甲基多巴(T-ZZB 2006—2020).pdf

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1、 ICS 11.120.10 CCS L 09 T/ZZB 20062020 甲基多巴 Methyldopa 2020-12-23 发布 2020-12-30 实施浙江省品牌建设联合会 发 布 团体标准 T/ZZB 20062020 I 目 次 前言.II 1 范围.1 2 规范性引用文件.1 3 术语和定义.1 4 基本要求.1 5 技术要求.2 6 试验方法.4 7 检验规则.8 8 标签、包装、运输、贮存.8 9 质量承诺.8 附录 A（规范性）起始原料藜芦酮纯度及有关物质的测定.10 T/ZZB 200620202 II 前 言 本文件按照 GB/T 1.12020标准化工作导则第 1

2、 部分:标准化文件的结构和起草规则的规定起草。本文件的某些内容可能涉及专利，本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。本文件由浙江省品牌建设联合会提出并归口管理。本文件由浙江省标准化研究院牵头组织制定。本文件主要起草单位：浙江野风药业股份有限公司。本文件参与起草单位：浙江手心制药有限公司。本文件主要起草人（排名不分先后）：周卫国、张拥军、郭拥政、万娟秀、曹铭红、金菊珍、朱勇华、马其亮、刘冬阳、彭家荣、张中良等。本文件评审专家组长：史婉君。本文件由浙江省标准化研究院负责解释。T/ZZB 20062020 1 甲基多巴 1 范围 本文件规定了甲基多巴的术语和定义、基本要求、技术要求、试验方法、检验

3、规则、标签、包装、运输、贮存和质量承诺。本文件适用于以藜芦酮为主要起始原料，经氰化、拆分、水解和精制等工序制备而成的甲基多巴。化学名称：L-3-（3，4 二羟基苯基）-2-甲基丙氨酸倍半水合物 分子式：C10H13NO41H2O 分子量：238.24（按 2018 年国际相对原子质量）CAS 号：555-30-6 结构式：2 规范性引用文件 下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中,注日期的引用文件,仅该日期对应的版本适用于本文件；不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。GB/T193062003 工业氰化钠 中国药典2020年版二部、四部

4、药品生产质量管理规范（2010年修订）3 术语和定义 中国药典2020 年版界定的术语和定义适用于本文件。4 基本要求 4.1 设计研发 4.1.1 应具备评价原料药稳定性的能力；4.1.2 应具备去除氰化物残留的能力。4.2 原材料 4.2.1 起始原料藜芦酮应符合表 1 要求。4.2.2 氰化钠应符合 GB/T 193062003 中 3.2 规定的一等品及以上要求。T/ZZB 200620202 2 表1 起始原料藜芦酮的技术要求 4.3 工艺及装备 4.3.1 反应釜应具备氮封装置，水解反应应采用密闭承压装置。4.3.2 应具备拆分母液和氰化母液循环利用的装置。4.4 检验检测 4.4

5、.1 应具备藜芦酮和甲基多巴全项目检测能力。4.4.2 应配备自动旋光仪、红外分光光度计、紫外分光光度计、分析天平、高效液相色谱仪和气相色谱仪等仪器设备。5 技术要求 甲基多巴的技术要求应符合表 2。表2 技术要求 项目 要求 外观 为白色或类白色结晶性粉末 鉴别 化学鉴别 应呈正反应 UV 鉴别 在 280 nm 的波长处有最大吸收，其吸光度约为 0.48 IR 鉴别 红外光吸收图谱应与对照品图谱一致 酸 度 不得过 0.5 ml/g 氯化物 0.028%氰化物 a 不得检出 比旋度-25.5-28.0 干燥失重 10.5%11.5%炽烧残渣 0.1%重金属 0.001%项目 指标 外观 淡

