侵袭性真菌感染的诊治策略.ppt

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1、11 六月 2023侵袭性真菌感染的诊治策略侵袭性真菌感染（IFI）系统真菌感染（SFI）n 系统真菌感染指穿透人体浅表组织侵犯正常情况下保持无菌状态的人体深部组织的真菌感染(Systemic mycoses are defined as infection that invade beyond the superficial surfaces into tissues that are normally sterile.)Clinical Microbiology Review,1997,Vol 10,p 477侵袭性真菌感染（IFI）系统性真菌感染（SFI）n n区别于浅表性真菌感染区别于

2、浅表性真菌感染 如：表皮、甲板、毛发、黏膜如：表皮、甲板、毛发、黏膜n n特点为深部真菌病特点为深部真菌病n n 内脏感染：肺、肝、脾、脑、肾、组织 内脏感染：肺、肝、脾、脑、肾、组织n n 全身播散：真菌败血症 全身播散：真菌败血症n n 症状多严重、死亡率高达症状多严重、死亡率高达 50 5090%90%宿主因素临床标准微生物标准Invasive Fungal Infections Cooperative Group Mycoses Mycoses Study Study Group GroupIFI定义的三个因素环境IFI致病因素和人体免疫力的平衡 致病真菌 宿主因素 系统真菌感染的发生

3、取决于外界致病因素和人体免疫力的相互作用 系统真菌感染的发生取决于外界致病因素和人体免疫力的相互作用Clinical Microbiology Review,1997,Vol 10,p 477真菌流行病学真菌感染：一种日益严重的疾病一种日益严重的疾病近年来真菌感染病例显著增长近年来真菌感染病例显著增长高危患者 高危患者n 肿瘤放化疗 肿瘤放化疗n 大量广谱抗生素应用 大量广谱抗生素应用n 长期重度中性粒细胞减少 长期重度中性粒细胞减少n 长期皮质激素的应用 长期皮质激素的应用n 干细胞移植 干细胞移植n 实体脏器移植 实体脏器移植n 移植后免疫抑制剂的应用 移植后免疫抑制剂的应用n 艾滋病等免

4、疫缺陷患者 艾滋病等免疫缺陷患者n 长期保留插管、全胃肠外营养、输血、外科手术 长期保留插管、全胃肠外营养、输血、外科手术二、诊断技术提高 二、诊断技术提高三、高危环境 三、高危环境1980 1980 1997 1997排名 排名 感染类型 感染类型 死亡例数 死亡例数 感染类型 感染类型 死亡例数 死亡例数1 1呼吸器官的感染 呼吸器官的感染 56966 56966呼吸器官的感染 呼吸器官的感染 87181 871812 2败血症 败血症 9438 9438败血症 败血症 22396 223963 3 肾 肾/UTI/UTI 8006 8006 免疫缺陷性疾病 免疫缺陷性疾病/艾滋病 艾滋病

5、 16524 165244 4心脏 心脏 2486 2486 肾 肾/UTI/UTI 13413 134135 5肺结核 肺结核 2333 2333心脏 心脏 5577 55776 6细菌性脑膜炎 细菌性脑膜炎 1402 1402肝胆管疾病 肝胆管疾病 4596 45967 7胃肠道疾病 胃肠道疾病 1377 1377真菌病 真菌病 2370 23708 8肝胆管疾病 肝胆管疾病 1277 1277肺结核 肺结核 1259 12599 9围产期疾病 围产期疾病 1035 1035胃肠道疾病 胃肠道疾病 1053 105310 10真菌病 真菌病 828 828围产期疾病 围产期疾病 820 8

6、20感染性疾病死亡人数 美国1980 和 1997McNeil et al.,CID 2001美国全境共 美国全境共49 49家医院（不同地域）进行了 家医院（不同地域）进行了3 3年多的观测研究，血行感染常见病原菌以及 年多的观测研究，血行感染常见病原菌以及相关的死亡率如下：相关的死亡率如下：23 1.4 173绿色链球菌1026 1.4 177沙雷菌属933 4.4 542假单胞菌属828 4.5 557肠杆菌属727 5.4 662克雷白杆菌属624 5.7 700 大肠杆菌540 7.6 934念珠菌属432 11.1 1,354肠球菌325 15.7 1,928金黄色葡萄球菌221

7、31.9 3,908 凝固酶（-）的葡萄球菌 1粗算死亡率(%)%分离的数量 病原菌 排序Edmond et al.Clin.Infect.Dis.(1999).29:239-244念珠菌感染nn 常见的院内病原体（7.5)nn 全部临床分离菌中排第5位nn 血液感染第4位nn 第4位常见的ICU分离菌nn 占全部院内感染真菌的80%nn 死亡率55-70%Thomas F.Patterson,德克萨斯州大学医疗中心 2005n nn使使ICUICU病人死亡危险增加病人死亡危险增加2.92.9倍。倍。n nn直接死于念珠菌血症直接死于念珠菌血症22-38%22-38%。n nn可以得到治疗的只

