIV相关隐球菌性脑膜炎/脑膜脑炎以及恶性血液系统 疾病、粒细胞缺乏患者等免疫抑制患者继发的IFD时均有明确的疗效

28、 36-40 02 .儿童 临床使用按体重计算：1025 kg :1.251.5 mg-kg【cH ; 2545 kg : 1.0 mg kg-di ; 4555 kg : 0.75 mg kg-1d-1;新生儿 1.0 mgkgd-i 41 -42 03 .肾功能不全患者：肾功能不全患者首选两性霉素脂质制剂，如 果使用AmBd推荐小剂量起始 每日或隔日增加5 mg ,20-30 mg/d 的低剂量维持(不超过0.50.7 mg-kgcM )，给药前水化和补钾可 减少肾损伤的发生，治疗过程中密切监测肾功能43 。肾脏替代治 疗对AmBd的药动学并没有显著的影响，腹膜透析及血液透析推荐常 规剂量

29、44-48 o血液透析患者AmBd清除率为3.4-10 ml-h kg1 44,高通量血液透析患者AmBd清除率为12-17 mhh-1-kg-i 45,透析前后血浆药物浓度未改变44-46 o4 .肝功能不全患者：尚无肝功能不全患者AmBd药动学报道，推 荐常规剂量，使用过程中监测肝功能。5 .体夕卜膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation , ECMO ）患者：有病例报道显示接受AmBd 1 mg-kgd-治疗的青 少年患者，药物浓度维持在治疗范围内，分布容积没有增加23 ,49（二）AmBd的局部应用因为AmBd的毒副反应较大，针对某些感染部位，单

30、纯静脉用药 难以达到理想的治疗浓度，联合局部用药可提高疗效。1 .经气道局部给药：研究表明患者每日1次雾化吸入6 mg AmBd , 4 h时支气管分泌物中平均浓度为1.46 mg/L ,肺泡灌洗液 中平均浓度为15.75 mg/L; 24 h时平均浓度分别为0.37 mg/L和 11.02 mg/L 50 ;而单雾化吸入5 mg AmBd后，血浆峰浓度0.025 mg/L 51 ,表明雾化吸入AmBd具有较高的局部浓度和很低的全 身暴露量52-55 o对于曲菌、毛霉等引起的侵袭性气道感染、伴 支气管胸膜屡的肺部感染、慢性肺部感染等难治性肺曲霉病或毛霉病 可联合AmBd气道局部治疗56- 57

31、 。特定高风险患者如恶性肿瘤 放疗、粒细胞缺乏、造血干细胞移植和心肺移植受者，可使用AmBd 经气道局部用药预防肺曲霉或毛霉等感染55 , 58-61 。经气道给 药包括：（1 ）雾化吸入：AmBd 5-12.5 mg溶于10 ml注射用水， 15-20 min或以上完成吸入；（2 ）经支气管镜注射：常用于肺部空 洞、支气管肺屡、实变及其他局部通气较差靶病灶的治疗。AmBd 10 mg加入注射用水10 ml ,经普通支气管镜或超细支气管镜深入靶支 气管远端，甚至直接将注射管置于病灶内推注完成。多病灶靶点时， 可增加AmBd总剂量至15 mg ,适当增加溶酶的量，以超细支气管 镜对其中每一个靶治

32、疗点实施精准局部注药，每靶治疗点应注射2.5 mg以上AmBd ,重要病灶靶点应达到5 mg以上的药物剂量。无论 靶病灶多少，不建议在单日单次内镜操作中使用15mg以上喷药总剂 量62 。2 .颅内给药：一般用于肾功能不全、严重全身性疾病不能支持足 量全身静脉给药、难治复发性真菌感染、声页内曲霉球等患者。可通过 侧脑室引流管、Ommaya泵、腰大池引流管以及腰穿给药，单次给药 目标剂量范围0.11.5 mg，给药间隔可1次/d1次/周，使用前配 置AmBd终浓度(250 pg/ml ),首次给药先从较低剂量开始,逐渐 增加至达到目标剂量或患者出现不耐受现象，根据临床情况评估个体 合适的给药频率

33、和剂量63-64 0侧脑室持续引流患者，给药后建 议夹闭30-120 min ,以利于抗感染药物在脑脊液腔中的分布65 。 鞘内注射给药时宜予小剂量地塞米松12 mg或甲泼尼龙5 mg或氢 化可的松25 mg 66-67 ,并需缓慢回抽注入递进重复(即利用脑 脊液反复稀释药液)，注射时间建议30 min以减少不良反应。3 .胸腔内注射：常用于肺脓胸和支气管胸膜皮肤痿患者。通过瘦管放置导管，将AmB溶液注入胸膜腔,从开始5 mg AmBd加入5%葡萄糖溶液20 ml在5 min内注入，卧位30 min再开放引流，逐渐 增加至50 mg/do最长报道持续使用45 d ,耐受性良好，脓胸完全 消退，

34、随访2年无复发迹象68-70 。4 .眼部用药：真菌性眼内炎首选伏立康理，AmBd适用伴玻璃体炎或黄斑受累的内源性真菌性眼内炎。1 )眼内注射：AmBd ( 5-10pg溶于0.1 ml无菌注射用水)，1次/34 d ,首次注射后临床无改 善者，通常在至少48 h后重复注射，推荐疗程46周71-73 ;(2 )滴眼：0.05%0.15% (即 0.5 mg1.5 mg/ml 溶液)AmBd滴眼，每34 h 1次，随后逐渐减量74 o5 .经鼻腔用药：常用于鼻息肉或鼻窦炎伴真菌感染术后患者,(1 )局部滴入：AmBd 50 mg溶解于15 ml的灭菌注射用水或5%葡萄糖 溶液，开始时以0.24

35、ml/d (相当于AmBd 0.8 mg/d )，每周6次, 持续1个月，然后改0.16 ml/d (相当于AmBd 0.5 mg/d ) , 6次/ 周，维持治疗1个月，文献报道同时联合氨酸乙酰水杨酸盐经鼻吸入4 mg/d , 6次/周，效果更好75 ;也可AmBd 25 mg溶于250 ml 灭菌用水滴鼻，56次川，治疗化疗后继发真菌性鼻窦炎;(2 )AmBd 溶液鼻腔冲洗：球形注射器注射，20 ml AmBd溶液(250 pg/ml ), 每天2次，疗程根据患者症状决定，有报道使用3个月76, 77 o6 .漱口 ：用于治疗难治性念珠菌口腔炎，可AmB 25 mg溶于500 ml灭菌用水漱口 78 。