6、黄色透明液体 鉴别 供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致 有关物质 藜芦醛 0.5%其它未知杂质 0.1%总杂质 1.0%藜芦酮纯度 99%注：检测方法见附录A。T/ZZB 20062020 3 表2（续）项目 要求 含量 99.0%101.0%有关物质 b 杂质A 0.10%杂质 B 0.10%杂质 C 0.10%其他未知单一杂质 0.05%总杂质 0.3%D-甲基多巴 0.5%残留 溶剂 甲醇 0.3%1,2-二氯乙烷 0.0005%微生物限度检查 需氧菌总数 不得过 10cfu/g 霉菌和酵母菌数 不得过 10 cfu/g 大肠埃希菌 每 1 g 不得检出 a 不得检出为氰化

7、物2mg/kg。b 有关物质 A、B、C 结构如下：杂质 A 为：(S)-2-amino-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-methylpropanoic acid 杂质 B 为：(S)-2-amino-3-(4-methoxyphenyl)-2-methylpropanoic acid 杂质 C 为：H3COCOOHOCH3H3CNH2(S)-2-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-methylpropanoic acid T/ZZB 200620202 4 6 试验方法 6.1 外观 在自然光下目测。6.2 鉴别 6.2.1 化学鉴

8、别 按中国药典2020 年版甲基多巴鉴别（2）测定。6.2.2 红外光谱 按中国药典2020 年版通则 0402 测定。6.2.3 紫外光谱 按中国药典2020 年版通则 0401 测定。6.3 比旋度 按中国药典2020 年版通则 0621 测定。6.4 酸度 按中国药典2020 年版甲基多巴酸度项测定。6.5 氯化物 按中国药典2020 年版通则 0801 测定。6.6 氰化物 按中国药典2020 年版通则 0806 氰化物检查法第一法测定。6.7 干燥失重 按中国药典2020 年版通则 0831 方法测定。6.8 炽灼残渣 按中国药典2020 年版通则 0841 方法测定。6.9 重金属

9、 按中国药典2020 年版通则 0821 重金属检查法第二法测定。6.10 含量 按中国药典2020 年版通则 0512 高效液相色谱法测定。6.10.1 溶液的配制（使用前新鲜配制）稀释液：0.1 N（0.1 mol/L）盐酸溶液。T/ZZB 20062020 5 对照溶液（系统适应性溶液）：精密称取40 mg甲基多巴对照品于100 ml量瓶中，加稀释液稀释至刻度并摇匀，（甲基多巴浓度为 0.4 mg/ml）。样品溶液：精密称取40 mg甲基多巴样品于100 ml量瓶中，用稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀（浓度为0.4 mg/ml）。6.10.2 色谱分析条件 具体如下：a)仪器：高效液相色谱仪

10、；b)流动相：0.1 M 磷酸二氢钠缓冲液(用磷酸调 pH 至 3.0):甲醇=85:15；c)检测波长：280 nm；d)分析时间：20 min；e)流速：1.0 ml/min；f)进样量：20 l；g)检测器：紫外检测器；h)色谱柱：packing L1，4.6250 mm，5m；i)柱温：30。6.10.3 结果要求 进 5 针 standard 1，所得主峰峰面积的 RSD0.73%，主峰拖尾因子在 0.91.5 之间；Standard 2与 standard 1 之间的相似因子 F 应在 0.981.02 之间；如果相似因子不符合要求，应立即停止序列，重新配制 2 份标准溶液，按照序

11、列重新进样。最后一针针 standard 1 的峰面积与 5 针 standard 1 的峰面积平均值的控制偏差5%。两份样品结果相对偏差应2%。6.11 有关物质 按中国药典2020年版通则0512高效液相色谱法测定。6.11.1 溶液的配制 供试液：取100 mg供试品溶于100 ml量瓶中，用流动相稀释定容至刻度，制成1 ml中约含1mg的溶液。对照溶液：精密吸取5 ml供试液到100 ml的量瓶中，用流动相稀释并定容，精密吸取1 ml上述溶液置100 ml量瓶中，用流动相稀释并定容。杂质对照储备溶液：精密称取杂质A、B、C各50mg到同一个50 ml的量瓶中，用流动相稀释并定容；精密吸