8、有可以得到治疗的只有15-40%15-40%。nn许多病人在死亡前没有接受任许多病人在死亡前没有接受任何抗真菌治疗。何抗真菌治疗。念珠菌血症的病死率Antimicrobial Agents 15.2000.83-90.曲霉感染：日益严重的问题n n真菌感染的发病率显著升高真菌感染的发病率显著升高免疫抑制患者的发病率显著升高免疫抑制患者的发病率显著升高侵袭方式增多侵袭方式增多n n曲霉是仅次于念珠菌的常见病原性真菌曲霉是仅次于念珠菌的常见病原性真菌 生前诊断困难、初期症状不明显生前诊断困难、初期症状不明显 出现症状已是病程后期，血培养阳性率低，治疗效果差出现症状已是病程后期，血培养阳性率低，治疗

9、效果差 Andnole VT.J Andnole VT.J Antimicrob Chemother Antimicrob Chemother 1999:44:151-162 1999:44:151-1621941例50个研究中心侵袭性曲霉菌死亡率Lin et al.Clin Infec Dis.2001 近年深部真菌变迁的特点n nn念珠菌血症 念珠菌血症念珠菌血症 白色念珠菌为主呈下降趋势 白色念珠菌为主呈下降趋势白色念珠菌为主呈下降趋势 n nn非白念：非白念：非白念：近平滑念珠菌，光滑念珠菌和热带念珠菌，克 近平滑念珠菌，光滑念珠菌和热带念珠菌，克近平滑念珠菌，光滑念珠菌和热带念珠菌，

10、克柔念珠菌上升，占总数 柔念珠菌上升，占总数柔念珠菌上升，占总数41%41%。n nn隐球菌、曲菌的比例上升，死亡率增加隐球菌、曲菌的比例上升，死亡率增加.n nn不同科室的病人发生感染的真菌不同 不同科室的病人发生感染的真菌不同不同科室的病人发生感染的真菌不同,在同一个体内可能 在同一个体内可能在同一个体内可能发生两种或两种以上的真菌感染 发生两种或两种以上的真菌感染发生两种或两种以上的真菌感染.n nn产生对氟康唑、二性霉素 产生对氟康唑、二性霉素产生对氟康唑、二性霉素B BB的耐药菌株 的耐药菌株的耐药菌株,并有增加的趋势。并有增加的趋势。并有增加的趋势。系统性真菌病诊治难点(1)1.临

11、床和X现表现大多缺少特征性，更无诊断特异性。继发性真菌病往往被其严重基础疾病或治疗药物(免疫抑制剂、激素)等所掩盖与混淆。2.继发性真菌病常呈双重感染或复合菌感染，常规实验性检查很难揭示所有致病微生物，易导致处理上的偏颇。系统性真菌病诊治难点(2)3.条件致病性真菌常为体内常居菌，通常咳痰标本甚至经纤支镜吸引标本分离到此类真菌很难确定其病原性。系统性真菌病诊治难点(3)4.治疗更具难度可选择药物少，不良反应相对多可选择药物少，不良反应相对多严重基础疾病，相当多病人为终末期感染严重基础疾病，相当多病人为终末期感染在继发性真菌病很难肯定原来细菌性感染是在继发性真菌病很难肯定原来细菌性感染是否控制和

12、能否停用抗生素；基础疾病常常不否控制和能否停用抗生素；基础疾病常常不能停用激素或免疫抑制剂，甚至减量也很困能停用激素或免疫抑制剂，甚至减量也很困难。最终难免难。最终难免“混战混战”一场，难逃厄运。一场，难逃厄运。不少真菌病合理抗真菌治疗疗程尚难确定不少真菌病合理抗真菌治疗疗程尚难确定侵袭性真菌感染诊断标准宿主因素临床标准微生物标准拟似IFI临床诊断IFI确诊IFI 深部组织感染 真菌血症 霉菌感染 酵母菌感染 霉菌感染 酵母菌感染 Reference：中华内科杂志2005年第44卷第7期 治疗 治疗 患病可能性 患病可能性 0 0 36 36 37 37 38 38 39 39 40 40 4

13、1 41 体温 体温(C)(C)培养 培养+组织 组织+-7-7 0 0 7 7 14 14 21 21 28 28 35 35 42 42 49 49 56 56 63 63-14-14 0.1 0.1 1 1 10 10 中性粒细胞减少症的患病时间 中性粒细胞减少症的患病时间 粒细胞 粒细胞 经验用药 经验用药 可能患病 可能患病 预防用药 预防用药 未患病 未患病 确诊治疗 确诊治疗 已患病 已患病 拟诊治疗 拟诊治疗 高度可疑 高度可疑治疗策略 Courtesy of Ben DePauw,MD,EORTC.Courtesy of Ben DePauw,MD,EORTC.预防治疗（Pr