12、取1 ml上述溶液置100 ml量瓶中，用流动相稀释并定容。杂质对照溶液：精密吸取1 ml杂质对照储备溶液置10 ml量瓶中，用流动相稀释并定容。6.11.2 色谱分析条件 具体如下：a)仪器：高效液相色谱仪；b)流动相：以乙腈-磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾 2 g 和磷酸 1 g，加水 900 ml 溶解）（5:95）；c)检测波长：278 nm；d)记录时间：记录主成分峰保留时间的 8 倍；e)流速：1.0 ml/min；f)进样量：20l；T/ZZB 200620202 6 g)检测器：紫外检测器；h)色谱柱：packing L1，4.6250 mm，5m；i)柱温：30。6.11.3 结

13、果要求 杂质对照溶液连续进样 5 针所得色谱图中各杂质峰峰面积的 RSD 应小于 5.0%，供试液中主峰 的理论塔板数应不低于 2000。色谱图中，杂质 A、B、C 的峰面积应小于杂质对照溶液中对应杂质的峰面积（0.10%），；其他未知单一杂质峰面积应小于对照溶液中主峰峰面积（0.05%），杂质总量应小于 0.3%。两份样品结果相对差值应0.03%。6.12 D-甲基多巴 6.12.1 溶液的配制 供试液：取25 mg供试品溶于流动相中，并用流动相稀释定容至25.0 ml。参比液（a）：精密吸取5 ml供试液到20 ml的量瓶中，用流动相溶解并定容，精密吸1 ml上述溶液置50 ml量瓶中，用

14、流动相溶解并定容。参比液（b）：取2 mg甲基多巴消旋体对照品至10 ml的量瓶中用流动相溶解并定容。6.12.2 色谱分析条件 具体如下：a)仪器：高效液相色谱仪；b)流动相：取 0.2 g 乙酸铜用水溶解，0.387 g N，N-二甲基-L-苯丙氨酸用水溶解，混合上述两个水溶液为 930 ml，立即用醋酸调节 pH 为 4.3，加甲醇 50 ml，加水稀释至 1000 ml；摇匀，滤过；c)检测波长：280 nm；d)记录时间：2 倍 L-甲基多巴的保留时间；e)流速：1.0 ml/min；f)进样量：20 l；g)检测器：紫外检测器；h)色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相 150 m

15、m3.9 mm，5 m；i)柱温：30。6.12.3 结果要求 系统适应性试验：参比液（b）获得的色谱图中，D-甲基多巴和L-甲基多巴所对应峰的分离度应大于1.5，L-甲基多巴峰的理论塔板数不低1000。D-甲基多巴（光学异构体）的峰面积应小于参比液(a)中主峰的峰面积（0.5%）。两份样品结果相对差值应0.03%。6.13 溶剂残留 6.13.1 试剂与试液 具体如下：a)0.5 mol/L 稀硫酸溶液；b)1,2-二氯乙烷：色谱级；T/ZZB 20062020 7 c)甲醇：色谱级。6.13.2 溶液配制 6.13.2.1 空白溶液配制 准确吸取 0.5 mol/L 稀硫酸溶液 10.0

16、ml 至顶空瓶中，密封瓶口，作为空白溶液。6.13.2.2 供试品溶液配制 取 1.0 g 供试品于 20 ml 的顶空瓶中，用 0.5 mol/L 稀硫酸溶液溶解并稀释定容至 10.0 ml，密封瓶口，作为供试溶液。6.13.2.3 对照溶液(甲醇、1,2-二氯乙烷对照溶液)配制 A 溶液：精密量取 1,2-二氯乙烷 4.0 l，用 0.5 mol/L 稀硫酸溶液溶解并稀释定容至 100.0 ml。B 溶液：精密量取甲醇 38.0 l 和上述 A 溶液 1.0 ml，用 0.5 mol/L 稀硫酸溶液溶解并稀释定容至 100.0 ml。精密量取上述 B 溶液 10 ml 至顶空瓶中，密封瓶口

17、，作为甲醇、1,2-二氯乙烷对照溶液。6.13.3 顶空条件 具体如下：a)顶空瓶平衡温度：90,顶空瓶平衡时间：30 min；b)定量环温度：105；c)传输管温度：110。6.13.4 色谱分析条件 具体如下：a)进样器温度：250；b)检测器温度：250；c)柱箱温度：40 保持 3.5 min，然后以 10/min 升温至 80，保持 0 min，再以 60/min升温至 180，保持 0 min；d)检测器型号：FID；e)色谱柱型号：含聚乙二醇 PEG 色谱柱 30 m0.25 mm0.25 m；f)柱流速：6 ml/min；g)分流比：9:1。按中国药典2020 年版四部通则 0

18、521 测试，用甲醇、1,2-二氯乙烷对照溶液作为系统适应性溶液连续进样不少于 5 次，RSD 应不大于 10%，各峰间的分离度应大于 1.5；空白溶液三份连续进样各一次，制备的二份供试品溶液连续各进样一次，供试品溶液的色谱图中如显甲醇、1,2-二氯乙烷的色谱峰，则要求供试品溶液中的甲醇的浓度应小于 0.3%、1,2-二氯乙烷的浓度应小于 0.0005%。两份样品结果中甲醇的差值0.03%，1，2-二氯乙烷差值0.0001%。6.14 微生物限度 6.14.1 需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数 取本品 10 g,按中国药典2020 年版四部通则 1105 非无菌产品微生物限度检查法中平皿法要求检测

19、。T/ZZB 200620202 8 6.14.2 大肠埃希菌 取本品 10 g,按中国药典2020 年版四部通则 1106 非无菌产品微生物限度检查法中大肠埃希菌测定法检测。7 检验规则 7.1 组批和取样方法 按药品生产质量管理规范（2010 修订）的规定，甲基多巴取样量 60 g。7.2 检验类别 7.2.1 检验分为型式检验和出厂检验。7.2.2 型式检验和出厂检验均为全项检验。7.2.3 凡属下列情况之一者应进行型式检验：a)更新关键生产工艺；b)主要原料有变化；c)停产半年后恢复生产的；d)出厂检验结果与上次型式检验有较大差异；e)发生重大质量事故时。7.3 判定规则 有任何一项不

20、合格，需进行调查，经调查后不合格，则判本批产品为不合格。8 标签、包装、运输、贮存 8.1 标签 产品标签上应有药品名称、生产日期、产品批号、有效期、净重、生产企业名称、地址等信息。8.2 包装 产品先用聚乙烯袋包装，扎带扎紧，再装入纸板桶中。8.3 运输 运输过程中应避免日晒、雨淋和受热，搬运装卸时小心轻放，不得与有毒有害及有腐蚀性等物质混装载运。8.4 贮存 遮光，密封保存。9 质量承诺 9.1 在规定的包装、贮存条件下，自产品出厂之日起36个月内，在产品说明书规定的正常储运条件下，出现质量问题，制造商负责免费更换。T/ZZB 20062020 9 9.2 客户正常接收产品后对产品质量有异

21、议的，应在24小时内做出响应，及时为客户提供服务和解决方案。T/ZZB 200620202 10 附 录 A（规范性）起始原料藜芦酮纯度及有关物质的测定 A.1 仪器和设备 气相色谱仪（FID）。A.2 色谱条件 具体如下：a)色谱柱：30 m0.32 mm0.25 m 含 100%甲基聚硅氧烷的毛细管色谱柱；b)检测室：250；c)载气:N2；柱流速：1.0 ml/min；d)检测室：250；e)柱温：200；f)汽化室：250；g)进样量：0.1 l；h)记录时间：15 min；i)氢气流速：30 ml/min；j)空气流速：400 ml/min；k)分流比：20:1。A.3 结果计算 按中国药典2020 年版四部通则 0521 测试，用面积归一法计算藜芦醛、其他未知杂质、总杂质及藜芦酮的纯度，两针的相对差值不得过 0.05%。_