14、ophylaxis）n预防治疗的目的是将那些难以诊断、治疗代价高昂、治疗疗效很差的深部真菌感染的数量减少到最低程度。Transplant Infectious Disease 2000:2:72-79 真菌感染预防治疗的手段降低对真菌的暴露程度(保护环境，避免建筑施工!)提高宿主自身抵抗力(G-CSF)预防性使用抗真菌药：氟康唑、伊曲康唑预防治疗适宜人群适宜人群n n接受高强度免疫抑制治疗的骨髓移植患者；接受高强度免疫抑制治疗的骨髓移植患者；n n肿瘤大剂量放化疗肿瘤大剂量放化疗n n长期大量激素治疗患者长期大量激素治疗患者n n器官移植患者器官移植患者 经验治疗nn IFI的临床表现无特殊性

15、，病原体的检出需要一定的时间，难以早期确诊，而延误治疗常导致患者死亡。为此，经验性抗真菌治疗尤其显得重要。nn 存在免疫缺陷、长期应用激素治疗的患者，出现不明原因发热，广谱抗生素治疗无效，或者起初有效但37d后再现发热，在积极寻找病因的同时，可经验性应用抗真菌治疗。Reference：中华内科杂志2005年第44卷第7期Georgopapadakou NH,Walsh T.Nature 1994;264:371抗真菌药物作用机理、药物选择核酸的作用代谢抑制物细胞膜作用:两性霉素 B细胞壁的合成:棘球白素麦角固醇的合成:唑类核分裂蛋白质合成核酸的合成核酸的作用代谢抑制物抗深部真菌药(1)类别 类

16、别 通用名 通用名 给药途径 给药途径 批准年份 批准年份 商品名 商品名多烯类 多烯类 两性霉素 两性霉素B B 静脉，口服 静脉，口服 1958 1958 Fungizone Fungizone多烯类 多烯类 两性霉素 两性霉素B B含脂复 含脂复合体 合体静脉 静脉 1995 1995 Abelcet Abelcet多烯类 多烯类 两性霉素 两性霉素B B硫酸胆 硫酸胆甾醇酯 甾醇酯静脉 静脉 1996 1996 Amphotec Amphotec多烯类 多烯类 两性霉素 两性霉素B B脂质体 脂质体 静脉 静脉 1997 1997 AmBisome AmBisome抗深部真菌药(2)类

17、别 类别 通用名 通用名 给药途径 给药途径 批准年份 批准年份 商品名 商品名嘧啶类 嘧啶类 氟胞嘧啶 氟胞嘧啶 口服，静脉 口服，静脉 1972 1972吡咯类 吡咯类-咪唑类 咪唑类 咪康唑 咪康唑酮康唑 酮康唑口服 口服 1981 1981 Nizoral Nizoral三唑类 三唑类 氟康唑 氟康唑伊曲康唑 伊曲康唑口服，静脉 口服，静脉口服，静脉 口服，静脉1990 19901998 1998Difluca DiflucaSporanox Sporanox伏立康唑 伏立康唑 口服，静脉 口服，静脉 2001 2001棘白菌素类 棘白菌素类 卡泊芬净 卡泊芬净静脉 静脉 2000 2

18、000 Cancidas Cancidas多烯类两性霉素B 优点 优点 抗真菌谱广，疗效确切 抗真菌谱广，疗效确切 耐药真菌少，半衰期长 耐药真菌少，半衰期长(24h)(24h)可一日一次用药 可一日一次用药 缺点 缺点 蛋白结合率高 蛋白结合率高90%90%血药浓度相对较低，不进 血药浓度相对较低，不进 脑脊液 脑脊液 毒性大，不良反应多 毒性大，不良反应多(即刻反应、肝肾毒性、血液、即刻反应、肝肾毒性、血液、低钾、心脏等）低钾、心脏等）给药需从小剂量递增 给药需从小剂量递增 对某些真菌疗效差或无作用 对某些真菌疗效差或无作用(曲菌、毛霉菌、皮炎 曲菌、毛霉菌、皮炎 芽生菌等）芽生菌等）静脉

19、滴注时间长 静脉滴注时间长氟胞嘧啶优点 对隐球菌属、念珠菌属、光滑念珠菌等 对隐球菌属、念珠菌属、光滑念珠菌等 作用好，作用好，对着色真菌、少数曲菌有一定作用 对着色真菌、少数曲菌有一定作用 与两性霉素 与两性霉素B B联合有协同作用 联合有协同作用 口服吸收迅速完全，有口服及静脉制剂 口服吸收迅速完全，有口服及静脉制剂 蛋白结合率低，可进入脑脊液，炎症时 蛋白结合率低，可进入脑脊液，炎症时 可达血浓度的 可达血浓度的50 50 90 90 缺点 缺点 抗真菌谱狭窄 抗真菌谱狭窄 不良反应较多 不良反应较多(肝、血液、神经 肝、血液、神经)单用本品极易引起耐药 单用本品极易引起耐药 吡咯类药物主要抑制真菌细胞膜中固醇类的生物合成n n咪唑类：咪唑类：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑 n n三唑类：三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